Введение к работе
Актуальность проблемы
Установлено, что андрогены играют важную роль в жизнедеятельности женского организма. Доказательством системного влияния андрогенов на женский организм является значительная экспрессия андрогеновых рецепторов как в репродуктивных, так и в не репродуктивных органах и тканях: эндо- и миометриии, яичниках, маточных трубах, почках, щитовидной и молочной железах, толстом кишечнике, легких и надпочечниках (Wilson C.,1996; Gobinet J.,2002). Кроме того, рецепторы к тестостерону обнаружены в некоторых областях головного мозга, участвующих в регуляции настроения, поведения, половой функции и когнитивных особенностей, костной ткани, волосяных фолликулах, скелетных мышцах, жировой ткани (Padero M., 2002). Андрогены влияют на плотность костной ткани, массу и силу мышц, распределение жировой ткани, сексуальную и познавательную функции и ощущение общего благополучия (Sarrel P.M., 1999; Ostrowska N., 2011).
Существуют три источника андрогенов у женщин: надпочечники, яичники и периферическая биоконверсия циркулирующих прогормонов андрогенов. В надпочечниках синтезируется около 95 % циркулирующего в сыворотке дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭА-С), который обладает слабым андрогенным эффектом и является прогормоном для синтеза ДГЭА.
Дегидроэпиандростерон (ДГЭА) синтезируется в надпочечниках около 50%, 30% синтезируется посредством периферической конверсии ДГЭА-С, а оставшиеся 20 % - в яичниках. ДГЭА-С и ДГЭА синтезируются в сетчатой зоне коры надпочечников и стимулируются адренокортикотропным гормоном (АКТГ). Андростендион (A) продуцируется приблизительно в равных количествах надпочечниками и яичниками. Кроме того, приблизительно 40 % A образуется в процессе периферической биоконверсии ДГЭА (Burger H.G., 2002). Тестостерон (Т), являясь клинически наиболее важным циркулирующим андрогеном, продуцируется как надпочечниками (25%), так и яичниками (25%). Остальные 50% образуются в результате периферической биоконверсии циркулирующего A (Burger H.G., 2002). Яичник синтезирует как андростендион, так и тестостерон под воздействием лютеинизирующего гормона (ЛГ).Под влиянием фермента 5а-редуктазы в «тканях - мишенях» тестостерон превращается в дигидротестостерон (ДГТ), обладающий максимальной андрогенной активностью (Burger H.G., 2002).
До настоящего времени до конца не определена роль яичников и надпочечников в синтезе андрогенов у женщин в постменопаузе.
По мнению ряда исследователей, надпочечниковые андрогены снижаются с возрастом (Parker R.C., 2000), а при выключении функции яичников, вследствие возрастной или хирургической менопаузы, в ряде случаев, происходит снижение продукции тестостерона (Laughlin G.A., 2000), что может привести к состоянию андрогенного дефицита, клинически характеризующегося сексуальной дисфункцией, астенией и депрессией (Bachmann G.A.,2002). Для диагностики андрогенного дефицита крайне необходимо определение уровня свободного тестостерона, оказывающего биологические эффекты. Международная ассоциация эндокринологов опубликовала официальное заявление о недопустимости использования прямых не экстракционных методов для определения общего и свободного тестостерона в крови у женщин и детей (Rosner W.,2007). Кроме того, как отечественные (Гончаров Н.П., 2005), так и зарубежные авторы показали (Taieb J.,2003), что существующие автоматизированные системы дают систематическую ошибку содержания определяемого тестостерона в среднем на 70%. Поэтому продолжается поиск высокоинформативных, недорогих и неинвазивных методов определения свободной формы тестостерона.
Профессор Н.П.Гончаров с немецкими коллегами разработали и адаптировали определение свободного тестостерона в слюне методом хемилюминесцентного иммуноанализа, коррелирующего с референсным методом масс-спектрометрии (Goncharov N.,2006).
Цель исследования: совершенствование диагностики и терапии андроген-дефицитного состояния у женщин в хирургической и возрастной постменопаузе посредством изучения клинико-гормональных параметров.
Задачи исследования:
-
Выделить группу пациенток в постменопаузе с клинической картиной гипоандрогенного состояния и с помощью анкетирования оценить выраженность симптомов.
-
Определить уровень андрогенов (Тобщ., Тсв., ДГЭА-С, андростендиона) в сыворотке крови, а также уровень Тсв в слюне у женщин после овариэктомии и в возрастной постменопаузе.
-
Сопоставить уровни свободного тестостерона в крови и слюне у пациенток при возрастном и хирургическом выключением функции яичников.
-
Провести сравнительный анализ уровня андрогенов у женщин после овариэктомии и в возрастной постменопаузе.
-
Представить взаимосвязь уровней андрогенов и ЛГ у женщин исследуемых групп.
-
Изучить влияние уровня андрогенов на качество жизни и сексуальную функцию у пациенток в возрастной постменопаузе и после овариэктомии.
-
Оценить эффективность ЗГТ, обладающей андрогенными свойствами, при андроген-дефицитном состоянии.
-
Изучить экспрессию рецепторов к ЛГ в ткани яичников и надпочечников у женщин в постменопаузе.
Научная новизна
На основании определения свободной формы тестостерона в слюнной жидкости представлены уровни свободного тестостерона у женщин после овариэктомии и в возрастной постменопаузе.
Установлено, что использование количественных параметров общего и расчетного свободного Т имеет существенные ограничения для оценки андрогенного статуса у женщин в постменопаузе. В то же время определение содержания свободного Т в слюне является важным биохимическим маркером для диагностики возможных нарушений андрогенного гомеостаза.
Проведен сравнительный анализ андрогенного статуса больных после овариэктомии и женщин в возрастной постменопаузе, в результате которого выявлены сравнимые гормональные изменения со снижением свободного тестостерона в 10% и 5% случаев соответственно. Показана зависимость уровней андрогенов от содержания ЛГ у женщин после овариэктомии.
Иммуногистохимический анализ ткани надпочечников женщин в постменопаузе показал значительное повышение экспрессии ЛГ рецепторов в клетках клубочковой и пучковой зон 9,3±2,35% и 6,1±2,04%, соответственно, в сравнение с женщинами репродуктивного возраста - 1,6±0,53% и 0,6±0,37%, соответственно. Результаты иммуногистохимического исследования позволили объяснить, в большинстве случаев, нормальные уровни андрогенов у женщин после овариэктомии.
Практическая значимость
С введением в практику высокочувствительной и специфичной LIA- технологии, определение концентрации тестостерона в слюне может быть широко использовано в качестве объективного гормонального маркера диагностики различных форм андрогенного дисбаланса у женщин в постменопаузе.
Выявленное снижение Тсв. в слюне у 15% пациенток с клиническими проявлениями андрогенного дефицита позволяет рекомендовать комплексную ЗГТ, включающую эстрогенный, гестагенный и андрогенный эффект (Тиболон).
Выявленная экспрессия рецепторов к ЛГ в тканях постменопаузальных яичников свидетельствует о продолжении синтеза андрогенов яичниками в постменопаузе, что необходимо учитывать при оперативном вмешательстве на яичниках в постменопаузе.
Положения, выносимые на защиту
-
-
У женщин в постменопаузе клинические симптомы андрогенного дефицита встречаются в 43% случаев, при этом биохимически андрогенный дефицит у данной категории больных подтверждается в 15 % случаев. Определение свободного тестостерона в слюне методом хемилюминесцентного иммуноанализа позволяет выявлять истинный андрогенный дефицит у женщин в постменопаузе.
-
Снижение качества жизни и сексуальной функции не всегда свидетельствует о низком уровне андрогенов. Выявленные достоверно более высокие уровни ДГЭА-С у женщин после овариэктомии по сравнению с женщинами в возрастной постменопаузе могут указывать на компенсаторную роль надпочечников в низкой частоте андрогенного дефицита у женщин после овариэктомии.
-
Экспрессия ЛГ рецепторов в постменопаузальных яичниках свидетельствует о синтезе андрогенов яичниками в постменопаузе и определяет важную биологическую роль яичников у женщин данной возрастной группы. Экспрессия ЛГ рецепторов в постменопаузальных надпочечниках указывает на возможную стимулирующую роль ЛГ в синтезе андрогенов.
Личный вклад автора
Личный вклад соискателя состоит в выборе направления исследования, постановке задач, непосредственном участии на всех этапах исследования, анализе и обобщении полученных результатов. Автором лично проведено общеклиническое обследование, сбор материала для иммуногистохимического исследования, статистическая обработка, научное обоснование полученных результатов.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности
Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.01.01 - «акушерство и гинекология». Результаты проведенного исследования соответствуют области исследования специальности, конкретно пунктам 4 и 5 паспорта акушерства и гинекологии.
Апробация материалов диссертации Основные результаты работы доложены и обсуждены на XIV Всемирном Конгрессе по гинекологической эндокринологии (ISGE) (Флоренция, 2010) и на Всероссийской конференции по гинекологической эндокринологии и менопаузе с международным участием (Москва, 2011). По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ. Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции в отделении гинекологической эндокринологии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (30.11.2011) и на заседании апробационной комиссии ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России (30.01.2012г.).
Внедрение результатов исследования в практику Комплексное обследование и принципы лечения пациенток с андроген- дефицитным состоянием внедрены в клиническую практику ФГБУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова» Минздравсоцразвития России. Материалы диссертации используются при чтении лекций по гинекологической эндокринологии.
Структура и объём диссертации
Работа имеет 4 главы, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, главы, отражающей полученные данные, обсуждение полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, изложена на 136 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 17 таблицами и 26 рисунками. Список литературы включает 172 источника (7 на русском и 165 на иностранном языке).
Похожие диссертации на Клинико-гормональная характеристика андроген-дефицитного состояния у женщин с возрастным и хирургическим выключением функции яичников
-
