Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние десятилетия сохраняется тенденция к росту частоты гормонозависимых заболеваний и опухолей органов репродуктивной системы, в структуре которых важное место занимает ГЭ [Новикова Е.Г., 2005; Станоевич И.В., 2007; Montgomery B.E., 2004; Edwards R., 2008]. Высокая распространенность и рецидивирующее течение ГЭ, сопряженность с маточными кровотечениями и возникновением рака тела матки отражают актуальность проблемы профилактики и повышения эффективности лечения данного патологического состояния. Решение этих вопросов возможно либо за счет расширения показаний к оперативному лечению, либо за счет совершенствования консервативных методов лечения, что имеет приоритетное значение, поскольку ГЭ характерна для социально активной группы женщин репродуктивного возраста, у которых часто стоит вопрос о деторождении.
Сложность совершенствования методов профилактики и лечения ГЭ в значительной степени обусловлена многофакторным генезом заболевания. Возникновение ГЭ связывают не только с гиперэстрогенией, нарушениями экспрессии рецепторов половых стероидных гормонов, но и с избыточным влиянием биологически активных веществ, обладающих ростостимулирующей активностью, дисбалансом процессов пролиферации и апоптоза, а также с мутациями ряда онкогенов и туморсупрессорных генов [Uchikawa J., 2003; Crum C.P, 2005; Kapucuoglu N., 2007; Asakawa M.G., 2008]. Недостаточная изученность причин возникновения ГЭ и короткие курсы традиционно используемой гормонотерапии во многом объясняют высокую частоту рецидивирования заболевания. Однако длительное системное применение лекарственных средств, необходимое для достижения и поддержания лечебного эффекта, ограничено как рядом нежелательных системных воздействий, так и низкой приверженностью пациенток к терапии из-за необходимости ее ежемесячного курсового использования. Все это требует продолжения поисков эффективных и безопасных способов лечения ГЭ.
Широкое внедрение в клиническую практику гормональных рилизинг-систем, доказанность их лечебных эффектов при дисфункциональных маточных кровотечениях, аденомиозе и протективного воздействия на эндометрий при проведении ЗГТ явились основанием для проведения научных исследований по их применению при ГЭ и даже при аденокарциноме эндометрия [Montz F.J, 2002; Boutet G., 2006; Guttinger A., 2007]. Однако, имеющиеся в литературе данные, свидетельствующие об эффективности применения ЛНГ-ВМС при ГЭ, основаны на результатах лечения малочисленных выборок больных и не отражают возможных механизмов реализации ее локального воздействия. Внедрение в клиническую практику ЛНГ-ВМС, как метода лечения ГЭ, требует научных доказательств эффективности ее применения, уточнения показаний к её использованию с учетом формы ГЭ, возраста больных, особенностей гормонального статуса, состояния миометрия и яичников, а также влияния на качество жизни пациенток. Эти вопросы явились основанием для проведения данного научного исследования.
Цель исследования
Совершенствование тактики ведения больных с различными формами ГЭ на основе оценки эффективности внутриматочного воздействия ЛНГ, изучения возможных механизмов реализации его эффекта и влияния на морфофункциональное состояние матки и яичников.
Задачи исследования
-
Проанализировать характер менструального цикла, длительность и интенсивность кровянистых выделений на фоне применения ЛНГ-ВМС у больных репродуктивного и пременопаузального возраста с различными формами ГЭ.
-
Изучить влияние ЛНГ-ВМС на функциональное состояние гипофизарно-яичниковой системы, его взаимосвязь с возрастом больных, формой ГЭ, длительностью гормонального воздействия.
-
Оценить лечебный эффект ЛНГ-ВМС при различных формах ГЭ путем изучения локального влияния левоноргестрела на структурные компоненты эндометрия.
-
Провести эхографический мониторинг состояния яичников, матки и миоматозных узлов на фоне воздействия ЛНГ-ВМС при лечении больных с ГЭ.
-
Дать характеристику кровотока в маточных сосудах на фоне ЛНГ-ВМС в зависимости от длительности ее воздействия, возраста больных, формы ГЭ, наличия или отсутствия ЛМ.
-
Определить возможные механизмы реализации лечебного эффекта ЛНГ-ВМС при различных формах ГЭ на основе результатов изучения экспрессии рецепторов к половым стероидам, пролиферативной активности и сосудистого компонента эндометрия.
-
Представить характеристику качества жизни пациенток с ГЭ на фоне использования ЛНГ-ВМС.
Научная новизна
Получены новые данные об особенностях воздействия ЛНГ-ВМС, указывающие на отрицательную взаимосвязь частоты и интенсивности кровотечений «прорыва» с возрастом больных, длительностью гормонального воздействия и отсутствие таковой с формой ГЭ. Представлено патогенетическое обоснование возникновения кровянистых выделений на фоне ЛНГ-ВМС, полученное в ходе изучения сосудистого компонента эндометрия. Установлено, что внутриматочное введение ЛНГ существенно не влияет на уровень гонадотропинов и половых стероидов за исключением сывороточного содержания E2, которое независимо от формы ГЭ снижается по мере увеличения длительности лечебного воздействия и возраста больных. Новым аспектом работы являются данные о частоте персистирующих фолликулов и функциональных кист в яичниках, их гормональной активности и динамике на фоне ЛНГ-ВМС у больных с различными формами ГЭ в репродуктивном и пременопаузальном возрасте. Представлены новые сведения о локальном влиянии ЛНГ на рост ЛМ, отражающие разнонаправленность воздействия на диаметр и число миоматозных узлов. Выявлена сопряженность реакции миоматозных узлов на воздействие ЛНГ-ВМС с количественными показателями сосудистого сопротивления в основных артериях маточного русла. На основе изучения экспрессии половых стероидных гормонов и маркеров пролиферации (PCNA и Ki-67) получены данные о механизмах лечебного воздействия ЛНГ-ВМС и научные доказательства различной эффективности терапии при ПГЭ и СГЭ по отношению к АГЭ, что является новым взглядом на изучаемую проблему. Научную новизну отражают данные анкетирования, указывающие на повышение качества жизни больных, использующих для лечения ГЭ ЛНГ-ВМС.
Практическая значимость работы
На основании изучения клинико-патогенетических аспектов применения ЛНГ-ВМС при различных формах ГЭ у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста обоснованы и сформулированы предложения по оптимизации ведения больных с ГЭ. Доказана целесообразность внутриматочного применения ЛНГ в качестве высокоэффективного средства для лечения ПГЭ и СГЭ и альтернативного – для лечения АГЭ у женщин репродуктивного возраста с нереализованной генеративной функцией. Получены доказательства возможности использования ЛНГ-ВМС в качестве метода вторичной профилактики ГЭ. Получены ответы на ряд практических вопросов, касающихся возникновения ациклических кровянистых выделений и функциональных кист в яичниках, возникающих на фоне ЛНГ-ВМС, которые спонтанно регрессируют, не снижают качества жизни больных, не являются неблагоприятными прогностическими факторами, приводящими к персистенции ГЭ. Полученные доказательства разнонаправленности внутриматочного воздействия ЛНГ на рост миоматозных узлов обосновывают необходимость проведения динамического эхографического контроля и допплерометрии маточных сосудов. Результаты исследования, свидетельствующие об отсутствии клинико-лабораторных предикторов эффективности терапии, указывают на необходимость морфологического исследования ткани эндометрия для объективизации результатов.
Положения, выносимые на защиту
-
Шестимесячное применение ЛНГ-ВМС сопряжено с возникновением ациклических кровянистых выделений, обусловленных структурными нарушениями в сосудистом компоненте эндометрия, с отсутствием эхографических признаков истончения эндометрия, с разнонаправленным влиянием на рост ЛМ, а также с формированием функциональных образований в яичниках, являющихся источником транзиторной гиперэстрогении, что, однако, не оказывает отрицательного влияния на качество жизни пациенток.
-
Внутриматочное применение ЛНГ, лечебное воздействие которого зависит от формы ГЭ и не зависит от возраста больных, оказывает влияние на все структурные компоненты эндометрия и является эффективным методом консервативной терапии и вторичной профилактики ГЭ.
-
Лечебный эффект ЛНГ на структурные компоненты эндометрия опосредуется снижением пролиферативной активности и уменьшением экспрессии ER- и PR, наиболее значительное ингибирующее влияние отмечается при ПГЭ и СГЭ, менее выраженное – при АГЭ.
Апробация работы
Результаты диссертационной работы доложены на VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, октябрь 2006 г.) и на 2-м региональном форуме «Мать и дитя» (Сочи, апрель 2008 г.). Работа обсуждена на межклинической конференции 07.03.08 г., на заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» 24.03.08 г.
Внедрение результатов исследования в практику
Материалы диссертационной работы внедрены в практическую деятельность отделения гинекологической эндокринологии ФГУ НЦАГиП им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, используются в лекциях для практических врачей, на семинарах по гинекологической эндокринологии, на региональных конференциях. По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «материалы и методы исследования», 2 глав, посвященных изложению полученных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 208 страницах, иллюстрирована 32 таблицами и 41 рисунками, включает список литературы из 249 источников.
![Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия [Электронный ресурс]](/i/i/4253/186297.png "Клинико-морфологические аспекты и пути оптимизации терапии хронического эндометрия [Электронный ресурс] Ищенко Людмила Станиславовна")
