Введение к работе
Актуальность проблемы
В последние годы в России отмечается увеличение частоты бесплодных браков, которая достигает в некоторых регионах Сибири 15% -17,4% [Филиппов О.С., 1999; Кулаков В.И., Лопатина Т.В., 2005].
Одной из ведущих причин бесплодия являются эндокринные нарушения, составляющие в структуре бесплодного брака до 30-40% [Аншина М.Б., 2004; Назаренко Т.А., Дуринян Э.Р., Чечурова Т.Н. и др., 2005], при этом синдром поликистозных яичников выявляется у 8,5% - 73% [R.B. Barnes в 1998г; И.Б. Манухин, 2004], гиперпролактинемический гипогонадизм - у 40%; дисфункции яичников –у 12% женщин с бесплодием [Овсянникова Т.В., 2006; Fluckiger E., Del Pozo E., von Werden K., 1982].
Значительно увеличилась частота гормонозависимых заболеваний в структуре женского бесплодия. Так, частота миомы матки по данным многих исследователей составляет 30-51% [Вихляева Е.М., Паллади Г.А., 1982; Савицкий Г.А., Савицкий А.Г., 2000], эндометриоза - 43-70% [Адамян Л.В., 2006; Ермолова Е.В., 2006; Кузьменко Е.Т., 2007]. Однако ведущей причиной репродуктивных нарушений при гормонозависимых заболеваниях являются нарушения в гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системе, так гиперпролактинемия, гиперандрогения, неполноценная лютеиновая фаза выявляются у значительной доли женщин с данной патологией и требуют проведения патогенетически обоснованной гормональной терапии [Т.В.Овсянникова, Т.Д. Гуриев, 2002]. Отмечается рост сочетаний нескольких факторов, приводящих к бесплодию (до 85%) [Кулаков В.И., Назаренко Т.А., 2003]; особенно эндокринного, трубно-перитонеального фактора и эндометриоза [Адамян Л.В., 2006]. Так в сочетании с НГЭ миома матки является причиной бесплодия в 44% случаев, а с трубно-перитонеальным фактором – в 36% [Dubuisson J.B., Chapron C.Н., Fauconnier A., 1977; Pritts E.A., 2001], что требует применения методов вспомогательных репродуктивных технологий [Т.В.Овсянникова, Т.Д.Гуриев, 2002; Darai E., Dechaud H., 1997].
В условиях длительного воздействия различных патологических факторов на репродуктивную систему особое значение имеет его индивидуальная чувствительность к данным воздействиям [Гичев Ю.П., 2000, Прохоров Б.Б., Рященко А.Б., Косолапов А.Б. и др., 2002 Айламазян Э.К., Арутюнян А.Г. 1999, 2004], в том числе - состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой и гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной систем [C.С.К.Йен, Р.Б.Джаффе, 1998, Арутюнян А.В., Степанов М.Г., 1999;Сутурина Л.В., 2002; Шолохов Л.Ф., 2004], процессов перекисного окисления липидов и активности антиоксидантной защиты [Меерсон Ф.З., Пшенникова М.Г.,1988, Никифорова Н.Г., 2002; Колесникова Л.И., 2004].
По данным многих исследователей, одной из причин возникновения репродуктивных нарушений могут служить определенные комбинации аллельных вариантов генов суперсемейства глютатион-S-трансфераз, продукты которых ответственны за биотрансформацию и детоксикацию ксенобиотиков [О.Н. Беспалова, О.Н. Ажалова, И.Н. Иващенко и др., 2001; Т.С. Ковалевская, Н.Н. Вассерман, С.М.Тверская, А.В. Поляков, 2003; F. Sata, H.Yamada, T.Kondo et al., 2003; Баранов В.С., 2004]. Повреждающее действие ксенобиотиков может реализоваться на этапах гаметогенеза, оплодотворения, имплантации и эмбриогенеза [И.Н. Фетисова, Т.С. Бескоровайная, Л.В. Посисеева и др., 2006].
Хотя существует исследования, посвященные гормональным и метаболическим аспектам патогенеза нарушений репродуктивной функции женщин в Сибирском регионе [Колесникова Л.И., Сутурина Л.В., Шолохов Л.Ф., 2001], данные о характере и частоте генетических и гормонально-метаболических нарушений, особенностях их взаимоотношений при различных сочетанных формах бесплодия отсутствуют.
Все вышеизложенное и определило основную цель работы: Выявить частоту, структуру, клинические особенности и основные механизмы формирования эндокринных форм бесплодия в Иркутской области
Для достижения цели последовательно решались следующие задачи:
-
Установить частоту, структуру и основные клинические формы женского эндокринного бесплодия в Иркутской области
-
Установить состояние гипоталамо-гипофизарно-яичниковой, гипофизарно-тиреоидной систем и глюкокортикоидной функции надпочечников у женщин с эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями
-
Выявить особенности метаболизма эстрогенов при различных формах женского эндокринного бесплодия
-
Оценить состояние процессов пероксидации липидов и антиоксидантной защиты у женщин с эндокринным бесплодием
-
Определить наиболее информативные показатели гормонально-метаболических нарушений при различных формах женского эндокринного бесплодия
-
Провести анализ делеционного полиморфизма в генах системы детоксикации GSTM1 и GSTT1 у пациенток с различными формами эндокринного бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями
Научная новизна:
Впервые установлено, что в патогенезе репродуктивных нарушений у женщин с эндокринным бесплодием и гормонозависимыми заболеваниями, не зависимо от вида патологического состояния, происходит активация пролактинергической функции гипофиза и глюкокортикоидной функции надпочечников.
Новыми являются данные о нарушениях баланса и метаболизма эстрогенов при различных формах эндокринного бесплодия и гормонозависимых заболеваниях. Установлено, что дисбаланс пролиферативно нейтральных и пролиферативно активных метаболитов эстрогенов определяется существенным снижением у женщин с эндокринным бесплодием метаболизма по пути образования 2-гидрокси-эстрона с закономерным уменьшением соотношения 2/16 метаболитов. Показано, что наиболее существенные изменения метаболизма эстрогенов отмечаются у бесплодных пациенток с миомой матки, за счет повышения концентрации пролиферативно активного 16--ОН-эстрона.
Впервые установлено, что у всех пациенток с эндокринным бесплодием состояние антиоксидантной системы характеризуется повышением общей антиокислительной активности сыворотки крови при снижении содержания ретинола и цинка по сравнению с контрольной группой фертильных женщин.
Впервые на основе изучения полиморфизма генов системы глутатион-S- трансфераз обнаружено, что наиболее часто носительство гаплотипов GSTM1-0/GSTT1+ и нулевых аллелей генов GSTM1-0/GSTT1-0 –встречается у женщин с эндометриозом и при сочетаниях эндометриоза с миомой матки, гиперпластическими процессами эндометрия и эндокринными нарушениями.
Практическая значимость работы
Результаты проведенного исследования позволяют обосновать исследование соотношения пролиферативно нейтральных и активных метаболитов эстрогенов, продуктов перекисного окисления липидов и антиоксидантов (ретинол, цинк, МДА), а также генов системы глутатион-S- трансфераз GSTM1 и GSTT1 в качестве значимых диагностических маркеров гормонально-метаболических нарушений у женщин репродуктивного возраста с наличием эндокринных нарушений и гормонозависимых заболеваний.
Установленные закономерности изменений гормональной регуляции, метаболизма эстрогенов, процессов ПОЛ-АОЗ и ассоциации с носительством определенных гаплотипов генов системы глутатион-S- трансфераз GSTM1 и GSTT1 могут служить основой для разработки эффективных, патогенетически - оправданных методов прогнозирования и лечения бесплодия.
Основные положения, выносимые на защиту
1.Универсальными механизмами патогенеза репродуктивных нарушений у женщин с эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями являются: гонадотропная дисфункция, изменение пролактинергической функции гипофиза, активация глюкокортикоидной функции надпочечников, относительное снижение продукции эстрадиола в фолликулярной фазе менструального цикла с повышением эстрона и нарушение метаболизма эстрогенов со снижением соотношения 2-ОН/16-ОН-эстрона.
2. Активация пролактинергической функции гипофиза у женщин с эндокринными формами бесплодия и гормонозависимыми заболеваниями ассоциирована с возрастанием общей антиокислительной активности на фоне дефицита ретинола и цинка. У женщин с дисфункцией яичников и гиперпролактинемией активность процессов пероксидации липидов ограничена действием антиоксидантов различной природы, тогда как пациентки с СПКЯ характеризуются развитием оксидативного стресса на фоне истощения антиоксидантной защиты.
3. Фактором риска развития эндокринного бесплодия является носительство «нулевых» гаплотипов GSTT1 и GSTM1. Наибольшая частота GSTM1+/GSTT1+ характерна для женщин с бесплодием и СПКЯ; GSTM1-0/GSTT1+ и GSTM1-0/GSTT1-0 - для женщин с гормонозависимыми заболеваниями.
4. Наиболее информативными показателями гормонально-метаболических нарушений у женщин с бесплодием являются: при гиперпролактинемии и миоме матки - соотношение 2-ОН/16-ОН-эстрона; при СПКЯ и дисфункции яичников – содержание малонового диальдегида; при эндометриоз-ассоциированном бесплодии - субстраты пероксидации липидов, трийодтиронин и тестостерон.
Апробация диссертационного материала:
Материалы диссертации представлены в докладах на VIII и IX Международных форумах «Мать и дитя» (Москва, 2003-2007гг); XIII и IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006-2008гг); Международном конгрессе «Практическая гинекология» (Москва, 2006-2008гг); Областных конференциях акушеров, гинекологов, неонатологов (Иркутск, 2004-2008гг); 11-й научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, апрель 2007), Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы бесплодного брака» (Иркутск, май 2007), Всероссийской конференции «Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири» (Иркутск, 2007), XVII-XIX ежегодных международных конференциях РАРЧ «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (Казань, 2007; Самара, 2008; Иркутск, 2009); XIII международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006); IV съезде акушеров-гинекологов России (Москва, 2008).
На международных конгрессах: the 2nd Asian pacific congress «Controversies in obstetrics gynecology & infertility» (Shanghai, China, 2007); 13th World Congress of Gynecological Endocrinology. – Florence, Italia, 2008; the 10th Congress of the European Society of Contraception (Prague Czech Republic, 2008); the 11th World Congress on Contraversies in Obstetrics, Gynaecology & Infertility (COGI) (Paris France,2008), the 3d Asia Pacific Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI) Beijing, China, 2009.
Публикации: по материалам выполненных исследований опубликовано 84 печатные работы, из них - 16 в журналах, рекомендованных к публикациям ВАК Минобразования и науки РФ.
Структура и объем диссертации: состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, приложений. Текст диссертации написан на 324 страницах машинописного текста, иллюстрирован 111 таблицами и 46 рисунками и схемами. Библиографический указатель включает 411 источников, из них 163 –иностранных авторов.
