Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы. современные представления о причинах рецидивирования гиперпластических процессах эндометрия женщин пери и постменопаузального периода.
1.1. Частота и структура гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов 10
1.2. Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов 11
1.3 Апоптоз, как один из ведущих факторов в развитии гиперпластических процессов эндометрия 22
Глава II. Материалы и методы исследования
2.1. Клинические методы исследования 31
2.2. Лабораторные исследования 33
2.3. Статистическая обработка полученных данных 45
Глава III Клиническая характеристика обследованных женщин 48
Глава IV. Результаты функциональных и клинико- лабораторных методов исследования 64
Глава V. Обсуждение полученных результатов... 97
Выводы 102
Практические рекомендации 103
Указатель литературы 104
- Частота и структура гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов
- Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов
- Клинические методы исследования
- Лабораторные исследования
Введение к работе
Актуальность проблемы.
В течении последних двух десятилетий в России, как и в большинстве стран мира, отмечается отчетливая тенденция увеличения частоты гормонозависимых заболеваний, и в первую очередь это относится к гиперпластическим процессам эндометрия. Гиперпластические процессы эндометрия (ГПЭ), чаще всего встречаются у социально активной группы женщин репродуктивного, пери и постменопаузального периода. (Кулаков В.И. и др. 2001; Давыдов М.И. 2005; Казаченко В.П. 2005; Сметник В.П. 2005; Чиссова В.И. 2005; Greenlee R.T. et al., 2001). Женщины старше 45 лет в разных странах составляют от 16-20% населения. В России 24 миллиона (17%) женщин пери- и постменопаузального возраста (от 45 до 65 лет.) В Москве эта возрастная группа составляет 40%. По данным всемирной организации здравоохранения, к 2015г., эта категория женщин составит 46% населения. Популяционная частота гиперпластических процессов эндометрия составляет 3,8%, в свою очередь 7,3% из них составляют женщины пери- и постменопаузального периода. В общей популяции железисто-кистозная гиперплазия встречается в 41,6% из которых 3,62% приходится на женщин пери- и постменопаузального периода. Приводимые в литературе данные о частоте обнаружения полипов эндометрия разноречивы и составляют от 0,5 до 5,4% (Адамян Л.В., Ткаченко Э.Р., 2006). Железистые полипы - в 22,5%) , железисто-фиброзные - в 29,7% случаев, из них 1,83% у женщин пери и постменопаузального периода, фиброзные полипы составляют - 0,2%), аденоматозные встречаются в 0,4%, на долю атипической гиперплазии приходится - 1,1%, малигнизация в полипах происходит в 14-59%) наблюдений, в постменопаузе она составляет не менее 10%) (39). Низкий эффект гормональной терапии, увеличение частоты рецидивов
гиперпластических процессов эндометрия, трансформация в атипическую гиперплазию эндометрия и аденокарциному (Серебренникова К.Г., 1992., Савельева Г.М., Капушева Л.М., 1998), показывает актуальность этой проблемы и диктует необходимость прогнозирования и ранней диагностики гиперпластических процессов эндометрия. В связи с чем, патогенез гиперпластических процессов эндометрия привлекает все большее внимание исследователей. За время длительной истории изучения гиперпластических процессов эндометрия были выделены два основных патогенетических варианта:
первый (гормонозависимый) встречается в 60-70% случаев
второй « автономный» обнаруживается в 30-40% случаев.
Вместе с тем, несмотря на многовековой опыт работы над этой проблемой, остаётся загадкой, является ли сдвиг в иммунологическом, биохимическом и гормональном статусе первичным, т.е. пусковым механизмом, либо определяет вторичные изменения на фоне заболевания. В то время как ряд авторов утверждает о гормональном дисбалансе, как о причине возникновения гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов, многие исследователи (Reed. 1997; de Duve. 1979; Адамян Л.В., Спицын В.А., Андреева Е.Н. 1999) убеждены в особой роли функциональной активности лизосомального аппарата эндометрия, а также активности протеолитических ферментов. Изучена роль лизосомальных ферментов при гиперпластических процессах эндометрия (Лавер Б.И. 1999). Доказано, что активность лизосомальных ферментов и проницаемость лизосомальных мембран играет значительную роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Показано наличие достоверной корреляционной зависимости между состоянием эндометрия, общей активностью (3-D-глюкуронидазы в его ткани и плазме крови. На основании этого предложен неинвазивный метод диагностики гиперпластических процессов
эндометрия, основанный на снижении активности P-D-глюкуронидазы в плазме крови (34,61,62).
И всё же, остается множество вопросов, касающихся механизмов, путем которых лизосомы реализуют своё влияние на физиологические и патологические процессы в репродуктивной системе. Этиологический фактор рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия остается не достаточно выясненным.
Возможные патогенетические механизмы - нарушение гормонально-рецепторных взаимоотношений, иммунные, внутриклеточные изменения -представляют собой комплекс взаимообуславливающих нарушений гормонального гомеостаза, иммуносупрессии и метаболизма, основными регуляторами которых, в свете современных представлений, могут быть гены (GP- Ша). Среди внеклеточных факторов, регулирующих эти процессы, все большее внимание уделяется сигналам, генерируемым при матрикс-клеточных взаимодействиях, главными участниками которых являются интегрины - белки межклеточных контактов (45,50,71).
Учитывая вовлеченность интегринов в осуществление основных клеточных функций эндометрия и их ключевую роль в межклеточных взаимодействиях и взаимодействиях клеток с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в развитии многих заболеваний человека, патогенетически связанных с нарушением межклеточных контактов (55). Развитие гиперпластических процессов эндометрия определяется, с одной стороны, гормонально-метаболическим фоном организма, а с другой - специфическими изменениями на уровне генома клетки, который может оказывать влияние, как на процессы пролиферации клетки, так и на развитие гиперпластических процессов эндометрия.
Таким образом, многие вопросы этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов до настоящего времени остаются открытыми. Прежде всего, это относится к патофизиологическим механизмам экспансивного роста эндометрия. Ни одна из предложенных концепций возникновения заболевания не может полностью объяснить причину возникновения рецидивов, отсутствие чего явилось целью настоящего исследования.
ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определить роль и прогностическую значимость генетических и иммунных факторов в патогенезе рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пери и постменопаузального периода.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Определить роль гена GP-IIIa в рецидивироваиии гиперпластических процессов эндометрия в пери и постменопаузальном периоде.
Оценить иммунореактивность организма по содержанию эмбриотропных аутоантител у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пери и постменопаузальном периоде.
Определить роль лизосомальных гидролаз їчГ-ацетил-Р-Б-глюкозаминидазы (АСЕ) и P-D-глюкуронидазы (GLU) в эндометрии и плазме крови при рецидивироваиии гиперпластических процессов эндометрия в пери и постменопаузальном периоде.
Разработать алгоритм доклинической диагностики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пери и постменопаузального периода с учетом различия патогенетических механизмов в пери и постменопаузальном периоде.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА.
.В результате проведенного исследования получены новые данные о причинах рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия.
Установлена роль изменения активности лизосомальных гидролаз в патогенезе рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия и показано изменение активности лизосомальных ферментов в плазме крови и ткани эндометрия как причины рецидивирования гиперпластических процессов эндометрия и доказана возможность использования диагностического теста в качестве информативного маркера для прогнозирования рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Выявлена частота аллельного полиморфизма гена GP-IIIa, контролирующего синтез. Ь-3 субъединицы интегриновых рецепторов у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пери и постменопаузальном периоде.
Изучена роль аллельного распределения гена GPIIIa у женщин пери и постменопаузального периода с различными типами рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Впервые изучено состояние иммунореактивности организма у женщин с рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия в пери и постменопаузальном периоде определяемой по содержанию эмбриотропных аутоантител.
На основании полученных результатов клинико-лабораторных, генетических, иммунных исследований, определения лизосомальной активности ферментов дано научное обоснование доклинической диагностики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пери и постменопаузальном периоде.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.
Проведенный комплекс общеклинических, генетических, иммунологических исследований, определение лизосомальной активности ферментов позволил разработать комплекс мероприятий для прогнозирования риска развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пери и постменопаузальном периоде.
ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.
Носительство аллеля PL-АН гена GP-IIIa снижает вероятность возникновения рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия у женщин пери и постменопаузального периода.
Исследование аллельного распределения гена GPIIIa может быть использовано для прогнозирования развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Количественное определение удельной активности N- ацетил-p-D-глюкозаминидазы (АСЕ) и (З-О-глюкуронидазы (GLU) в плазме крови и ткани может быть использовано в качестве прогностического теста развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Разработанный научно-обоснованный алгоритм может быть использован для прогнозирования и профилактики рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия в пери и постменопаузальном периоде.
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
Современные представления о патогенезе гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов у женщин пери и постменопаузального периода.
1.1. Частота и структура гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов
Патология эндометрия представляет огромный интерес, с одной стороны, как возможный фон для возникновения злокачественных заболеваний, с другой стороны, гиперпластические процессы эндометрия, являются группой болезней, снижающих индекс здоровья женщин и ухудшающих качество жизни. Проблема гиперпластических процессов эндометрия в течение многих десятилетий привлекает пристальное внимание в связи с высоким риском их рецидивирования у женщин в пери и постменопаузе. Внимание к этой проблеме не ослабевает в связи с необходимостью онкологической настороженности. Известно, что фоном для развития рака эндометрия в период пери - и постменопаузы могут стать существующие в течение длительного времени и рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия (4,5). Популяционная частота гиперпластических процессов эндометрия составляет 3,8%, в свою очередь 7,3% из них составляют женщины пери и постменопаузального периода. В общей популяции железисто-кистозная гиперплазия встречается в 41,6%, из которых 3,62% приходится на женщин пери и постменопаузального периода. Железисты полипы - в 22,5%>, железисто-фиброзные - в 29,7%> случаев, из них 1,83% у женщин пери и постменопаузального периода, фиброзные полипы составляют - 0,2%, аденоматозные - 0,4%, на долю атипической гиперплазии приходится — 1,1% , и рак эндометрия - 4,4%) - 6%>.
По мнению Б.И. Железнова, полипы эндометрия не следует рассматривать как предрак слизистой тела матки в связи с редким превращением их в злокачественные образования. Согласно данным (3), полипы эндометрия малигнизируются 2-3% случаев и что немаловажно рецидивируют в 2,2%.
Известно, что полипы эндометрия в 25-50%) наблюдений сочетаются с другими доброкачественными гиперпластическими процессами репродуктивной системы (Пестрикова Т.Ю. и соавт., 1996). Увеличение частоты рецидивов гиперпластических процессов эндометрия (Серебренникова К.Г., 84), диктует необходимость совершенствования терапии гиперпластических процессов эндометрия.
Несмотря на длительную историю изучения гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов, ряд положений продолжают оставаться дискуссионными.
1.2. Этиологии и патогенез гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов.
Для клинической практики интерес представляют преморбидный фон и факторы риска развития заболевания. По мнению Вихляевой Е.М., патологические изменения в нейрорецепторном аппарате матки, включая эндометрий, могут быть обусловлены как наследственными, так и приобретенными факторами. Изучение преморбидного фона позволяет выявить генетические, возрастные, нейроэндокринные, а также средовые факторы, способствующие возникновению заболевания и определяющие характер его течения. Обычно выделяют общие и локальные факторы, способствующие развитию патологического процесса. При описании особенностей пато - и морфогенеза гиперпластических процессов эндометрия, необходимо учитывать данные об определенных различиях в
патогенезе гиперплазии и полипов эндометрия, что позволяет рассматривать эти состояния по ряду параметров в отдельности (7).
Поскольку эндометрий является наиболее чувствительной гормонозависимой структурой репродуктивной системы, у ряда авторов (5,7), возникает вопрос об особенностях, гормонального статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия. При длительном повышении уровня эстрогенов в эндометрии нередко возникают различные гормон ассоциированные патологические состояния. Продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации, которая в отсутствие уравновешивающего действия прогестерона прогрессирует до состояния гиперплазии (11,16,52).
На основании комплексного изучения влияния на эндометрий как эндо так и экзогенных гормонов, Я.В.Бохманом выдвинута и обоснована концепция о двух патогенетических вариантах гиперпластических процессов эндометрия.
Первый - гормонозависимый патогенетический вариант встречается в 60 - 70 % случаев и характеризуется хронической гиперэстрогенией с нарушением жирового и углеводного обмена.
При втором - «автономном» - патогенетическом варианте, обнаруживаемом у 30 - 40% больных с рассматриваемой патологией, эндокринные и обменные нарушения не играют существенной роли, т.е. не являются первичным звеном в патогенезе заболевания, выражены не чётко или вообще отсутствуют.
Доминирующей причиной гормональных нарушений при гиперпластических процессах и их рецидивах является повышение активности гипоталамо-гипофизарной системы, вследствие чего резко меняется баланс гонадотропных и яичниковых гормонов (23,76,98). Установлено достоверное отклонение уровней ФСГ, ЛГ, СТГ и пролактина от нормальных величин. Увеличение секреции пролактина, происходит в
результате дисфункции гипоталамуса, приводит к нарушению синтеза и секреции гонадотропинов. Снижение уровня прогестерона, который в норме вызывает циклические секреторные преобразования эндометрия, приводит к тому, что эстрогены либо при значительном повышении, либо при длительном воздействии вызывают пролиферативные изменения в слизистой матки. В пери и постменопаузальном периоде чаще отмечается персистенция фолликулов, однако, может иметь место и атрезия одного или нескольких фолликулов, которые, не достигая зрелости, погибают, а это приводит к снижению секреции эстрогенов, что в свою очередь стимулирует секрецию гонадотропинов и вызывает рост новых фолликулов и новое повышение эстрогенов. Некоторые авторы (7,8) описали развитие гиперпластических процессов матки и их рецидивов на фоне двухфазного менструального цикла. В результате нарушения физиологической секреции гонадотропных и яичниковых гормонов увеличивается концентрация апудоцитов. В нормальном эндометрии клетки апудсистемы определяются в незначительном количестве или вообще отсутствуют, в гиперплазированном эндометрии определяются в большом количестве (42,45,76).
Зарубежными авторами (8,46,50,83), выдвинута гипотеза о возможной связи между повышенной активностью коры надпочечников, которая, имеет место у женщин в пери и постменопаузе и патологией эндометрия, включая рецидивирующие формы. Дискутабелен вопрос о возможных путях влияния на эндометрий андрогенных стероидов, продуцируемых надпочечниками: происходит ли их периферическая конверсия в эстрогены или прямое взаимодействие со стероидными рецепторами эндометрия. Эндометрий обладает памятью, пластичностью (83,88) и регенеративными свойствами, являясь мишенью для яичниковых гормонов. Нарушение продукции стероидных и гонадотропных гормонов в пери- и
постменопаузальном периоде является основой для формирования гиперпластических процессов эндометрия и рецидиирования.
Таким образом, гормональный статус женщин пери и постменопаузального возраста создает определённый фон для развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Как показано в ряде исследований (8,9,15), активность тропных функций гипофиза связана с возрастом пациенток и степенью выраженности у них гиперпластических процессов.
Некоторые авторы считают (9,55,34,97), что преморбидный фон заболевания при гиперпластических процессах эндометрия нередко отягощен сочетанными эндокринными нарушениями. Развитие и склонность к рецидивированию гиперпластических процессов эндометрия в значительной мере определяется метаболическими нарушениями, часто обусловленными у таких больных наличием сахарного диабета, гипертонической болезни, ожирения. Необходимо отметить, что для этого вида патологии характерно наличие стероидного диабета, при котором гипергликемия сочетается с повышением функции щитовидной железы и увеличением глюкокортикоидов, АКТГ, СТГ.
В свою очередь, наряду с выявлением роли эндокринных факторов в индуцировании гиперпластических процессов эндометрия у женщин в пери и постменопаузе, не меньшее значение, по мнению некоторых авторов (11,7,87), имеют исследования рецепторного аппарата эндометрия. В здоровых органах-мишенях прогестины снижают, а эстрадиол повышает содержание цитоплазматических рецепторов прогестерона и эстрадиола. По физико-химическим свойствам рецепторы эстрогенов и прогестерона идентичны, как в нормальном, так и в гиперплазированном эндометрии. В свою очередь, доля рецепторов прогестерона в эндометрии при рецидивировании гиперпластических процессов уменьшается. Дефицит рецепторов прогестерона и/или эстрадиола изменяет реакцию
гиперплазированного эндометрия на экзогенные гормоны, и ведёт к неэффективности лечения (Бугрова Т.И. 2003).
Данные отдельных исследователей (11,39,89) показывают, что лечение гиперплазии эндометрия гормональными препаратами дает положительный эффект примерно в 70% наблюдений, что соответствует и частоте обнаружения прогестероновых рецепторов (ПР) в образцах ткани эндометрия.
В пери- и постменопаузе в пролиферативном эндометрии обнаруживается высокая концентрация эстрадиоловых рецепторов (Э2Р) с последующим её резким падением во второй половине цикла; в гиперплазированном эндометрии в постменопаузе содержание эстрадиоловых рецепторов (Э2Р) аналогично таковому в пролиферативном эндометрии и существенно выше концентрации в атрофическом эндометрии (7,11,56,90).
У больных с полипами эндометрия преимущественно железистого строения концентрация Э2Р и ПР достаточно высока. При этом установлена зависимость их концентрации от морфоструктуры полипа - в ткани железистых полипов эндометрия концентрация Э2Р и ПР в полтора раза выше, чем в железисто-фиброзных и фиброзных полипах.
Отмечена зависимость рецепторного статуса эндометрия от длительности постменопаузы - при продолжительности её свыше 10 лет концентрация рецепторов эстрадиола, глюкокортикоидов и андрогенов оказалась сниженной в полтора-два раза в сравнении с таковой при продолжительности постменопаузы менее 10 лет (Аракелов С.Э. 2001).
Возможность одновременного определения всех видов рецепторов к стероидным гормонам в образцах ткани существенно повышает точность прогноза в отношении эффекта гормонального и лечебного воздействия.
В целом характеристика рецепторного статуса эндометрия, особенно при рецидивирующих гиперпластических процессах эндометрия, имеет
несомненное прогностическое значение. Несмотря на это, эффективность лечения больных рецидивирующими гиперпластическими процессами эндометрия не всегда определяется содержанием в ткани рецепторов стероидных половых гормонов, тем не менее, она значительно выше при достаточном их количестве (45,47,59,66).
Анализ данных литературы о рецепторном статусе эндометрия при его различных гиперпластических изменениях в пери и постменопаузе позволяет сделать заключение применительно к гиперпластическим процессам и их рецидивам. Во-первых, чувствительность эндометрия к действию гормонов сохраняется до глубокой старости; во-вторых, у значительного числа женщин с рецидивирующим гиперпластическим процессом эндометрия развитие заболевания является гормон-ассоциированным процессом (Аракелов С.Э. 2001) (7,11,17,51).
В то время как ряд авторов утверждает о гормональном дисбалансе, многие исследователи (12,32), убеждены в особой роли функциональной активности лизосомального аппарата эндометрия и в частности, состоянию лизосомальных мембран, а также активности протеолитических ферментов.
Впервые о лизосомах было заявлено в 1955г. К.де Дювом, они были обнаружены в клетках печени крыс. Согласно начальным представлениям, поддержанным многими биологами, лизосома - это «мешочек» в цитоплазме клетки, наполненный гидролитическими ферментами, которые способны катализировать процесс самоубийства клетки (69,70,100). Вновь открытый органоид клетки стал объектом многочисленных исследований, в которых была показана роль лизосом в различных биологических процессах, в частности в процессах деградации и гибели клетки (32,101,91). Физиологическая значимость лизосом в организме определяется уникальным набором содержащихся в них ферментов. Преимущественно они расщепляют сложноэфирные связи с присоединением воды, т.е. относятся к классу гидролаз. Если учесть, что
гидролиз есть не что иное, как перенос специфических группировок на молекулу воды, то все эти ферменты можно рассматривать как трансферазы.
Количество уже известных лизосомальных ферментов приближается к 80. Есть все основания полагать, что этот список будет продолжен (13,17,24). Лизосомы, обладая таким набором гидролаз, способны подвергать глубокой деполимеризации, попадающие в них биологические макромолекулы. Особенно если это простые полимерные структуры: белки, жиры, углеводы или нуклеиновые кислоты. Сложные структуры, например некоторые гликопротеины или протеолипиды, разрушаются не столь полно. Судьба этих высокомолекулярных продуктов, вероятно, связана с экзоцитозом и дальнейшими превращениями в системе клеточного и гуморального иммунитета. Этот механизм кажется оправданным, если учесть, что существует ферментная гетерогенность лизосом, которая проявляет себя даже в одних и тех же клетках, не говоря уже о клетках различных тканей.
Активация лизосомально-вакуолярного аппарата достаточно сложна. Она включает в себя усиление синтеза первичных лизосом de novo, увеличение числа и размеров вторичных лизосом, повышение активности лизосомальных гидролаз и их доступности субстрату (16,21,36,49)
Клетка в целом и её- лизосомально-вакуолярный аппарат обладают целым рядом уникальных свойств. Они позволяют сохранять латентность кислых гидролаз в состоянии функционального покоя, и, вместе с тем способствуют быстрой и эффективной активации лизосом при изменении метаболической ситуации и переходе клетки в состояние функционального напряжения.
Принимая во внимание сложную структурную организацию лизосом, пришли к выводу (13,18), что воздействие на организм каких-либо чрезвычайных факторов далеко не всегда будет сопровождаться
лизосомальной активностью «взрывного» характера, при которой происходил бы разрыв мембран и полное высвобождение гидролаз в цитоплазму с последующим повреждением клетки. Напротив, следует ожидать, что в зависимости от силы, характера и длительности воздействия реакция лизосомально-вакуолярного аппарата может быть избирательной, развернутой во времени и неодинаковой по степени выраженности.
Обладая высокой степенью реактивности и неся в себе огромное количество гидролитических ферментов, лизосомы могут служить одновременно мощным инструментом как адаптативной перестройки метаболизма и ультраструктур клетки, так и её повреждения. Условия, приводящие к тому или иному результату, сегодня неизвестны.
Повышение гидролитической активности происходит как в мышечных волокнах, так и в клеточных элементах соединительной ткани и макрофагах. Полагают, что причиной изменений со стороны лизосомального аппарата мышц может служить состояние временной гипоксии (13,100). По данным авторов (12,13,32), получены убедительные доказательства важной роли лизосом в биосинтезе, процессинге и секреции простагландинов, соматотропина, тиреоидных гормонов. Вместе с тем, в настоящее время накапливаются свидетельства того, что лизосомы и их ферменты принимают существенное, иногда первостепенное участие в реализации гормональных эффектов в клетках-мишенях и деградации пептидных гормонов и гормоноподобных соединений (14, 101).
Наконец, еще один- механизм, с помощью которого лизосомы вовлекаются в реализацию гормональных эффектов в клетках, состоит в превращениях, которым подвергаются комплексы не пептидных (стероидных) гормонов с их цитоплазматическими рецепторами. Известно, что комплекс, образовавшийся при связывании кортикостероида со своим цитоплазматическим рецептором, должен подвергнуться предварительной
активации. В противном случае связывание гормона с ДНК уменьшается на 80-85%.
Детальное изучение взаимодействия с клетками-мишенями инсулина, паратиреоидного гормона, пролактина, гонадотропина, гормона роста и других соединений позволило установить, что после начального связывания на плазматической мембране они подвергаются распределению внутри клетки, локализуясь преимущественно в лизосомах и в зоне аппарата Гольджи (13,23,27). Не исключено, что в каких-то случаях ограниченному протеолизу подвергаются не сами гормоны, а их плазматические рецепторы. Роль гормональных лигандов при этом может сводиться к обеспечению интернализации рецепторов и включению их в определённый путь внутриклеточных перемещений (14,76).
Лизосомы, являясь медиаторами, играют важную роль в реализации специфических функций женского организма. Лизосомальные энзимы образуют целостную связь между гипотоламо-гипофизарно-яичниковой системой и комплексными субклеточными изменениями женских половых органов.
Известно, что протеолитические ферменты и их ингибиторы играют важную роль в регуляции циклических процессов в органах репродуктивной системы, обеспечении детородной функции (17,28,39).
Многочисленными исследованиями доказано, что лизосомы
выполняют важную роль в процессах овуляции. В подготовке к овуляции, наступлении её, ферменты координируют свою функцию с гормонами, ответственными за овуляцию (18,19,67).
В яичниках повышается активность лизосомальных ферментов во II фазу менструального цикла: предполагают, что энзимы лизосом участвуют в регрессии желтого тела, а также в процессе атрезии фолликулов (18,78).
Матка, являясь органом-мишенью половых гормонов, подвергается циклическим изменениям. Циклические изменения эндометрия находят
свое отражение в изменении активности лизосомальных энзимов. Существуют доказательства того, что количество лизосом и их ферментов, таких как кислая фосфатаза, Ы-ацетил-(3-0-глюкозаминидаза, (3-D-глюкуронидазы, увеличивается в ткани эндометрия от 65% до 105% от пролиферативной до секреторной фазы (21,71,72). Зависимость активности лизосомальных энзимов в плазме крови от фазы менструального цикла (26,55,89). В плазме крови активность ферментов увеличивается от фазы пролиферации к фазе секреции. Однако до сих пор не ясно, что происходит с эндометриальными энзимами лизосом во время менструации. Henzl et al. считают, что, начиная с 25-го дня менструального цикла, эндометрий претерпевает постепенную инволюцию и затем отторгается. Этот процесс опосредуется ферментами лизосом. Предменструальное снижение содержания прогестерона в плазме совпадает с нарушением целостности мембран лизосом и высвобождением кислых гидролаз. Это приводит к разрушению ферментами железистого эпителия, предецидуальиых клеток стромы и местных кровеносных сосудов. Низкий уровень прогестерона, повреждение оболочек эндотелиальных клеток и острое воспаление эндометрия в позднюю стадию фазы секреции маточного цикла, вероятно, обусловливают опосредованную простагландинами спастическую реакцию сосудов и тромбоз, приводящий к местной гипоксии ткани, некрозу функционального слоя эндометрия и собственно менструации (23,24,97,102). В целом, прогестерон способствует секреторной дифференцировке пролиферирующего под действием эстрогенов (Е2) эндометрия, угнетает синтез ДНК и метастатическую активность — вероятно, в результате увеличения времени синтеза ДНК.
Имеются различные данные о повышении проницаемости лизосомных мембран и приливе энзимов в межклеточный соединительный комплекс железистого эпителия (23,67). Возможно, в процессе менструального
отторжения эндометрия происходит координация деятельности лизосом, и развитие при участии их процессов апоптоза клеток эндометрия (25,26).
Лизосомы, являясь посредником между гормонами и клетками эндометрия, принимают непосредственное участие в нарушениях менструальной функции. Исследования у женщин с дисменореей показали значительное увеличение лизосомальных ферментов в плазме крови в первые 1-3 часа начала менструальных выделений (27,28,78). Однако отражает ли сывороточное содержание гидролаз местную активность, неизвестно. Кровотечения из эндометрия пролиферативного типа, находящегося только под влиянием эстрогенов отличаются обилием и продолжительностью (28,54,80). Это обусловлено резким снижением концентрации прогестерона. Доказано (29,76), что прогестерон является мощным стабилизатором лизосомных мембран.
Изучена роль лизосомальных энзимов при гиперпластических процессах эндометрия (26,56). Доказано, что активность лизосомальных ферментов и проницаемость лизосомальных мембран играет значительную роль в патогенезе гиперпластических процессов эндометрия. Показано наличие достоверной корреляционной зависимости между состоянием эндометрия, общей активностью p-D-глюкуронидазы его ткани и плазме крови. (26,30,77).
В работе указанных детерминантных систем лизосомы занимают центральные позиции. Включаясь в процессы эндоцитоза, диацитоза и экзоцитоза клеток, они формируют мощный лизосомально-вакуолярный аппарат организма, тесно связанный с его внутренней средой. У высших организмов весь распад собственных белков и других макромолекул, очищение внутренней среды от чужеродных соединений, связан с работой лизосомально-вакуолярного аппарата организма в целом. Этот же аппарат обеспечивает взаимосвязь системы метаболизма ксенобиотиков с системой иммунитета. Все, что не может быть окислено до простых продуктов с
* 22
помощью микросомального окисления в клетке, может быть элиминировано из организма как антигенная детерминанта (гаптен) с помощью системы иммунитета.
Для любого организма характерно постоянное обновление его структур. Эта огромная работа делается для того, чтобы повысить степень надежности работы всех его механизмов. Она невозможна без участия лизосом. Лизосомальные ферменты запускают механизмы активации хроматина, повышения матричной активности ДНК, контролируя, таким образом, процессы физиологической регенерации клеток. И всё же, остается большое число вопросов, касающихся точных механизмов, путем которых лизосомы реализуют своё влияние на физиологические и патологические процессы в репродуктивной системе.
В настоящее время доказано, что лизосомы непосредственно принимают участие практически во всех физиологических и патологических реакциях организма (73,77,76). Лизосомы имеют прямое отношение к процессам транспорта (иногда с попутной переработкой) и секреции веществ (17,78). Они участвуют в информационном, т.е. структурном и в иммунохимическом гомеостазе (74,75), а также в процессе дифференцировки клеток (79,80,81).
1.3. Апоптоз, как один из ведущих этиологических и патогенетических факторов в развитии гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов.
В первой половине XX в. гибель клетки стали рассматривать в аспекте клеточных взаимодействий, хотя принцип взаимодействия тканей в процессе развития был уже хорошо известен. Однако в этот период появились новые экспериментальные доказательства, указывающие на
ведущее значение процессов гибели клетки в этиологии и патогенезе гинекологических заболеваний.
Анализ фактических материалов показывает, что с открытия и самого начала изучения клетки исследователи разделили гибель клетки на физиологическую и патологическую. Однако к середине XX в. возникло новое понимание явления - концепция самоубийства клетки. Эта концепция была основана на открытии лизосом, повреждающем действии свободных радикалов и изменении активности генов (31).
Вопрос о роли лизосом в механизме апоптоза в настоящее время остается весьма спорным и недостаточно изученным. С одной стороны, существует мнение, что дегенерация клеток, включая апоптоз и некроз, следует после разрушения лизосом, независимо от инициирующего фактора, при этом дестабилизации лизосомальных мембран предшествует апоптоз, так как некроз и лизис клеток происходит в результате массивного выхода лизосомальных гидролаз (42,43).
Термин «апоптоз» предложил в 1972 году J.F.Kerr для обозначения «генетически запрограммированной смерти клетки». Этот термин он позаимствовал у Гиппократа, называвшего так «осенний листопад». После работ J.F. Kerr был детально описан механизм самоуничтожения клеток, но не нормальных, а биологически ненужных, несущих поврежденную ДНК, соматические мутации, вирус или его гены, а также избыточно пролиферирующие и опухолевые клетки (80).
Апоптоз как физиологический процесс, выработанный в процессе эволюции с появлением многоклеточных организмов, носит защитный характер. Он направлен на сохранение генетически заданной численности клеток, стабилизацию границ близко соприкасающихся тканей, предотвращение накопления и переноса патологически измененной ДНК в другие клетки в процессе митотического деления (Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и соавт., 2002). Процесс апоптоза вовлечен в
циклический рост нормального эндометрия. Подавление апоптоза приводит к возникновению гиперпластических и онкологических заболеваний.
Апоптоз - запрограммированная клеточная гибель — крайне важный элемент саморегуляции эндометрия. Нормальный рост и дифференцировка клеток эндометрия возможна только при соблюдении баланса между пролиферацией и апоптозом. Поэтому при изучении маркеров пролиферативной активности имеет значение не только их экспрессия, но и изменение соотношений между ними, корреляция с ингибиторами апопотоза, например, bcl — 2. Существует мнение, что содержание факторов пролиферации и регуляторов апоптоза контролируется стероидными гормонами (33). Действие гормонов на клеточном и молекулярном уровне опосредовано цитокинами, интерлейкинами, ростовыми факторами, генами и специфическими онкопротеинами. Апоптическая активность повышается со снижением активности bcl - 2 в эндометрии в течении поздней лютеиновой фазы. В гиперплазированом эндометрии обнаружена персистирующая экспрессия bcl - 2 (65). Онкогены этого семейства кодируют специфические белки. Блокируя апоптоз, они способствуют выживанию тех клеток, которые должны были быть уничтожены, но сохранились (Голубев А.Г., 1993; Л L., Zhang G., Uematsu S., 1995). Экспрессия bcl - 2 коррелирует с низким индексом апоптоза и связана с фазами менструального цикла, демонстрируя свою гормональную зависимость (65). Существуют данные о снижении уровня bcl — 2 в эндометрии после успешного лечения гиперплазии эндометрия прогестинами (65,66), однако при анализе гистологического материала не обнаружено усиления поцессов апоптоза. Т.О. связь между апоптозом и эффективностью применения прогестинов не изучена, соответственно, эти данные подтверждают сомнения о гормональных изменения, как о пусковом механизме возникновении рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия (66,102).
Апоптоз или программированная гибель клетки - один из важных физиологических процессов, необходимый для поддержания постоянного клеточного состава органов и тканей, удаление аутореактивных клеток и клеток, прошедших свой жизненный цикл (14,23). В то же время нарушение генетически запрограммированных процессов клеточной гибели может привести к неуправляемой со стороны гормональной системы организма клеточной пролиферации (77,89,100). Генетический статус человека определяет его реакцию на неблагоприятные воздействия извне. Изучение особенностей наследственно обусловленной изменчивости, выявление лиц с предрасположенностью к тем или иным заболеваниям на ранней стадии их развития открывают новые возможности повышения эффективности профилактических мероприятий, диагностики и эффективности их лечения.
Развитие гиперпластических процессов эндометрия определяется, с одной стороны, гормонально-метаболическим фоном организма, а с другой - специфическими изменениями на уровне генома клетки, который может оказывать влияние, как на процесс злокачественной трансформации клетки, так и на последующие этапы роста и развития гиперпластического процесса (15,28,78).
На сегодняшний день нет бесспорных доказательств прямого генотоксического действия натуральных эстрогенов, но возникающее при их воздействии усиление пролиферативной активности в тканях-мишенях может ускорить рост трансформированных клеток. Помимо того, в процессе интенсивного клеточного деления могут быть скопированы ошибки в структуре ДНК, что приводит к генетическим и эпигеномным изменениям (32,48).
Выделение и исследование генов было третьим основанием для концепции самоубийства клетки (31,32). Считают, что экспрессия и
репрессия различных генов являются механизмом запуска или предотвращения гибели клетки путем апоптоза.
Факт гибели клетки был зафиксирован на всех стадиях онкогенеза человека и животных в условиях нормы и патологии (56,78,99). За 150-летнюю историю изучения клетки обнаружены и описаны закономерные и случайные, внутренние и внешние, физические, химические, гормональные, иммунные и другие факторы, которые приводят клетку к гибели.
Говоря об апоптозе, следует чётко понимать, что, апоптоз — вид гибели клетки, характеризующийся:
функционально - необратимым прекращением её жизнедеятельности;
- морфологически - потерей микро ворсинок межклеточных контактов, конденсацией хроматина и цитоплазмы, уменьшением объёма клетки (сморщиванием), образованием пузырьков из плазматической мембраны, фрагментацией клетки и образованием апоптозных телец;
биохимически - гидролизом белков цитоплазмы и межнуклеосомным распадом ДНК;
генетически - структурно-функциональной перестройкой генетического аппарата и завершающийся её поглощением макрофагами и (или) другими клетками без воспалительной реакции (31,89).
В одном из первых отечественных обзоров на эту тему под генетически обусловленной гибелью клеток понимали смерть клеток, предусмотренную программой индивидуального развития нормального организма. Если случайная смерть поражает клетки отдельной особи без всякого выбора, беспорядочно, то генетически обусловленная смерть характеризуется определённой пространственной локализацией гибнущих клеток (34,89).
По-видимому, в настоящее время термин «программируемая гибель клеток» можно, безусловно, относить лишь к генетически детерминированным процессам, направленным на устранение из организма ненужных для его дальнейшего развития клеток и органов, т.е. к процессам эмбриогенеза, физиологического обновления тканей, гормонозависимой атрофии органов, иными словами, к явлениям организменного уровня. Если же «программой» гибели обозначать определенную последовательность метаболических и морфологических событий в клетке, то не только апоптоз, но в части случаев и некроз - программируемое явление. Однако при некрозе не отмечено перестройки (репрограммирования) экспрессии генов, как это наблюдается при апоптозе.
Примером апоптоза в тканях может служить гибель кроветворных и лимфоидных клеток, эпителиальных клеток в быстро обновляемых тканях, а также инволюция гормонозависимых тканей, например эндометрия матки при менструальном цикле и молочной железы при окончании лактации.
Наиболее распространен апоптоз при развитии и функционировании клеток иммунной системы. Очевидно (35,36,31), что апоптоз индуцирован какими-то эндогенными медиаторами, и часть из них уже стала известна. Оказалось, что апоптоз многих клеток может быть вызван лишением их необходимых факторов роста или гормонов. Эффект факторов роста и гормонов на индукцию или подавление апоптоза обусловлен их действием на специфические рецепторы: мембранные (в случае большинства факторов роста) или ядерные (в случае половых гормонов и глюкокортикоидов), причем реакция клеток зависит от уровня экспрессии ими этих рецепторов.
Практически любые воздействия, повреждающие различные клеточные структуры, способны вызывать апоптоз разных клеток. Таких воздействий известно уже более 100, и, вероятно, их намного больше.
Однако это не означает, что любое воздействие может вызвать апоптоз клеток, так как для разных клеток эти стимулы неодинаковы (44,90).
Процесс регуляции клеточной гибели может быть разделён на два основных этапа: фазу индукции (принятие решения) и фаза экзекуции (исполнение приговора). Если начальная фаза может различаться в зависимости от типа клеток, то этап деградации ДНК универсален для большинства клеток и осуществляется путем активации специфических «казнящих» каспаз (44,45).
В результате проведенного исследования (Сидорова И.С., Коган Е.А., Заиратьянц О.В. и соавт., 2002), было установлено, что: 1) необычная выживаемость клеток гиперплазированого эндометрия обусловлена их высоким пролиферативным потенциалом, а также тем, что они не были ликвидированы путем генетической программы самоуничтожения как нецелесообразные; 2) в патогенезе возникновения гиперплазии эндометрия и рецидивов важная роль принадлежит высокой экспрессии генов (и кодируемых ими белков) - ингибиторов апоптоза; 3) низкая апоптическая активность, высокий пролиферативный потенциал, а также нарушение соотношения процессов пролиферации и апоптоза обусловливают способность гиперплазировашюго эндометрия к автономному росту, при котором снижается зависимость от гормональных воздействий, так как клетки переходят на ауто-и паракринный механизмы регуляции.
Вероятно, трансформация клеток сопровождается подавлением апоптоза. У некоторых опухолевых клеток обнаружена секреция собственных факторов выживания. Сигнал к выживанию опосредован специальными рецепторами - гликопротеинами, интегринами (38,78).
Для многих клеточных типов была продемонстрирована четкая зависимость между апоптозом и опосредуемой интегральной связи клетки с субстратом (47,90). Такой тип апоптоза, когда условием гибели клеток
является разрыв их связи с субстратом, получил название субстрат зависимого апоптоза или, «аноикиса» (от греч. бездомность) (50,56).
Функция интегринов в аноикисе представлена как передача сигналов влияющих на активность специфических генов или их продуктов, которые реализуют гибель клетки.
Предполагают (53,78), что рецепторы, будучи связанными, с соответствующим субстратом, передают сигнал запрограммированный апоптозом, при разрыве этой связи каким-то образом генерируется сигнал, разрешающий гибель клетки.
Все интегрины характеризуются определенными общими свойствами. Каждый рецептор является гетеродимером, состоит из а- и Ь- субъединиц, которые связаны между собой не ковалентными связями.
Установлено (54,55,56), что в большинстве случаев с конкретной Ь-субъединицей может связаться одна или несколько определенных а -субъединиц, которая не образует димер с другой b-субъединицей. Таким образом, а - цепь является более специфичной, характерной для конкретного рецептора и именно она определяет в ряде случаев лигандную специфичность.
Интегрины подсемейства ЬЗ обладают сродством не только к белкам матрикса, но также к растворимым компонентам свертывающей системы крови. Интегрин ЬЗ, обычно обозначается как гликопротеин Ilia (GP-IIIa), кодируется одноименным геном, локализованным в длинном плече 17 хромосомы. Ген имеет 14 экзонов, разделенных интронами и представлен двумя аллельными формами: PLA1 и PLA2 (57).
Newman et al. (1989), показали, что диалелльные различия зависят от наличия лейцина (А1) или пролина (А2) в конце 33 молекулы GPIIIa.
Мутации гена приводят к развитию наследственной тромбастении Гланцмана, характеризующейся нарушением агрегации тромбоцитов, приводящей к возникновению спонтанных кровотечений (носовых
кровотечений, меноррагий). Наличие PLA 2 является генетическим фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, таких как инфаркт миокарда, атеросклероз, ИБС, венозные и артериальные тромбозы (58), а также позднего гестоза и задержки развития плода (61,62).
Учитывая изложенную выше вовлечённость интегринов в осуществление основных клеточных функций и их ключевой роли в межклеточном взаимодействии и с экстрацеллюлярным матриксом, не вызывает сомнения их участие в патогенезе многих распространенных заболеваний человека, в том числе органов репродуктивной системы.
Многочисленные исследования, посвященные изучению роли апоптоза в ряде гинекологических заболеваний, свидетельствует о том, что патология эндометрия у женщин с гиперпластическими процессами эндометрия и их рецидивами связаны с нарушением механизма запрограмированой гибели клеток, что способствует процессам пролиферации эндометрия.
Анализ литературных данных посвященный изучению апоптоза и его генетической регуляции при эндометриозе, миоме матки, гиперпластических процессах эндометрия показал, (25,19,51,54) что дисбаланс между пролиферацией и апоптозом может служить одним из определяющих факторов развития указанных заболеваний.
Таким образом, многие вопросы этиологии и патогенеза гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов до настоящего времени остается открытым. Прежде всего, это относится к патофизиологическим механизмам экспансивного роста эндометрия. Ни одна из предложенных концепций возникновения не может объяснить причины рецидивов гиперпластических процессов эндометрия. В многочисленных публикациях, посвященных данной проблеме, нередко высказывается диаметрально противоположные точки зрения. Установлена многогранность выявленных нарушений, возможность развития патологии эндометрия в условиях «автономии» и необходимости оценки более тонких механизмов регуляции.
Частота и структура гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов
Патология эндометрия представляет огромный интерес, с одной стороны, как возможный фон для возникновения злокачественных заболеваний, с другой стороны, гиперпластические процессы эндометрия, являются группой болезней, снижающих индекс здоровья женщин и ухудшающих качество жизни. Проблема гиперпластических процессов эндометрия в течение многих десятилетий привлекает пристальное внимание в связи с высоким риском их рецидивирования у женщин в пери и постменопаузе. Внимание к этой проблеме не ослабевает в связи с необходимостью онкологической настороженности. Известно, что фоном для развития рака эндометрия в период пери - и постменопаузы могут стать существующие в течение длительного времени и рецидивирующие гиперпластические процессы эндометрия (4,5). Популяционная частота гиперпластических процессов эндометрия составляет 3,8%, в свою очередь 7,3% из них составляют женщины пери и постменопаузального периода. В общей популяции железисто-кистозная гиперплазия встречается в 41,6%, из которых 3,62% приходится на женщин пери и постменопаузального периода. Железисты полипы - в 22,5% , железисто-фиброзные - в 29,7% случаев, из них 1,83% у женщин пери и постменопаузального периода, фиброзные полипы составляют - 0,2%, аденоматозные - 0,4%, на долю атипической гиперплазии приходится — 1,1% , и рак эндометрия - 4,4%) - 6% .
По мнению Б.И. Железнова, полипы эндометрия не следует рассматривать как предрак слизистой тела матки в связи с редким превращением их в злокачественные образования. Согласно данным (3), полипы эндометрия малигнизируются 2-3% случаев и что немаловажно рецидивируют в 2,2%.
Известно, что полипы эндометрия в 25-50%) наблюдений сочетаются с другими доброкачественными гиперпластическими процессами репродуктивной системы (Пестрикова Т.Ю. и соавт., 1996). Увеличение частоты рецидивов гиперпластических процессов эндометрия (Серебренникова К.Г., 84), диктует необходимость совершенствования терапии гиперпластических процессов эндометрия.
Несмотря на длительную историю изучения гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов, ряд положений продолжают оставаться дискуссионными.
Для клинической практики интерес представляют преморбидный фон и факторы риска развития заболевания. По мнению Вихляевой Е.М., патологические изменения в нейрорецепторном аппарате матки, включая эндометрий, могут быть обусловлены как наследственными, так и приобретенными факторами. Изучение преморбидного фона позволяет выявить генетические, возрастные, нейроэндокринные, а также средовые факторы, способствующие возникновению заболевания и определяющие характер его течения. Обычно выделяют общие и локальные факторы, способствующие развитию патологического процесса. При описании особенностей пато - и морфогенеза гиперпластических процессов эндометрия, необходимо учитывать данные об определенных различиях в патогенезе гиперплазии и полипов эндометрия, что позволяет рассматривать эти состояния по ряду параметров в отдельности (7).
Поскольку эндометрий является наиболее чувствительной гормонозависимой структурой репродуктивной системы, у ряда авторов (5,7), возникает вопрос об особенностях, гормонального статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия. При длительном повышении уровня эстрогенов в эндометрии нередко возникают различные гормон ассоциированные патологические состояния. Продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации, которая в отсутствие уравновешивающего действия прогестерона прогрессирует до состояния гиперплазии (11,16,52).
Этиология и патогенез гиперпластических процессов эндометрия и их рецидивов
Для клинической практики интерес представляют преморбидный фон и факторы риска развития заболевания. По мнению Вихляевой Е.М., патологические изменения в нейрорецепторном аппарате матки, включая эндометрий, могут быть обусловлены как наследственными, так и приобретенными факторами. Изучение преморбидного фона позволяет выявить генетические, возрастные, нейроэндокринные, а также средовые факторы, способствующие возникновению заболевания и определяющие характер его течения. Обычно выделяют общие и локальные факторы, способствующие развитию патологического процесса. При описании особенностей пато - и морфогенеза гиперпластических процессов эндометрия, необходимо учитывать данные об определенных различиях в патогенезе гиперплазии и полипов эндометрия, что позволяет рассматривать эти состояния по ряду параметров в отдельности (7). Поскольку эндометрий является наиболее чувствительной гормонозависимой структурой репродуктивной системы, у ряда авторов (5,7), возникает вопрос об особенностях, гормонального статуса больных с гиперпластическими процессами эндометрия. При длительном повышении уровня эстрогенов в эндометрии нередко возникают различные гормон ассоциированные патологические состояния. Продолжительное действие эстрогенов приводит к выраженной пролиферации, которая в отсутствие уравновешивающего действия прогестерона прогрессирует до состояния гиперплазии (11,16,52).
На основании комплексного изучения влияния на эндометрий как эндо так и экзогенных гормонов, Я.В.Бохманом выдвинута и обоснована концепция о двух патогенетических вариантах гиперпластических процессов эндометрия.
Первый - гормонозависимый патогенетический вариант встречается в 60 - 70 % случаев и характеризуется хронической гиперэстрогенией с нарушением жирового и углеводного обмена.
При втором - «автономном» - патогенетическом варианте, обнаруживаемом у 30 - 40% больных с рассматриваемой патологией, эндокринные и обменные нарушения не играют существенной роли, т.е. не являются первичным звеном в патогенезе заболевания, выражены не чётко или вообще отсутствуют.
Доминирующей причиной гормональных нарушений при гиперпластических процессах и их рецидивах является повышение активности гипоталамо-гипофизарной системы, вследствие чего резко меняется баланс гонадотропных и яичниковых гормонов (23,76,98). Установлено достоверное отклонение уровней ФСГ, ЛГ, СТГ и пролактина от нормальных величин. Увеличение секреции пролактина, происходит в результате дисфункции гипоталамуса, приводит к нарушению синтеза и секреции гонадотропинов. Снижение уровня прогестерона, который в норме вызывает циклические секреторные преобразования эндометрия, приводит к тому, что эстрогены либо при значительном повышении, либо при длительном воздействии вызывают пролиферативные изменения в слизистой матки. В пери и постменопаузальном периоде чаще отмечается персистенция фолликулов, однако, может иметь место и атрезия одного или нескольких фолликулов, которые, не достигая зрелости, погибают, а это приводит к снижению секреции эстрогенов, что в свою очередь стимулирует секрецию гонадотропинов и вызывает рост новых фолликулов и новое повышение эстрогенов. Некоторые авторы (7,8) описали развитие гиперпластических процессов матки и их рецидивов на фоне двухфазного менструального цикла. В результате нарушения физиологической секреции гонадотропных и яичниковых гормонов увеличивается концентрация апудоцитов. В нормальном эндометрии клетки апудсистемы определяются в незначительном количестве или вообще отсутствуют, в гиперплазированном эндометрии определяются в большом количестве (42,45,76).
Зарубежными авторами (8,46,50,83), выдвинута гипотеза о возможной связи между повышенной активностью коры надпочечников, которая, имеет место у женщин в пери и постменопаузе и патологией эндометрия, включая рецидивирующие формы. Дискутабелен вопрос о возможных путях влияния на эндометрий андрогенных стероидов, продуцируемых надпочечниками: происходит ли их периферическая конверсия в эстрогены или прямое взаимодействие со стероидными рецепторами эндометрия. Эндометрий обладает памятью, пластичностью (83,88) и регенеративными свойствами, являясь мишенью для яичниковых гормонов. Нарушение продукции стероидных и гонадотропных гормонов в пери- и постменопаузальном периоде является основой для формирования гиперпластических процессов эндометрия и рецидиирования. Таким образом, гормональный статус женщин пери и постменопаузального возраста создает определённый фон для развития рецидивирующих гиперпластических процессов эндометрия.
Как показано в ряде исследований (8,9,15), активность тропных функций гипофиза связана с возрастом пациенток и степенью выраженности у них гиперпластических процессов.
Некоторые авторы считают (9,55,34,97), что преморбидный фон заболевания при гиперпластических процессах эндометрия нередко отягощен сочетанными эндокринными нарушениями. Развитие и склонность к рецидивированию гиперпластических процессов эндометрия в значительной мере определяется метаболическими нарушениями, часто обусловленными у таких больных наличием сахарного диабета, гипертонической болезни, ожирения. Необходимо отметить, что для этого вида патологии характерно наличие стероидного диабета, при котором гипергликемия сочетается с повышением функции щитовидной железы и увеличением глюкокортикоидов, АКТГ, СТГ.
Клинические методы исследования
Для выполнения задач исследования было обследовано 70 женщин пери и постменопаузального периода (45-65лет) с гиперпластическими процессами эндометрия и их рецидивами. Из них: с гиперплазией эндометрия — 16 (Ігруппа), с рецидивирующей гиперплазией эндометрия -18 (Игруппа), с полипами эндометрия - 16 (Шгруппа) и с рецидивирующими полипами эндометрия - 20(IV группа).
Анализ историй болезни проводился с помощью разработанной нами статистической карты. На каждую пациентку была составлена индивидуальная карта, в которой был зашифрован 71 признак. Изучаемые параметры отражали паспортные данные, сведения об образовании, социальный статус, наличие профессиональных вредностей, жалобы, перенесенные заболевания (инфекционные, экстрагенитальные, гинекологические).
При сборе анамнеза обращали особое внимание: на возраст менархе, характер менструальной функции, регулярность и продолжительность менструального цикла, возраст начала половой жизни. Учитывались перенесенные гинекологические заболевания.
Нами проводилось исследование генеративной функции обследованных женщин включающее: сведения о каждой беременности, родах, паритете, а также исходах.
Экстрагенитальные заболевания выявлялись в результате проведения комплекса клинических, лабораторных и функциональных исследований по специально разработанной нами программе, при детальном изучении анамнеза и имеющейся медицинской документации (выписки из амбулаторных карт, историй болезни, эпикризы, протоколы исследований, заключения гистологических исследований).
При сборе анамнеза большое внимание было уделено жалобам больных, истории развития настоящего заболевания, состоянию органов репродуктивной системы, характеру проводимого лечения. После получения необходимых анамнестических данных приступали к наружному осмотру. При этом учитывался характер телосложения, тип оволосения, состояние молочных желез. Проводилось исследование органов сердечно-сосудистой, дыхательной, мочевыделителыюй, нервной, пищеварительной и эндокринной систем.
Затем проводилось двуручное гинекологическое исследование, при котором подвергались оценке следующие признаки: положение матки относительно продольной оси таза, величина матки, ее форма, характер поверхности, консистенция, подвижность, чувствительность при пальпации, а также длина, форма и консистенция шейки матки, производили тракции за шейку матки, при которых исследовались ее подвижность и чувствительность. Определяли состояние наружного зева и придатков матки.
Нами был проведен комплекс лабораторных и инструментальных исследований включающий: определение групповой принадлежности крови и резус-фактора, клинический анализ крови и мочи, биохимический анализ крови, гемостазиограмма, анализ отделяемого из влагалища на степень чистоты.
Все женщины были осмотрены терапевтом. При необходимости проводились консультации врачей других специальностей.
Результаты обследования были закодированы и обработаны на персональном компьютере под управлением OS WINDOWS ХР PRO SP1 с помощью программы STATISTICA ver. 6.0.1 фирмы STATSOFT U.S.A.
Работа была выполнена на кафедре акушерства и гинекологии с курсом перинатологии РУДН (зав. - проф. В.Е. Радзинский - на клинической базе - гинекологическое отделение 64 ГКБ. (зав. Димитрова Е.В.).
Лабораторные исследования
Исследование осуществляли при помощи ультразвукового аппарата Aloka SSD - 1400 с использованием различных датчиков. Для лучшей визуализации внутренних половых органов исследование проводили при наполненном мочевом пузыре после предварительного опорожнения кишечника, либо с использованием вагинального датчика. Всего было произведено 70 исследований.
Эхографию производили в положении лежа на спине серией продольных и поперечных сканирований в нижних отделах живота после смазывания кожи ультразвуковым гелем для улучшения акустического контакта с датчиком. Трансвагинальное эхографическое исследование проводили по общепринятой методике.
При ультразвуковом исследовании определяли форму и размеры матки, ее структуру, средние размеры М-эха. Полученные результаты сравнивали с нормативными показателями В.Н.Демидова, В.И.Зыкина (1980). Определяли толщину и структуру эндометрия, а также объем и структуру яичников.
Гистероскопия
С целью уточнения состояния слизистой полости матки и выявления патологии эндометрия производилась гистероскопия. Подготовка больных к гистероскопии.
Эндоскопия производилась после полного клинического обследования, осмотра специалистами и консультации анестезиолога. В программе подготовки к исследованию производились: опорожнение кишечника и мочевого пузыря, а также санация влагалища (обработка растворами антисептиков).
Экстренная гистероскопия, как правило, проводилась при наличии обильного кровотечения, требующего безотлагательного выскабливания слизистой полости матки. Обезболивание при гистероскопии. Оптимальным вариантом обезболивания был внутривенный наркоз с использованием дипривана. Техника диагностической гистероскопии с использованием жидких сред.
После обработки шейки матки раствором антисептика ее фиксировали пулевыми щипцами; производили зондирование полости матки, а затем расширение цервикального канала до № 9,5 расширителей Гегара, что является достаточным для введения гистероскопа. После расширения цервикального канала в полость матки вводили тубус гистероскопа с подключенным световодом и промывной системой.
Продвижение гистероскопа в полости матки осуществлялось лишь после заполнения ее жидкой средой (изотонический раствор хлорида натрия) и под визуальным контролем. Жидкость в полость матки вводили при помощи промывной системы (модифицированная система для внутривенных инфузий) под давлением 100-120 mm Hg. Объем вводимой жидкости в среднем составлял 400 мл физиологического раствора. Осмотр начинали с общего обзора полости матки. При этом обращали внимание на рельеф стенок матки и состояние эндометрия. Тщательному осмотру подвергались область дна матки и устьев маточных труб из-за наиболее частого распространения гиперплазии и полипов эндометрия в этих локусах.
Продвигая тубус гистероскопа в направлении дна матки, производилось его вращение вдоль продольной оси, осуществляя осмотр полости матки. Цервикальный канал осматривали при извлечении тубуса гистероскопа из полости матки. Процедура гистероскопии занимала в среднем 5-7 мин.
Гистероскопия сочеталась с раздельным диагностическим выскабливанием (РДВ) слизистой полости матки и эпителия цервикального канала. Все полученные таким образом соскобы были направлены на гистологическое исследование.
Сочетание гистероскопии с РДВ позволило более точно определить характер и локализацию патологических изменений слизистой матки, произвести их прицельное удаление и осуществить контроль над радикальностью выскабливания. Контрольная гистероскопия, проводимая в таких условиях, позволила не только осуществить контроль над объемом биопсированного эндометрия, но и провести диагностику внутреннего эндометриоза матки (аденомиоза). Всего было проведено 70 исследования.
