Содержание к диссертации
СТР 3 4
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ВВЕДЕНИЕ
ГЛАВА 1 ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
1.1 Особенности возбудителя ВГС
Генетическая вариабельность вируса
Иммунодепрессивные, антиапоптотические и канцерогенные свойства белков HCV
Особенности сочетанного варианта гепатита (С+В) 22
Иммунный ответ при вирусных гепатитах 25
1.3.1 Цитокины, секретируемые Т-хелперами 1 и 2 типов при 27
вирусном гепатите С и С+В
1.3.2 Провоспалительные цитокины при вирусном гепатите С 35
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 39
ГЛАВА 3 РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 47
Структура субпопуляций иммунокомпетентных клеток 4 9 при ВГС и ВГС+В
Содержание провоспалительных цитокинов при ВГС и 64 ВГС+В
3.3 Цитокины Т-хелперов 1 и 2 типа при ВГС и ВГС+В 69
ГЛАВА 4 ОБСУЖДЕНИЕ 82
ГЛАВА 5 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 101
ВЫВОДЫ 105
ЛИТЕРАТУРА 107
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
Введение к работе
Актуальность проблемы. Вирусный гепатит С представляет собой серьезную проблему практической медицины [б]. На современном этапе циркуляция вируса С в человеческой популяции поддерживается преимущественно искусственными "неэволюционными" путями передачи, такими как парентеральные медицинские вмешательства, гемотрансфузии и внутривенное употребление наркотических веществ. Ряд особенностей организации вируса, выработавшихся в результате эволюции, в том числе его уникальная изменчивость, обеспечивают устойчивость возбудителя к иммунному надзору. Основным патогенетическим механизмом развития инфекции является ее персистирующий характер (Alberti [20]).
Оценка характера и тяжести развивающейся болезни чрезвычайно затруднена ввиду ее преимущественно скрытого или малосимптомного течения. Значительна доля пациентов, у которых длительная персистенция вируса проходит без особой дезорганизации, однако в других более редких случаях неблагоприятные исходы болезни, такие как цирроз и гепатокарцинома, развиваются в короткие сроки с момента инфицирования [104], [105].
В свете последних исследований [38] [3,19,70] эрадикация вируса из организма любыми известными способами, в частности при терапии интерферонами, представляется практически невозможной.
Известно, что эффективность противовирусного иммунитета связывается, в первую очередь, с активностью клеточного звена иммунитета, которое регулируется преимущественно Т-хелперами первого типа путем продукции соответствующих цитокинов. В настоящее время результаты оценки профиля цитокинов при гепатите С неоднозначны [11]. Хроническое течение HCV-инфекции само по себе является доказательством того, что противовирусный иммунитет даже при явном доминировании влияния Т-хелперов 1 все же оказывается недостаточным для естественного завершения инфекции. Тем не менее, в обосновании терапии, в частности, применения интерферонов, наиболее распространено мнение о необходимости усиления влияния Т-хелперов 1 типа в целях достижения развития более эффективного противовирусного иммунитета [12] . Однако рассматривать однозначно как положительный факт преимущественную активацию Т-хелперов 1 типа нельзя в связи с доказанной ролью именно этих реакций в повреждении печени [22] . Большинство исследовательских работ, посвященных ВГС, выполнено на разнородных малых (20-30 человек) группах, что требует проведения более масштабных исследований с учетом возможно большего числа параметров иммунной системы [2], [10]. Кроме того, разноречивость результатов исследований подчеркивает отсутствие единой закономерности в формировании иммунного ответа при HCV-инфекции. Наиболее перспективным в связи с этим представляется дальнейшее изучение
корреляционных взаимосвязей в функционировании отдельных звеньев системы защиты, что необходимо для поиска методов терапии, способной повлиять на течение болезни и ее исходы в условиях неизбежного персистирования инфекции.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы
было изучение характера реагирования иммунной системы
при различных формах гепатита С и его сочетания с
гепатитом В по результатам комплексного исследования
структурно-функциональных характеристик
иммунокомпетентных клеток и спектра цитокинов.
В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:
1. Изучить субпопуляционную структуру
иммунокомпетентных клеток в группах пациентов с
гепатитом С и микст-гепатитом С+В, определившихся с
учетом клинической формы заболевания, активности
инфекционного процесса и спектра специфических
антител.
2. Определить содержание сывороточных концентраций
цитокинов Txl и 2 типа и провоспалительных (ФНО-
альфа, ИЛ-1бета, ИЛ-б) в этих же группах.
3. Оценить различия исследуемых показателей
иммунитета у больных ВГС и ВГС+В с учетом фактора
внутривенного употребления наркотиков.
Научная новизна.
Установлено что в иммунопатогенезе вирусного гепатита С выражены реакции иммунной системы преимущественно гуморального типа что не приводит к эрадикации вируса из организма и способствует развитию хронизации заболевания
Изучение цитокинового спектра в сопоставлении с клиническими данными результатами ИФА и ПЦР позволило выявить ряд особенностей иммунного статуса исследуемого контингента имеющего маркеры инфекции что может быть учтено при планировании и оценке эффективности терапии Впервые на основании анализа спектра цитокинов показаны различия в реакциях иммунитета у больных с клиническими признаками острого гепатита и разными показателями активности инфекционного процесса что позволяет дифференцировать истинные случаи ранней фазы болезни и сходные с ними клинически эпизоды обострения хронического гепатита
Теоретическая и практическая значимость работы.
Теоретическая значимость работы заключается в установлении ведущей роли цитокинов Тх типа в патогенезе вирусного гепатита С что способствует развитию иммунной реакции по гуморальному типу неэффективному при данном вирусном заболевании
Практическая значимость установленная зависимость характера иммунологического реагирования пациентов с гепатитом С или микст гепатитом С В от ряда изученных признаков клиническая форма болезни
активность инфекционного процесса, спектр антител, фактор наркомании) позволяет повысить качество диагностики, а именно, дифференцировать клинически сходные малосимптомные случаи болезни, что необходимо в обеспечении индивидуального подхода в терапии ВГС.
Основные положения, выносимые на защиту.
Характерной особенностью иммунного статуса изученного контингента больных вирусным гепатитом С является снижение ряда показателей системы клеточно-опосредованного иммунитета и возрастание показателей гуморального иммунитета, ключевую роль в котором играет баланс цитокинов, секретируемых Т лимфоцитами-хелперами 1 и 2 типа.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на: 1. 5-й отчетной сессии ИКИ СО РАМН. (Новосибирск 2000г.); 2. Семинарах группы молекулярной иммунологии лаборатории регуляции иммунопоэза ИКИ СО РАМН (Новосибирск, 2000, 2001); 3. III Всероссийском сьезде иммунологов (Москва, 2000) . По теме диссертации опубликовано б печатных работ, в том числе 3 в центральной печати.
Самостоятельность выполненной работы.
Измерение содержания цитокинов в сыворотке крови больных ВГС и статистический анализ всех полученных
данных были выполнены лично автором. Автор выражает признательность:
ГНЦ ВБ "Вектор" за предоставленные даные ПЦР-анализа и ИФА-тестов на Core- и NS-специфические иммуноглобулины.
Сотрудникам лаборатории клинической иммунологии ИКИ СО РАМН и д.м.н. B.C. Кожевникову за данные о субпопуляционном составе иммунокомпетентных клеток периферической крови.
Автор благодарит д.м.н., проф. Н.П.Толоконскую и к.м.н. СВ. Сенникова за подробное обсуждение полученных результатов и коллег, сотрудников Института Клинической Иммунологии, за неоценимые помощь и поддержку: СВ. Крысова, А.Н Силкова, В.В. Темчура, Л.В. Гришину и А.П. Хабарову.
![Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4469/204233.png "Динамика показателей иммунного статуса и функционального состояния эндотелия у больных гипертонической болезнью на фоне антигипертензивной терапии [Электронный ресурс] Бочарова Ксения Александровна")
