Введение к работе
Актуальность темы. В настоящее время иммуносупрессивная терапия находит широкое применение при лечении аутоиммунных, аллергических заболеваний, опухолевых процессов и пересадке органов и тканей. Иммуносупрессивным действием наряду с глюкокортикоидами обладают цитостатики, ионизирующее излучение, антилимфоцитарные и ангитимоцитарные глобулины, моноклональные антитела (Насонов Е.Л. и др., 1994; Guttman R.D., Flemming С, 1997; Nashan В. и др., 1997; Kilian К. и др., 1998; Yoshimura N. и др., 1998). В клинической медицине успешно применяются также иммуносупрессанты циклоспоринового ряда (Fidelus R.K., 1986; Воробьев А.А. и др., 1990; Пивник А.В. и др., 1992; Сигидин Я.А., 1997; Goral S., Helderman J.H., 1997; Vella J.P., SayeghM.H., 1997.).
Препараты иммуносупрессивной направленности изменяют функции иммунокомпетентных клеток, причем действие определе}шых иммуносупрессантов реализуется на уровне генов клеток, ответственных за синтез белков. Иммунокомпетентные клетки продуцируют провоспалительные цитокины: интерлейкин-1, интерлейкин-6 (ИЛ-б), фактор некроза опухоли а (ФНО-а), иммунный интерферон, активирующие синтез белков острой фазы воспаления (БОФ) гепатоцитами, т. е. данные цитокины выступают в роли медиаторов или посредников между иммунитетом и воспалением (Pannitteri G. и др., 1997). ИЛ-6 является основным цитокином стимулирующим синтез БОФ в печени в присутствии физиологических концентраций глюкокортикоидов (Baumann Н., GauldieJ., 1994; Castell J.V. и др., 1989;GauldieJ. и др., 1989).
Воспалительные протеины (гаотоглобин, а2-макроглобулин, al-ингибитор протеаз, трансферрин, церулоплазмин, С-реактивный белок) обладают транспортной функцией, являются ингибиторами протеаз, участвуют в процессе свертывания крови и иммунореіуляции (Алешкин В.А. и др., 1988; Кетлинский С.А. и др., 1992). Уровень их продукции варьирует в значительной степени и имеет важное значение для оценки активности патологического процесса. Определение соотношения иммунных и воспалительных факторов у пациентов с различной патологией важно для прогноза течения, исхода заболевания и оценки индивидуальной чувствительности к проводимому лечению (Адамян А.И. и др., 1997; Трубников Г.А., Уклистая Т.А., 1997; Абакумов М.М. и др., 1998; Горин B.C.
и др., 1998; Тарасов Н.И. и др., 1998; Alexandrakis М. и др., 1997; Eriksson S. и др., 1997;KosmasE.N. и др., 1997.).
Анализ литературных данных показывает недостаточное исследование соотношения иммунитета и воспаления при различных типах клинической иммуносупрессии. В связи с многочисленными осложнениями иммуносупрессивной терапии представляется актуальным проследить индивидуальную чувствительность к проводимой терапии через соотношение иммунных и воспалительных факторов при различных типах иммуносупрессии.
Цель настоящего исследования: изучить соотношение концентраций иммунных, воспалительных протеинов, провоспалительных цитокинов фактора некроза опухоли-а и ингерлейкит-6 при некоторых иммунопатологических состояниях для оценки эффективности иммуносупрессивной терапии.
Задачи исследования:
1) сопоставить уровни иммунных и воспалительных протеинов при лечении
циклоспорином А (ЦсА) или антитимоцитарным глобулином (АТГ) с
клиническим течением и исходом заболевания у больных апластической анемией;
-
провести оценку уровней иммунных и воспалительных протеинов в условиях комбинированной иммуносупрессии у реципиентов аллогенной почки с острым кризом отторжения и стабильной функцией аллотрансплантата;
-
определить концентрации иммунных и воспалительных протеинов на фоне терапии с применением системных глюкокортикоидов (СГК) и ингаляционных глюкокортикоидов (ИГК) у больных бронхиальной астмой.
Научная новизна работы.
В результате проведенных исследований:
установлено, что показателем клинико-гематологической компенсации у больных с апластической анемией при лечении АТГ может служить статистически значимое снижение уровня ИЛ-6, повышение уровня IgG и наличие статистически достоверной положительной корреляционной связи между ИЛ-6 и С-реактивным белком через 1 месяц после окончания курса АТГ;
выявлено, что показателем отсутствия эффекта от терапии АТГ является повышение концентраций гаптоглобина, церулоплазмина, ctl-ингибитора протеаз,
С-реактивного белка и снижение уровней трансферрина, IgG, IgA через 3 месяца после окончания курса АТГ;
- показано, что повышение уровней провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и
ФНО-а, С-реактивного белка, осі -ингибитора протеаз и снижение концентрации
трансферрина являются критериями острого отторжения аллогенной почки и
свидетельствуют о малой эффективности применяемой иммуносупрессии;
установлено, что стабильная функция трансплантата у реципиентов аллогенной почки на фоне комбинированной иммуносупрессивной терапии сочетается с нормальным уровнем трансферрина в сыворотке крови;
показано, что воспалительные изменения наиболее выражены в группе больных бронхиальной астмой без использования глюкокортикоидов. У больных бронхиальной астмой на фоне СГК, в отличие ИГК, наблюдается повышение концентрации С-реактивного белка и тенденция к снижению уровня IgG;
- определено, что у ликвидаторов аварии на Чернобыльской АЭС,
получивших дозы облучения до 1 бэра, наблюдалось повышение уровня IgG без
достоверных изменений концентраций воспалительных факторов. По мере
увеличения дозы облучения до 20 бэр и выше отмечалось снижение IgM и
повышение уровней гаптоглобина, церулоплазмина, <х1-ингибитора протеаз.
Практическая значимость работы.
Показатели концентраций иммунных и воспалительных протеинов могут быть использованы в качестве критериев эффективности иммуносупрессии.
При хорошем эффекте от лечения АТГ у больных апластической анемией в первые дни после окончания курса лечения происходит повышение концентраций ИЛ-6, гаптоглобина, церулоплазмина, С-реактивного белка и снижение уровня трансферрина. При отсутствия эффекта от лечения не наблюдается изменений концентраций белков острой фазы и регистрируется снижение уровня IgG в те же сроки после окончания курса лечения.
Клинико-гематологическая компенсация у больных апластической анемией при монотерапии ЦсА сопровождается снижением уровней ИЛ-6, гаптоглобина, церулоплазмина, а 1-ингибитора протеаз, С-реактивного белка, трансферрина, С4-компонента комплемента, а2-макроглобулина и не приводит к супрессии синтеза иммуноглобулинов.
Малая эффективность комбинированной иммуносупрессивной терапии и развитие острого криза отторжения аллогеннои почки сочетается с повышением уровня al-ингибитора протеаз и снижением концентрации трансферрина.
У больных бронхиальной астмой ИГК, в отличие от СГК, не оказывают супрессирующего влияния на синтез иммуноглобулинов и не вызывают повышение концентрации С-реактивного белка.
Основные положения, выносимые на защиту.
1) Критерием эффективности иммуносупрессии является отсутствие
преобладания воспаления над иммунитетом, что определяется соотношением
концентраций иммунных, воспалительных протеинов и провоспалительных
цитокинов ИЛ-6 и ФНО-а в сыворотке крови.
-
Монотерапия АТГ или ЦсА у больных апластической анемией по-разному воздействует на иммунные и воспалительные протеины: АТГ вызывает существенные колебания иммунноглобулинов, белков острой фазы и провоспалительных цитокинов уже в первые дни после окончания курса лечения, а ЦсА приводит к незначительным изменениям этих параметров через 3 месяца лечения.
-
В условиях комбинированной иммуносупрессии глюкокортикоидами, азатиоприном, ЦсА, АТГ у реципиентов аллогеннои почки регистрируется повышение уровней белков острой фазы воспаления и провоспалительных цитокинов, что может свидетельствовать об участии воспалительных факторов в хроническом отторжении трансплантированной почки.
Внедрение в практику. Основные положения работы внедрены и используются в работе лаборатории возрастной гематологии и терапевтического отделения РНИИ геронтологии МЗ РФ.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на: конференции молодых физиологов и биохимиков России «Биохимические и биофизические механизмы физиологических функций», Санкт-Петербург, 1995; 2-ом Международном симпозиуме «Механизмы действия сверхмалых доз», Москва, 1995; III Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии», Санкт-Петербург, 1996;
первом Российском конгрессе по патофизиологии «Патофизиология органов и систем. Типовые патологические процессы», Москва, 1996; 4-ом Международном симпозиуме по клинической иммунологии, Амстердам, 1997; 13-ой европейской иммунологической конференции, Амстердам, 1997; 3-ей Международной конференции по новым тенденциям клинической и экспериментальной иммуносупрессии, Женева, 1998.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 10 работ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материалов и методов исследования, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация содержит 9 таблиц и 15 рисунков. Библиография включает 92 отечественные и 95 зарубежных работ.
