Введение к работе
Актуальность проблемы: В последние годы, несмотря на снижение заболеваемости вирусными гепатитами, проблемы, связанные с ними, не теряют своей актуальности. Сохраняются стабильно высокие показатели заболеваемости хроническим гепатитом В (ХГВ) и хроническим гепатитом С (ХГС). Увеличивается число впервые выявленных больных ХГВ и ХГС - с 38,6 на 100 тысяч населения в 2000 году до 51,9 в 2004 row; 2/3 из них составляют лица с впервые установленным ХГС (Шахгильдян И.В., 2005).
Актуальным является поиск лекарственных средств и методов лечения, ускоряющих темп функционального восстановления печени (Учайкин В.Ф.и др., 2003; Скляр Л.Ф., 2005).
С клинической точки зрения гепатит В по праву относят к тяжелым заболеваниям с риском формирования хронического процесса с возможным исходом в цирроз и гепатокарциному. Возраст в момент инфицирования играет значение. Так, носительство вируса гепатита В в 90% развивается у новорожденных, у 30% детей в возрасте до 6 лет и у 10% старше 6 лет острая инфекция приводит к хронизации (Лобзин Ю.В., 2004). Вместе с тем, вопрос об исходах гепатита В у детей нуждается в дополнительном изучении (Учайкин В.Ф. и др., 2005).
Среди нерешенных проблем гепатологии наиболее актуальной стала проблема гепатита С. В этиологический структуре острых вирусных гепатитов у детей доля гепатита С равна 1,5%, в структуре хронических гепатитов на ХГС как моноинфекцию приходится 40,7% (Чередниченко Т.В., 2006). Чрезвычайно неблагоприятным моментом является высокая «запрограммированость» гепатита С на хронизацию. Исследователи во всем мире констатируют 30-80% уровень хронизации остро начавшегося гепатита С. Течение гепатита С растягивается на многие годы и по своей характеристике приближается к так называемым медленным инфекциям (Соринсон С.Н., 1998).
Имеющиеся работы о течении хронических вирусных гепатитов (ХВГ) у детей достаточно противоречивы, а данные о последствиях и исходах заболевания далеко неоднозначны (Нисевич Н.И. и др., 2001).
В проблеме вирусных гепатитов нерешенным остается вопрос о механизмах, приводящих при действии разных возбудителей к одному исходу - хронизации инфекционного процесса. Попытка получить ответ на этот вопрос приводит к выводу о целесообразности изучения структурно-функционального статуса лейкоцитарных клеток крови, осуществляющих элиминацию инфектогена. Интерес к состоянию лейкоцитов периферический крови обусловлен не только тем фактом, что иммунная система принимает
непосредственное участие в реализации инфекционного процесса, но и тем обстоятельством, что иммунокомпетентные клетки сами по себе являются мишенью для действия данных вирусов. Инфицирование клеток крови приводит, с одной стороны, к длительному выживанию и диссеминации вирусов в макроорганизме, а с другой, к ряду закономерных иммунопатологических реакций (Рязанцева Н.В. и др., 2004).
Основная роль в иммунном ответе на внедрившийся в
гепатоциты вирус принадлежит клеточному звену иммунитета.
Помимо клеточных факторов в цитолизе гепатоцитов принимают
участие гуморальные факторы и фагоцитарная система
(Бондаренко А.Л., 2002). Нарушение гуморального и клеточного
иммунитета обычно определяет исход ХВГ (Соринсон С.Н.,
1998). Если при гепатите В повреждение печени вызвано
иммунокомпетентными клетками, распознающими вирусные
антигены, то при гепатите С в основе патогенеза поражения
печени лежит комбинация прямого цитопатического и
иммуноопосредованного клеточного повреждения,
индуцируемого вирусом (Апросина 3. Г. и др., 2002).
Однако, несмотря на значительные успехи в изучении механизмов развития различных клинических форм вирусных гепатитов В и С, роль иммунной системы в элиминации вирусов и повреждении печени окончательно не определена, что обусловливает необходимость дальнейших работ в этом направлении.
Терапия вирусных гепатитов остается наиболее трудной и нерешенной проблемой гепатологии. Многочисленные сообщения о высокой эффективности тех или иных лекарственных средств не находят полного подтверждения в современных исследованиях. Протоколы лечения больных ХВГ предусматривают проведение этиотропной терапии препаратами рекомбинантных а-интерферонов (а-ИФН). Однако, несмотря на накопленный опыт в лечении ХВГ, окончательно не разработаны оптимальные режимы дозирования и длительности лечения, показания и противопоказания к интерферонотерапии (ИФН-терапии) и ясно, что каждый больной требует индивидуального подхода, а назначенное лечение препаратами а-ИФН должно быть осмотрительным и обоснованным.
Вышеизложенное определило цель и задачи нашего исследования, направленные на выявление особенностей иммунореактивности при ХГВ и ХГС, уточнения патогенеза и прогноза заболевания, а также изучение эффективности ИФН-терапии у детей.
Цель работы: изучить клинические и иммунологические особенности ХГВ и ХГС у детей в зависимости от степени активности инфекционного процесса и оценить влияние ИФН-терапии на показатели иммунологического статуса при хронических гепатитах В и С.
Задачи исследования:
Выявить особенности эпидемиологического анамнеза, клинического течения и биохимических показателей у детей с ХГВ и ХГС в зависимости от степени их активности.
Изучить широкий спектр параметров иммунитета, наиболее полно отражающих основные этапы иммунного ответа у больных ХГВ и ХГС.
Провести сравнительный анализ изменений показателей клеточного и гуморального звеньев иммунитета, функционального состояния нейтрофилов у детей при различных вариантах активности ХГВ и ХГС.
Оценить влияние виферона на клинико-биохимические показатели и состояние иммунной системы у пациентов с ХГВ и ХГС.
Научная новизна: Проведено комплексное клинико-эпидемиологическое, биохимическое и иммунологическое обследование детей с ХГВ и ХГС, в частности, определение содержания популяций лейкоцитов, субпопуляционного состава лимфоцитов, включая маркеры субпопуляций CD3+, CD4+, CD8+, CD 16*; маркеры активированных лимфоцитов CD25+, CDllb+, CD95+, CD34+, HLA-DR+; уровня иммуноглобулинов, компонентов комплемента, фагоцитарной реакции нейтрофилов; осуществлена оценка резервных возможностей нейтрофилов по НСТ-реакции.
Проведен сравнительный анализ изучаемых показателей при ХГВ и ХГС в зависимости от степени их активности.
На основе проведенных исследований обоснована
целесообразность применения противовирусной и
иммунокорригирующей терапии препаратами рекомбинантного а2-интерферона в комплексной терапии хронических гепатитов В и С. "Установлено, что включение виферона в терапию хронических гепатитов у детей характеризуется положительным влиянием на клиническую картину заболевания и динамику иммунологических показателей.
Практическая значимость: Наличие выраженных иммунных нарушений при ХГВ и ХГС свидетельствуют о необходимости включения оценки параметров иммунного статуса в план обследования данных больных.
Выявлены особенности иммунореактивности при ХГВ и ХГС; определены наиболее значимые иммунологические критерии, которые могут быть использованы в клинической практике для оценки активности хронических гепатитов и определения тактики лечения.
Показана целесообразность применения виферона в терапии хронических гепатитов.
Основные положения, выносимые на защиту:
Характерным для хронических гепатитов В и С является угнетение клеточного звена иммунитета, что проявляется уменьшением содержания субпопуляций CD3, CD4 и CD 16 -позитивных клеток, снижением экспрессии активационных маркеров лимфоцитов. Изменения функционирования клеточного звена иммунитета свидетельствуют о нарушении элиминации вирусов и способствуют переходу в более активные хронические формы болезни.
Высокий уровень ЦИК и Ig G дает основания утверждать, что в иммунопатогенезе ХВГ в условиях повышенной активности инфекционного процесса увеличение антигенной нагрузки сопровождается активацией антигенозависимых эффекторных механизмов.
В формировании иммунного ответа при вирусных гепатитах важную роль играет система комплемента. Существенное снижение уровня компонентов комплемента С1, С2, СЗ и С4 может быть как результатом дефицита потребления, так и дефицита синтеза, связанного с гепатодепрессией, свойственной хронической форме вирусного гепатита.
Нарушения функционального состояния фагоцитоза при ХПЗ и ХГС характеризуются снижением активности и интенсивности фагоцитоза нейтрофилов, фагоцитарного числа, активности индуцированного НСТ-теста и лизосомальной активности нейтрофилов, повышением активности спонтанного НСТ-теста. Выявленный дефект нейтрофильного фагоцитоза можно рассматривать как дополнительную причину нарушения элиминации вируса из организма.
Включение виферона в схему лечения хронических вирусных гепатитов способствует более ранней положительной динамике клинико-биохимических и иммунологических показателей.
Внедрение результатов исследования и апробация работы:
Результаты исследования используются в практической
аботе инфекционного стационара ДГКБ № 8 г. Челябинска. Іатериальї диссертации используются в учебном процессе на кафедре детских инфекционных болезней ЧелГМА.
Основные положения и результаты работы представлены и обсуждены на межрегиональной конференции «Новые технологии и фундаментальные исследования в медицине» (Челябинск, 2002 г.), научно-практической конференции «Актуальные проблемы медицинской науки, технологий и
профессионального образования» (Челябинск, 2002 г.),
конференции «Новые технологии в здравоохранении»
(Челябинск, 2003 г.), Всероссийской научно-практической
конференции «Вторые Тульские педиатрические чтения» (Тула,
2003), II, III и IV Конгрессе педиатров-инфекционистов (Москва,
2003 г., 2004 г., 2005 г.), конференции молодых ученых и
специалистов РФ (Красноярск, /003 г.), межрегиональной
научно-практической конференции (Новокузнецк, 2003 г.),
Всероссийской научно-практической конференции
«Инфекционные заболевания у детей: проблемы, поиски, решения» (Санкт-Петербург, 2004 г.), II съезде акушеров-гинекологов и педиатров (Челябинск, 2005 г.), на больничных конференциях МУЗ ДГКБ № 8 г. Челябинска, заседании кафедры детских инфекционных болезней ЧелГМА.
Публикации по теме диссертации:
По теме исследования опубликовано 12 научных работ.
Объем и структура диссертации:
