Введение к работе
Актуальность проблемы
Системный микоз является наиболее частым инфекционным осложнением современной полихимиотерапии (ПХТ) гемобластозов. Его частота достигает 50 % эпизодов системной инфекции у этих больных (Pauw В., 1998; Pfaller М.А., 1998; Клясова Г.А., 2002). Даже в условиях интенсивного применения антимикотиков смертность от грибковой инфекции остаётся высокой. Общая летальность в случаях системного микоза у детей, больных гемобластозами варьирует по данным разных авторов от 29% (Pappas P.G., 2003) до 39% (Peman J., 2002).
Рутинные методы диагностики системной грибковой инфекции (выделение и идентификация возбудителя из стерильных источников) малоэффективны и требуют временных затрат (Richardson M.D., 1998; Блинов Н.П., 2001; Климко Н.Н., 2002; Ascioglu S., 2003). В большинстве случаев клиницисты вынуждены иметь дело с вероятным микозом, о котором судят на основании грибкового анамнеза, глубины и длительности аплазии, выраженности специфического фибкового мукозита и лихорадки, ответа на системные антибактериальные и противогрибковые препараты.
В этой ситуации общепринято начинать лечение больного со стартовой эмпирической терапии антимикотиками широкого спектра действия (Pizzo Р.А., 1993; Richardson M.D., 1998). Для этих целей используются препараты амфотерицина В (АмВ), которые обладают известными побочными эффектами (нефротоксичность, электролитные нарушения, общетоксические явления) (Митрофанов B.C., 2001; Bates D.W., 2001; Costa S., 2001; Otrosky-Zeichner L, 2003).
Терапия липидными формами АмВ даёт меньше побочных эффектов, однако высокая стоимость этих препаратов ограничивает их широкое применение (Bowden RA, 1996; Richardson M.D., 1998; Walsh T.J., 1999). В настоящее время не разработаны рекомендации по определению показаний к назначению того или иного антимикотика, отсутствуют представления о
БИБЛИОТЕКА {
получаемом клиническом эффекте. Для адекватной оценки тяжести грибковой инфекции и эффективности противогрибкового лечения ex juvantbus при принятии клиницистами решения о назначении, отмене, смене антимикотика. необходим мониторинг системного микоза у каждого больного после курса ПХТ.
С этой целью в последние годы широко изучаются некультуральные методы диагностики Общим преимуществом этих методов является быстрота получения результата, а также относительно большая по сравнению с рутинными посевами чувствительность. Относительно низкая специфичность, а также высокая частота ложноположительных результатов не позволяют использовать их для окончательной диагностики микоза. Основной сферой применения этих методов остаётся экспресс-диагностика и мониторинг грибковой инфекции у пациентов в аплазии кроветворения
Газовая хроматография (ГХ) как метод для диагностики микоза используется достаточно давно, и прошёл многочисленные клинические испытания (Miller G.G., 1974; Monson T.S.P., 1981), втом числе и в нашей стране (Дёмина AM, 1994; Курчавое В А, 1996). ГХ позволяет определить концентрации серии моносахаров - маркёров грибковой инфекции в сыворотке крови и других биологических жидкостях (Lehtonen L, 1993). Однако в предыдущих работах наибольший интерес представляло определение концентрации D-арабинитола - специфического метаболита грибов рода Candida (Miller G.G., 1974; Lehtonen L, 1993; Дёмина AM., 1994), меньше внимания уделялось другим моносахарам: маннозе и маннитолу (Repentigny L, 1980; Monson T.S.P., 1981). Основной целью работ была экспресс-диагностика микоза.
Дальнейшие исследования, проводимые в 90-е годы, показали заметно более низкую чувствительность (до 10%) определения D-арабинитола по сравнению с другими доступными тестами для экспресс-диагностики (полимеразная цепная реакция (PCR), латекс-агглютинация, определение маннанов и гликанов) (Kume Н., 1996). Низкую чувствительность методики D.P. Eisen и соавт. (2002) объяснили увеличением доли видов Candida, не продуцирующих D-арабинитол, (например С. kruzei). Возможно также наличие не
продуцирующих D-арабинитол штаммов наиболее распространённого вида С.albicans:
Ещё в исследованиях 90-х годов отмечалось несомненное преимущество определения моносахаров перед другими некультуральными методами - как инструмент не только экспресс-диагностики, но и мониторинга эффективности терапии (Walsh T.J., 1995). Моносахара - низкомолекулярные вещества, они стабильны в кровотоке, на их уровень не влияет концентрация антимикотика. Кроме того, ГХ позволяет количественно оценить одновременно серию моносахаров. Это позволяет избежать погрешности, связанной с неизбежными эволюционными изменениями метаболизма грибов.
Таким образом, дальнейшие исследования, позволяющие оценить роль мониторинга уровней актуальных моносахаров сыворотки крови у онкогематологических пациентов с грибковой инфекцией и возможности этого метода для контроля эффективности и продолжительности антифунгальной терапии, являются очень актуальными в детской гематологии и педиатрии.
Цель настоящего исследования Оценка эффективности и безопасности лечения системного микоза у детей, больных гемобластозами, на основе клинико-лабораторного контроля, культуральных исследований и хроматографического мониторинга активности грибковой инфекции.
Задачи исследования
Провести анализ эффективности и побочных эффектов различных препаратов амфотерицина В (АмВ) у детей, больных гемобластозами, в лечении системной грибковой инфекции.
Оценить влияние времени назначения, отмены и продолжительности эмпирической терапии системной грибковой инфекции на эффективность и безопасность проводимого лечения.
Провести корреляционный анализ клинических проявлений и показателей активности системного микоза, полученных с помощью метода капиллярной газовой хроматографии (ГХ).
Определить возможности мониторинга системного микоза для оценки эффективности эмпирической антифунгальной терапии с помощью метода ГХ.
Разработать рекомендации по рациональному применению системных антимикотиков для эмпирической терапии системной грибковой инфекции у детей с гемобластозами, а также по использованию ГХ как метода мониторинга активности микоза и оценки эффективности антифунгальной терапии.
Научная новизна
В данной работе впервые в России показано как с помощью определения уровней серии моносахаров методом капиллярной газовой хроматографии можно осуществлять мониторинг системного микоза и контроль эффективности проводимой антифунгальной терапии. В работе выполнена объективная оценка сравнительной эффективности и безопасности различных антимикотиков для эмпирической терапии системной грибковой инфекции у детей, больных гемобластозами и проходящих программную полихимиотерапию.
Практическая значимость
Исследование показало, что принятая в настоящее время эмпирическая терапия препаратами АмВ эффективна для лечения системной грибковой инфекции у детей, больных гемобластозами, проходящими программную полихимиотерапию. Однако отсутствие чётких лабораторных критериев для назначения и отмены препаратов могут снизить их эффективность и безопасность. Показано значение определения уровней свободных моносахаров сыворотки крови с помощью метода капиллярной газовой хроматографии для мониторинга системной грибковой инфекции и контроля проводимой противогрибковой терапии. Сформулированы практические рекомендации по оптимизации лечения системного микоза и его мониторинга.
Область внедрения
Результаты работы внедрены в практику гематологического отделения Морозовской Детской Городской Клинической Больницы (МДГКБ) города Москвы (зав. отделением к.м.н. К.Л. Кондратчик, главный врач - академик РАЕН профессор М.А. Корнюшин).
По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ.
Результаты работы доложены на VII, VIII и IX Российских Национальных конгрессах «Человек и Лекарство» в 2000-2002 годах (Москва), I съезде микологов в 2002 году и I и II Всероссийских конгрессах по медицинской микологии в 2003-2004 годах (Москва), VII конференции «Trends in Invasive Fungal Infections» в 2003 году (Амстердам).
Апробация работы
Материалы диссертации апробированы на совместной конференции сотрудников ГУ НИИ детской гематологии МЗ РФ, МДГКБ, кафедры детских болезней № 1 с курсом кардиологии и кардиоревматологии детского возраста ФУВ Российского Государственного Медицинского Университета 12 мая 2004-года.
Объём и структура диссертации
Диссертация написана на русском языке, на 116 страницах' машинописного текста, состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание используемых в работе материалов и методов исследования, 3 главы -собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций > и указателя литературы. Библиография включает 119 источников-отечественной и иностранной литературы. Диссертация иллюстрирована 36. таблицами и 7 рисунками.
Работа выполнена в отделении неотложной гематологии с банком крови (зав. отделением - д.м.н. профессор A.M. Тимаков) и в отделении трансплантации костного мозга (зав. отделением -д.м.н. Е.В. Скоробогатова) ГУ
НИИ детской гематологии МЗ РФ (директор - член-корреспондент РАМН д.м.н. профессор А.Г. Румянцев).
