Введение к работе
Актуальность проблемы
Среди медико-биологических проблем изучению гипервентиляционных состояний (ГВС) придается особое значение. Это обусловлено развитием при ГВС дизрегуляционных сдвигов не только в аппарате дыхания, но и в многочисленных функциональных системах, причем, как в системах, выполняющих интегративную регулирующую роль (нервной, эндокринной, иммунной), так и на местном, клеточном уровне, что проявляется сложной совокупностью перестроек в «динамическом гомеостазе» организма, следствием которых может стать формирование патологических состояний, характеризующихся выраженным ограничением функциональных возможностей организма (Шурыгин И.А., 2000; Агаджанян Н.А., Терехин П.И., 2002; Крыжа-новский Г.Н., 2004; Dinan T.G., 1997; Grippi М.А., 1997; Perna G. et al., 1999; Sincha S.S. et al., 1999). В последние десятилетия в связи с ускорением темпов жизни, увеличением стрессорных воздействий, неблагоприятной экологической обстановкой, резкой сменой метеорологических условий гипервентиляция стала одним из постоянных спутников современного человека (Мал-кин В.Б., Гора Е.П., 1990; Агаджанян Н.А., Полунин И.Н., 1998; Вадзюк С.Н., Зятковская Н.Е., 1998; Bazelmans Е. et al., 1998). Проблема гипервентиляции существует и в спорте, и профессиональной деятельности, причем связанной как с физическим трудом, так и с высоко механизированными, автоматизированными профессиями, а также «речепроизводством» и прочими видами деятельности (Бреслав И.С. с соавт., 2000; Миняев В.И. с соавт., 2000; Lang-deau J.B., Boulet L.P., 2001).
Актуальность исследований проблемы гипервентиляционных состояний подтверждается и их «общеклиническим» медицинским значением (Абросимов В.Н., 2001), так как в настоящее время насчитывается более 50 заболеваний и патологических состояний, при которых возможно развитие гипервентиляционного синдрома. Это патология центральной и вегетативной нервной систем, заболевания органов дыхания, сердечно-сосудистой системы, органов пищеварения, эндокринопатии, экзогенные и эндогенные интоксикации, лекарственные воздействия и др. (Абросимов В.Н., 2001; Smidt U., 1999). Патогенез гипервентиляционных состояний сложен, и до сих пор не разработана логически завершенная концепция их развития, остаются недостаточно исследованными связи с другими видами дизрегуляционной патологии (Овчаренко СИ. с соавт., 2000-2003; Варламов П.Н. с соавт., 2003; Кры-жановский Г.Н., 2004). Диагностика гипервентиляционного синдрома вызывает значительные трудности из-за многочисленности, полисистемности и полиморфное клинических проявлений, дезориентирующих и пациента, и врача (Абросимов В.Н., 2001; Овчаренко СИ. с соавт., 2003), в то же время взгляды различных исследователей по этим вопросам очень часто носят весьма противоречивый характер (Остроглазов В.Г., 1998; Терехин П.И., 1998; Агаджанян Н.А., Терехин П.И., 2002).
Окончательно не решенной до настоящего времени остается и проблема взаимосвязи гипервентиляционных! с^едзэднЦ^и^м^Щ^! нарушений в
і КИБЛИОТЕКА і
организме (Вейн A.M. с соавт., 1998; Schmidt-Traub S., Bamler K.-J., 1997; Nekaiti K.L., 2001). Особенно остро нуждаются в изучении патофизиологические и иммунологические аспекты гипервентиляции при такой распространенной в современном мире патологии, как бронхиальная астма (Овчаренко СИ. с соавт., 2000, 2001, 2003; Ищенко Э.Н. с соавт., 2003). Известно, что, с одной стороны, бронхиальная астма является одной из наиболее частых причин развития ГВС, с другой стороны, в ряде случаев гипервентиляционный синдром может предшествовать становлению бронхиальной астмы (Абросимов В.Н., 2001). По данным Овчаренко СИ. с соавт. (2000), более чем у трети больных астмой патогенез заболевания связан с ГВС, а при неатопической бронхиальной астме, з частности, астме физического усилия, гипервентиляция считается одним из ведущих механизмов заболевания (Мачарадзе Д.Ш., 1998; Conn J.R. et al., 2001). При этом требуют глубокого анализа запускаемые гипервентиляцией механизмы нейроэндокринных влияний на клеточный состав лимфоцитов, без которых, по мнению Чучалина А.Г. (1997); Пыцкого В.И. (2000); Menz G.F. (1998), раскрытие патогенеза неатопической бронхиальной астмы просто невозможно.
Новые и, следовательно, актуальные, аспекты изучения нейро-эндокри-но-иммунных взаимоотношений при гипервентиляционных состояниях, вообще, и при бронхиальной астме, в частности, возникли в связи с появлением в последние годы данных о причастности естественных киллеров, или больших гранулярных лимфоцитов (БГЛ), к механизмам иммуно-нейро-эндокринных нарушений при данном заболевании (Korsgren М. et al., 1999; Marshall G.D.Jr., Agarwal S.K., 2000). Особую актуальность этой проблеме придает открытая относительно недавно способность этих клеток к накоплению в гранулах биогенных аминов и высвобождению их в процессе взаимодействия с клеточными мишенями, что делает возможным участие БГЛ в аминорегуляторных влияниях на иммунокомпетентные клетки (Балмасова И.П., 1990, 1997), при этом интерпретация роли БГЛ в различных физиологических и патологических процессах может быть значительно расширена (Юхимец С.Н., 2003).
Все сказанное свидетельствует о высокой актуальности всестороннего изучения патогенеза гипервентиляционных состояний, особенно его иммунологических аспектов, так как разработка иммуно-патофизиологической характеристики ГВС и создание оптимальной многокомпонентной модели ГВС необходимы как для фундаментальных дисциплин, в первую очередь, иммунологии и патофизиологии, так и для различных областей практической медицины.
Цель исследования - создание на основе интегральной иммуно-патофизиологической характеристики гипервентиляционных состояний их оптимальной дискриминантно-регрессионной модели с определением диагностической и прогностической значимости компонентов этой модели для ряда патологических состояний, в частности, бронхиальной астмы неатопи-ческого генеза.
S ;* «ft** **VS '
*"**
Задачи исследования:
-
В процессе воспроизведения гипервентиляционных состояний у здоровых людей провести изучение реакций клеточного звена иммунной системы с определением в крови количественного состава CD3+, CD4+, CD8+, CD22+, CD 16+, HLA-DR+-mieroK и больших гранулярных лимфоцитов, включая оценку аминореактивности последних, в сочетании с комплексом патофизиологических исследований: определением показателей функции внешнего дыхания, сердечно-сосудистой и вегетативной нервной систем, параметров газового, электролитного, кислотно-основного состояния крови, гемостаза, перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты, факторов нейро-эндокринной регуляции.
-
Разработать оптимальные патофизиологическую и иммунологическую модели гипервентиляционных состояний, статистически оценив информативность исследуемых показателей с применением дискриминантного, корреляционного и регрессионного анализа данных.
3. Изучить особенности взаимосвязей между показателями иммуноло
гической и патофизиологической моделей на межсистемном уровне и оце
нить роль больших гранулярных лимфоцитов в механизмах нейроэндокрин-
ной и аминорегуляции в иммунной системе при гипервентиляционных со
стояниях у здоровых людей с учетом характера течения последующего трех
летнего периода наблюдений.
-
На основании оценки закономерностей, выявленных у здоровых лиц, находящихся под наблюдением в течение трех лет, сделать заключение о возможностях использования гипервентиляционной пробы и интерпретации моделей гипервентиляционных состояний с прогностическими целями.
-
Провести анализ иммунологических и патофизиологических сдвигов, сопровождающих непроизвольную гипервентиляцию, у больных неатопиче-ской бронхиальной астмой в фазе обострения заболевания - в межприступ-ном периоде и при развитии приступа астмы с использованием дискрими-нантных и регрессионных моделей гипервентиляционных состояний.
-
Проанализировать особенности нейроэндокринных влияний на клеточный состав лимфоцитов, определив участие больших гранулярных лимфоцитов в процессах аминорегуляции при различных вариантах неатопиче-ской бронхиальной астмы, оценить их значимость для дифференциальной диагностики патогенетически различных форм неатопической бронхиальной астмы и прогноза возможного развития данного заболевания.
Научная новизна. Впервые на основании изучения широкого спектра показателей, полученных в результате динамических инструментальных и лабораторных исследований при произвольной гипервентиляции заданного режима (40 л/мин в течение 20 минут) у здоровых людей, разработаны оригинальные иммунологическая и патофизиологическая дискриминантные модели гипервентиляционного состояния и предложены схемы патогенеза гипервентиляционных нарушений с выделением иммунологических сдвигов в клеточном звене иммунной системы - в соответствии с исходным статусом обследуемого.
При моделировании гипервентиляционных состояний у здоровых людей установлены критерии оценки наиболее значимых сдвигов при ГВС не только по определенным показателям газового и кислотно-основного состояния крови, гемодинамики и функции внешнего дыхания, концентрации электролитов, гормонов и нейромедиаторов в крови, но также и по изменению содержания основных лимфоидных субпопуляций в крови, присутствия биогенных аминов в гранулах больших гранулярных лимфоцитов и чувствительности последних к аминной нагрузке.
В процессе клинических исследований у больных бронхиальной астмой неатопического генеза установлена возможность проекции полученных дис-криминантных моделей гипервентиляционных состояний на диагностические параметры заболевания с целью изучения роли гипервентиляции в патогенезе бронхиальной астмы, а также для диагностики ее отдельных патогенетических вариантов.
Определена роль больших гранулярных лимфоцитов и получены новые данные, касающиеся участия БГЛ в общих патофизиологических процессах и аминорегуляторных механизмах, имеющих место при гипервентиляционных состояниях у здоровых людей и у больных бронхиальной астмой. С использованием набора тестированных показателей установлены особенности ами-норегуляторного участия БГЛ в патогенезе гипервентиляционных состояний в зависимости от типа иммуно-нейро-эндокринных взаимодействий в организме.
Предложены оригинальные регрессионные модели для прогнозирования на основе гипервентиляционной пробы у здоровых людей риска развития в ближайшем будущем аллергических и (или) аллергоидных реакций и заболеваний респираторного тракта, а также для решения определенных диагностических задач при бронхиальной астме.
Предложены и приоритетно защищены новые биохимические методики, значительно упрощающие и повышающие эффективность диагностирования динамических сдвигов в системах нейро-эндокринной регуляции как у здоровых людей, так и у больных бронхиальной астмой не только в условиях стационара, но и в амбулаторно-поликлинической практике.
Впервые на основании параллельных исследований уровней биогенных аминов и кортикостероидов в крови и слюне здоровых людей (в состоянии покоя и на фоне гипервентиляционных состоянии) и у больных неатопиче-ской бронхиальной астмы (в межприступном периоде и при приступе астмы) разработаны оригинальные математические и графические регрессионные модели, позволяющие по концентрации тестируемого нейромедиатора или гормона в одной из биологических жидкостей прогнозировать изменение его уровня в другой.
По результатам мониторинга газового состава альвеолярного воздуха и показателей центральной гемодинамики в процессе гипервентиляции и по-стгипервентиляционном периоде разработаны оригинальные математические и графические регрессионные модели, позволяющие прогнозировать характер изменений параметров газообмена и гемоциркуляции при проведении
гипервентиляциионной пробы и определять расчетную величину показателей в каждый момент времени.
Теоретическая и практическая значимость работы. Диссертационное исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Самарского государственного медицинского университета.
Результаты исследований, проведенных при гипервентиляционных состояниях у здоровых людей и больных неатопической бронхиальной астмой, позволяют значительно расширить существующие представления о патогенезе ГВС и раскрывают новые аспекты гипервентиляционных нарушений с участием клеточных механизмов иммунологической реактивности, а также позволяют получить в руки инструмент диагностической и прогностической оценки роли гипервентиляционных сдвигов в патогенезе таких заболеваний, как бронхиальная астма.
Полученные в работе данные могут представлять интерес для специалистов самых различных областей клинической и фундаментальной медицины, особенно иммунологов и аллергологов, патофизиологов, пульмонологов, а также физиологов и биологов, которым в процессе лечебно-диагностической или исследовательской деятельности приходится сталкиваться с проблемой гипервентиляционных состояний. Результаты исследований могут найти применение в функциональной и лабораторной диагностике, гигиене труда и спорта, медицинской реабилитации, экспертной практике, проведении профессионального отбора и т.д.
По результатам диссертационной работы предложен новый функциональный тест, включающий 20-минутную гипервентиляционную пробу в режиме 40 л/мин, который может быть использован для массового мониторинга молодых людей (призыв на военную службу, профессиональный отбор) на принадлежность к группам риска по развитию реакций гиперчувствительности и заболеваний респираторного тракта, а также позволяющий установить тип аминорегуляторных влияний на лимфоциты различной популяционной и субпопуляционной принадлежности.
Разработанная патофизиологическая дискриминантно-регрессионная модель гипервентиляционного состояния может быть использована для выделения групп риска по развитию аллергических и (или) аллергоидных реакций, а также заболеваний респираторного тракта.
Разработанные иммунологическая и патофизиологическая дискрими-нантно-регрессионные модели гипервентиляционного состояния могут быть использованы для диагностики и определения возможного риска развития бронхиальной астмы неатопического генеза и ее отдельных патогенетических вариантов.
По результатам диссертации получены патенты на изобретения: 1) «Способ определения концентрации адреналина, норадреналина, дофамина и диоксифенилаланина в одной порции биологического материала» (патент РФ №2174231 С1 по заявке №2000126400 от 19.10.2000); 2) «Способ оценки функции коры надпочечников» (патент РФ №2190852 С2 по заявке
№20001129695 от 27.11.2000); 3) «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию аллергических заболеваний» (патент РФ №2214599 С2 по заявке №2001131507 от 21.11.2001); 4) «Способ диагностики гипергистаминемии» (патент РФ №2210775 по заявке №2002100602 С1 от 03.01.2002); 5) «Способ выявления лиц, относящихся к группе риска по развитию бронхолегочной патологии» (патент РФ №2214606 С2 по заявке №2002105218 от 26.02.2002); 6) «Способ определения концентрации серото-нина и гистамина в биологической жидкости» (патент РФ №2244307 С2 по заявке №2003105104 от 19.02.2003).
Материалы диссертационного исследования используются при обследовании и лечении пациентов в лечебно-диагностическом центре иммунологии и аллергологии г. Самары; в отделениях аллергологии и пульмонологии и терапии №3 клиник Самарского государственного медицинского университета; в диагностической и научно-исследовательской работе центральной научно-исследовательской лаборатории Самарского государственного медицинского университета.
Результаты работы легли в основу 3 учебных пособий для студентов медицинских вузов, врачей-интернов и клинических ординаторов; используются в учебном процессе на кафедре общей и клинической микробиологии, иммунологии и аллергологии и кафедре патофизиологии Самарского государственного медицинского университета при проведении практических занятий, чтении лекций, подготовке методических материалов.
Положения, выносимые на защиту:
1. Комплексный подход с использованием широкого набора диагно
стических инструментальных и лабораторных методов к оценке статуса здо
ровых людей при воспроизведении гипервентиляционной пробы в заданном
режиме позволяет получить дискриминантно-регрессионную иммуно-
патофизиологическую модель гипервентиляционного состояния.
-
Гипервентиляционная проба может служить функциональным тестом для оценки типа аминорегуляторных взаимоотношений в иммунной системе, а также для определения принадлежности здоровых людей к группам риска по развитию реакций гиперчувствительности и заболеваний респираторного тракта.
-
Дискриминантно-регрессионная модель гипервентиляционного состояния может использоваться для оценки иммуно-патогенетического значения ГВС при бронхиальной астме неатопического генеза, а также позволяет разрабатывать дополнительные иммунологические и патофизиологические критерии диагностики этого заболевания в целом и его патогенетических вариантов, в частности.
Апробация работы. Материалы исследований и основные положения диссертационной работы были представлены и доложены на ряде научных форумов: III съезде иммунологов и аллергологов СНГ (Сочи, 2000); IV Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и им-мунофармакологии» (Москва, 2001); VI, VII, VIII Международных конгрессах по иммунореабилитации (Эйлат, Израиль, 2000; Нью-Йорк, США, 2001;
Канны, Франция, 2002); VII Всероссийском научном форуме с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2003); I Всероссийской конференции «Физиология иммунной системы» (Сочи, 2003); научно-практической конференции Приволжского федерального округа «Дни иммунологии и аллергологии в Самаре» (Самара, 2003); объединенном иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); IX, X, XI, XII, XIII Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1999, 2001, 2002; Санкт-Петербург, 2000, 2003); Европейском (Москва, 2001) и XVII Всемирном Конгрессах по астме (Санкт-Петербург, 2003); межвузовских научных конференциях молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 1999, 2001, 2003) и IV Международной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2003); научных конференциях «Моделирование и прогнозирование заболеваний, процессов, объектов» (Самара, 1998), «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике» (Ростов-на-Дону, 1999); юбилейных научно-практических конференциях (Самара, 1999, 2000); научной конференции с международным участием «Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии» (Новосибирск, 2002); Международных конференциях «Механизмы функционирования висцеральных систем» (Санкт-Петербург, 1999, 2003); Международных семинарах «Нелинейное моделирование и управление» (Самара, 1998,2000); II Всероссийской конференции «Новые технологии в кардиологии» (Самара, 2000); Всероссийской конференции с международным участием «Проблемы реабилитации в оториноларингологии» (Самара, 2003); Международной конференции «Критические технологии в реаниматологии» (Москва, 2003); II и III Российских Конгрессах по патофизиологии с международным участием (Москва, 2000, 2004).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 74 работы, в том числе 3 учебных пособия для студентов медицинских вузов и слушателей системы последипломного образования и получено 6 патентов на изобретения.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 295 страницах, иллюстрирована 70 рисунками и 28 таблицами. Работа состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 225 отечественных и 336 иностранных источников.
