Введение к работе
'6fyfS
Актуальность проблемы. Аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ) - единственный, на сегодняшний день, эффективный метод противоаллергического лечения, воздействующий на все патогенетические звенья аллергического процесса, с длительным клиническим и профилактическим эффектом.
Научно-обоснованное подтверждение высокой эффективности АСИТ было получено в многочисленных исследованиях, проведенных двойным слепым методом у больных поллинозом, с использованием плацебо [Durham S.R.,1999, Mailing H.-J., 2000]. По данным мета-анализа двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, у больных поллинозом и атопической бронхиальной астмой, получавших АСИТ, выявлено статистически достоверное уменьшение клинических проявлений и потребности в лекарственных препаратах более чем на 30% по сравнению с больными, получавшими плацебо [Mailing H.-J., 2004].
Существует ряд недостатков, затрудняющих широкое распространение и внедрение метода АСИТ как единственного патогенетически обоснованного и эффективного метода лечения атопических заболеваний. К их числу относятся: опасность возникновения анафилактических реакций при проведении курса АСИТ, слабая иммуногенная активность малых доз водно-солевых экстрактов (ВСЭ) для создания достаточного протективного уровня аллерген-специфических IgGt-AT, что является причиной многомесячного лечения и значительного количества инъекций на курс [Гущин И.С., 1998, Williams А.Р., 2004]. Поэтому, продолжаются работы по усовершенствованию АСИТ в разных направлениях, включая создание новых форм лечебных аллергенов.
Показано, в частности, что иммуногенный конъюгат, приготовленный, на основе аллергоида из пыльцы тимофеевки и иммуномодулятора полиоксидония, регистрационный номер 96/302/9, патент РФ N 2073031, не обладает вышеуказанными недостатками. Продемонстрирована выраженная иммуногенная активность конъюгата аллергоида из пыльцы тимофеевки с иммуномодулятором полиоксидонием, названного аллерготропином Тимпол, по образованию «блокирующих» аллерген-специфических lgG-антител [Петров P.S., Хаитов P.M., Федосеева В.Н., 2001], а так же высокая клиническая эффективность АСИТ аллерготропинами Тимпол и Берпол (конъюгат аллергоида из пыльцы березы и полиоксидония)[ЛуссЛ.В..Тузлукова Е.Б.2003, Говорова, Е.А.2003].
С- _-- ..-ил
Одним из нормативов, выработанных ICN (International Conference on Networking, Конференцией по вопросам гармонизации норм и правил), является норматив Надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice, GCP), который устанавливает международные нормы, для проведения клинических научно-исследовательских работ в различных странах в соответствии с высокими этическими и научными стандартами, защищающими права, безопасность и здоровье испытуемых. В Российской Федерации аналогом этого норматива стал приказ МЗ № 266 от 17 июня 2003 года «Об утверждении правил клинической практики в РФ» по проведению клинических испытаний в соответствии со 1 стандартами GCP. Методиками, снижающими погрешность вследствие ожиданий больного или исследователя, а также погрешности по другим причинам, являются: 1) метод контрольных групп (технология плацебо-контроля), 2) метод слепого исследования (двойным слепым методом), 3) метод рандомизации.
Для исключения того, что исследователь или испытуемый в ходе АСИТ могут догадаться о характере лечения, желательно воспроизведение местных реакций, сходных с теми, которые иногда возникают в ходе АСИТ. С этой целью, в качестве плацебо было предложено использовать постепенно увеличивающиеся разведения гистамина дигидрохлорида [Zenner Н.Р.,1997 и др.]. Совместное применение технологий слепого исследования и рандомизации предотвращают воздействие наиболее частых источников погрешностей на результаты исследования.
В связи с вышеизложенным, в данной работе проведено исследование: аллерготропина Тимпол, в сравнении с плацебо (0,01% раствор гистамина дигидрохлорида) и коммерческим водно-солевым экстрактом тимофеевки (ВСЭ) с использованием современных методов доказательной медицины в отношении терапевтической эффективности АСИТ, а так же изучение его аллергенных и иммуногенных свойств.
Цель настоящей работы: оценить безопасность и клиническую эффективность АСИТ аллерготропином Тимпол в проспективном рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом (ДСПК) исследовании.
Задачи исследования:
1. Отобрать группу больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав для проведения АСИТ аллерготропином Тимпол в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании.
-
Провести мониторирование интенсивности индивидуальных и суммарных симптомов поллиноза, потребность в медикаментах, в сезон палинации и оценить индекс визуальной аналоговой шкалы (ВАШ) после сезона палинации до проведения АСИТ за один год.
-
Оценить интенсивность индивидуальных и суммарных симптомов поллиноза, потребность в медикаментах, оценить индекс ВАШ в сезон палинации после проведения АСИТ аллерготропином Тимпол в сравнении с плацебо.
-
Изучить динамику клинико-лабораторных показателей, уровня аллерген-специфических IgE- и lgG-антител до и через 2 недели после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.
-
Изучить динамику аллерген-специфических IgE- и lgG-антител в сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.
-
Провести цитологическое исследование носового секрета у больных поллинозом с сенсибилизацией к пыльце злаковых трав в сезон палинации, до и после АСИТ аллерготропином Тимпол и плацебо.
-
Оценить безопасность аллерготропина Тимпол по объективным критериям токсичности по наличию побочных реакций и нежелательных побочных явлений, возникающих при проведении АСИТ, в сравнении с плацебо.
Научная новизна:
Впервые проведена оценка клинической эффективности и безопасности аллерготропина Тимпол в проспективном ДСПК исследовании по сравнению с плацебо и ВСЭ аллергена тимофеевки.
Разработан дизайн проведения АСИТ Тимолом двойным-слепым методом с использованием плацебо.
Установлена сопоставимая частота и выраженность местных немедленных и отсроченных реакций в ходе АСИТ Тимполом, плацебо и ВСЭ.
Показана высокая клиническая эффективность АСИТ Тимолом после проведения одного курса лечения, по сравнению с АСИТ плацебо индекс ВАШ снижен на 55%. Интенсивность суммарных симптомов уменьшилась на 50%,
назальных на 38%, конъюнктивальных на 45,8%, потребность в медикаментах снизилась в 5 раз.
Установлено достоверное снижение кожной чувствительности к ВСЭ аллергена из пыльцы тимофеевки после АСИТ Тимолом и ВСЭ. Кожная чувствительность к гистамину достоверно снижалась как после АСИТ Тимолом, так и ВСЭ, при аллергометрическом титровании.
Установлено, что уровень аллерген-специфических IgG антител достоверно повышался через 2 недели после АСИТ как Тимполом, так и ВСЭ. В сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ Тимолом и ВСЭ, наблюдается снижение уровня аллерген-специфических IgG антител. В сезон палинации после АСИТ Тимполом уровень аллерген-специфических IgG антител был достоверно выше по сравнению с уровнем аллерген-специфических IgG антител до АСИТ.
Установлено достоверное повышение уровня аллерген-специфических ІдЕ-антител через 2 недели после АСИТ Тимполом, уровень аллерген-специфических IgE антител достоверно повышался по сравнению с уровнем антител до АСИТ и достоверно снижался в сезон палинации и через 6 месяцев после АСИТ.
Практическая значимость:
Доказана безопасность и эффективность АСИТ аллерготропином Тимпол в сравнении с плацебо в ДСПК исследовании.
Установлены преимущества АСИТ с использованием аллерготропина Тимпол, характеризующиеся значительным сокращением сроков проведения лечения (более чем в 2 раза в сравнении с ВСЭ), снижением потребности в медикаментозной терапии (в 5 раз, в сравнении с плацебо), отсутствием нежелательных побочных явлений при проведении лечения.
Научно-обоснованные результаты высокой клинической эффективности и безопасности, полученные в ДСПК исследовании, являются основанием для рекомендации включения в практику врача клинического аллерголога-иммунолога новых отечественных лечебных форм аллергенов - аллерготропинов.
Использованная методология проведения ограниченного клинического испытания аллерготропина Тимпол, отвечающая нормативам Надлежащей клинической практики (GCP) и приказу МЗ РФ №266 от 17 июля 2003 г., может служить основой для разработки протоколов клинических исследований лечебных аллергенов по стандарту GCP.
Апробация материалов диссертации:
По теме диссертации опубликовано 5 научных работ. Результаты диссертационной работы доложены на Летней школе по аллергологии EAACI в Вильнюсе с 20 по 24 августа 2004 г.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и обсуждения, заключения и выводов. Список литературы включает 177 источников, из них - 46 отечественных и 131 зарубежный. Диссертация иллюстрирована 13 рисунками, содержит 20 таблиц и 8 приложений.
