Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Современные представления об иммунопатогенезе часто болеющих детей ОРВИ, осложненных рецидивирующим обструктивным бронхитом и особенности их иммунореабилитации 8
Глава 2 Материалы и методы исследования 24
Глава 3 Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ и особенности их иммунореабилитации 31
Глава 4 Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и особенности их иммунореабилитации 64
Глава 5 Обсуждение полученных результатов 96
Выводы 132
Практические рекомендации 134
Список работ, опубликованных по теме диссертации 135
Список литературы 136
- Современные представления об иммунопатогенезе часто болеющих детей ОРВИ, осложненных рецидивирующим обструктивным бронхитом и особенности их иммунореабилитации
- Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ и особенности их иммунореабилитации
- Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и особенности их иммунореабилитации
- Обсуждение полученных результатов
Введение к работе
Актуальность проблемы.
Проблема иммунореабилитацни часто и длительно болеющих детей на сегодняшний день остается актуальной, что обусловлено резистентностью данного контингента больных к традиционной терапии респираторно-вирусных заболеваний и отсутствием надежных критериев при выборе иммунотропиых препаратов для. проведения иммунокоррекции. Иммунореабилитация часто болеющих детей (ЧБД) с бронхолегочной патологией является наиболее важной проблемой педиатрии и клинической иммунологии, так как эта группа детей наибольшая и имеет тенденцию к росту (Кусельман А.И., Чарданцев А.Н., 1997; Султанов А.Т., 1997; Таточенко В.К., Катосова Л.К., 1997, 2000; Сизякина Л.П., 2002). Учитывая все эти факты существует потребность в лечебно-профилактических средствах, направленных на нормализацию функций иммунной системы у ЧБД (Дадамбаева Е.Т., 2001).
Достижения современной клинической иммунологии позволяют с достаточно высокой точностью определить уровень, глубину и характер дисбаланса отдельных субпопуляций Т- лимфоцитов (Ковальчук Л.В.,2002). Однако в доступной литературе встречается много противоречивых данных о роли и клинической значимости показателей иммунной системы в той или иной иммунопатологии. Наибольшие разногласия встречаются при оценке клеточного и гуморального звена иммунитета у часто болеющих детей. Противоречивость имеющихся в литературе данных о взаимодействии хелперно-индукгорного и супрессорно-цитотоксического звеньев клеточного иммунитета, недостаточная изученность роли и клинической значимости естественных киллеров, влияния интерферонового статуса на частоту и течение острых респираторных вирусных инфекций в условиях влажного субтропического климата, отсутствие работ такого направления в отечественной литературе побудили интерес к изучению данной проблемы.
Лечение ЧБД остается проблематичным, так как, с одной стороны, стремительное развитие педиатрии и пульмонологии привело к совершенствованию методов лечения бронхолегочных больных, предполагающего назначение антибактериальных препаратов, а с другой -иммунотропная терапия не только не заняла ведущее место в лечение ЧБД, но часто даже не представлена. По-прежнему, несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, терапия повторных инфекций дыхательных путей, особенно сопровождающихся формированием рецидивирующих обструктивних бронхитов, не всегда оказывается эффективной (Макарова Т.П., Чувиров Д.Г., 2002).
Таким образом, иммунореабилитация часто и длительно болеющих детей респираторными вирусными инфекциями не может быть проведена без комплексной оценки состояния детского организма с изучением интерферонового статуса, что позволит разработать четкую программу иммунореабилитации таких больных, включающую лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы (Сизякина Л.П., 2000).
Цель работы.
Комплексная оценка клинико-иммунологических показателей детей, часто болеющих респираторными вирусными инфекциями, осложненных и не осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и оценка эффективности методов их иммунореабилитации.
Задачи исследования.
-
Изучить особенности иммунного статуса у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.
-
Выявить корреляционные связи между отдельными звеньями иммунного статуса часто болеющих детей и характером бронхолегочных изменений.
- > » < , *
3. Разработать схему дифференцированной иммунокорригирующей терапии у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита или без осложнений.
4 Оценить эффективность этапности иммунокорригирующей терапии у детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.
Научная новизна работы.
Впервые проведено комплексное исследование интерферонового статуса у ЧБД ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита.
Впервые выявлена неоднородность иммунологических сдвигов у ЧБД респираторными вирусными инфекциями, протекающими с формированием рецидивирующего обструктивного бронхита (РОБ) и без осложнений.
Разработана программа иммунореабилитации детей с частыми респираторно-вирусными инфекциями, включающая последовательный прием полусинтетического препарата микробного происхождения (ликопида) и вакцинопрепарата - ИРС-19.
Разработана программа иммуннореабилитации ЧБД, включающая лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы.
Практическая значимость работы.
Практическая значимость работы заключается в разработке дифференциального подхода в иммунореабилитации детей, часто болеющих ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита, в обосновании оптимальных клинико-иммунологических критериев, которые служат надежным ориентиром эффективности проводимой терапии в условиях города Сочи.
Внедрение результатов.
Программа иммунореабилитации часто болеющих детей вирусными респираторными инфекциями, включающая лечебный, закрепляющий, поддерживающий и профилактический этапы, внедрена в клиническую практику МУЗ «Детская поликлиника» г.Сочи, аллергологического отделения Кожно-венерологического диспансера г.Сочи, включены в лекции и семинарские занятия кафедры клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ.
Апробация работы.
Апробация работы проведена на совместном заседании кафедры детских болезней №2 РостГМУ и кафедры клинической иммунологии и аллергологии 23 июня 2004 года. По материалам диссертации опубликованы 4 печатные работы.
Структура и объем работы.
Современные представления об иммунопатогенезе часто болеющих детей ОРВИ, осложненных рецидивирующим обструктивным бронхитом и особенности их иммунореабилитации
Влияние экопатогенных факторов, широкое и неадекватное применение антибактериальных препаратов и многочисленные стрессы приводят к существенному снижению резистентности детского организма (Стефани Д.В, Вельтищев Ю.Е., 1996). В результате развивается иммунологическая недостаточность, которая и является патологическим фоном для формирования контингента ЧБД (Таточенко В.К.,1995, Кладова О.В., 2003).
Иммунная система человека представляет собой уникальный механизм защиты организма от различных патогенов (Румянцев А.Г., Зиновьева Н.В., Продеус А.П., 2001). Иммунологические механизмы гуморального и клеточного иммунитета у ЧБД в последние годы интенсивно изучаются. В основе частых острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) у детей ведущее место занимают иммунодефецитные состояния (ИДС), которые характеризуются нарушениями нормального функционирования иммунной системы (Слатинова О.В., Фошина Е.П. с соавт., 1999).
Первичные (врожденные) ИДС генетически обусловлены и проявляются с раннего возраста (Каткова И.П., Хуснутдинова З.А., 1991, 2000). Вторичные (приобретенные) ИДС развиваются в результате действия какого-либо повреждающего фактора (Макарова Т.П. с соавт., 1990, 2000). Изучение первичных и вторичных ИДС позволяет раскрыть механизмы функционирования иммунной системы (Гецеул В., Щит С, 1997).
Несмотря на достаточно длинный перечень факторов, обуславливающих формирование иммунодефицитов и «задействованных» механизмов, единой картины иммунопатогенеза вторичных иммунодефицитов не существует. Проявления иммунодефицитов, сопровождающие различные заболевания, многообразны и проанализированы недостаточно полно (Шарова Н.И., Дзуцев А.Х., Ярилин А. А., 1999).
Иммунодефецитное состояние может быть связано с дефектами различных звеньев иммунной системы: нарушение процессов антителообразования, нарушение клеточного иммунитета, дефекты фагоцитоза, системы комплемента и др. (Земсков A.M. с соавт., 1997; Караулов А.В., 2002).
Функциональное состояние иммунокомпетентных клеток, их адаптационные возможности и способность формирования полноценной межклеточной кооперации создают возможности для невосприимчивости иммунной системы к частым ОРВИ, а также для профилактики развития хронических заболеваний, в первую очередь бронхолегочной патологии (Иванова В.В., 1997).
К часто болеющим относятся дети с заболеваемостью ОРВИ от 5 раз в году и чаще (Слатинова О.В., Фошина Е.П., 1999). Согласно критериям, разработанным Горьковским НИИ педиатрии МЗ России определены следующие группы: для детей первого года жизни — 4 и более острых заболеваний в год, в 2 - 3 года — 6 и более, в 4 года — 5 и более, в 5 - 6 лет - 4 и более, в последующие годы - 3 и более.
Выделяют условно и истинно часто болеющих детей. Условно - это дети с повышением частоты острых респираторных заболеваний только в течение первого года жизни пребывания в детских оздоровительных учреждениях до 4-5 раз в год. Истинно часто болеющими считаются те дети, у которых заболеваемость ОРВИ наблюдается уже на первом году жизни и сохраняется в течение всего раннего и дошкольного возраста (Иванова В.В., 1997, Пинегин Б.В. с соавт., 2000).
Существует мнение, что в периоде клинического благополучия часто болеющие дети не отличаются от редко болеющих по основным параметрам иммунного статуса (содержание Т- и В- лимфоцитов, иммуноглобулинов А, M, G; РБТЛ) ( Ридуан А., 1996, Сепиашвили Р.И., 1999). Однако, другие авторы считают, что у 90% часто болеющих детей при обследовании наблюдаются значительные сдвиги, как в,клеточном, так и в гуморальном звеньях иммунитета (Слатинова О.В. с соавт., 1999). Так, 46% ЧБД имеют выраженное снижение Т- лимфоцитов, главным образом, за счет снижения количества клеток, несущих маркер CD-4+ (Т- хелперы). Кроме того, в клеточном звене возможно нарушение межклеточного взаимодействия, так как для активации лимфоцитов требуется дополнительная стимуляция, которая осуществляется в процессе контактных взаимодействий, а также цитокинов (Пинегин Б.В., 1998, Ярилин А.А., 1999). Развитие любых воспалительных процессов сопровождается усилением апоптоза, приемущественно CD-4+ лимфоцитов. Определено, что противоспалительные цитокины способны снижать уровень активации апоптоза Т- лифоцитов (Маньков В.М., 1998, Земсков A.M., Караулов А.В., с соавт., 1994, 2002). В некоторых случаях определяется высокая концентрация иммуноглобулинов (Ig) классов G и М в сыворотке крови, что по-видимому связано с постоянно возобновляющимися инфекционными воспалительными процессами (Слатинова О.В., Фошина Е.П. и др., 1999). У некоторых из пациентов, имеющих снижение количества CD-4+- лимфоцитов, отмечен невысокий уровень Ig А (Слатинова О.В., Фошина Е.П. и др.,1999). Механизмы иммунопатогенетических взаимодействий при рецидивирующих вирусно-бактериальных респираторных инфекциях все еще находятся в стадии изучения. Основное внимание в этой проблеме уделяется не только клеточному и гуморальному иммунитету, но и фагоцитарному звену иммунной системы. Так, было установлено, что исход, течение и прогноз ряда заболеваний зависит от активности нейтрофильных гранулоцитов, которые участвуют не только в неспецифических реакциях, но и выполняют роль эффекторньгх и регуляторных клеток, обеспечивая полноценную специфическую защиту (Бережная Н.М., Ялкутс СИ: 1983; Маянский А.Н., 1983, 1993; Нестерова И.В. и соавт., 1992, 1998, 1999; Климович В.Б., 1999, 2002). Более быстрым ответом в противовирусной защите является выработка интерферонов, которые оказывают влияние на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, участвующих в межклеточных кооперациях (Евтушенко с совт., 1990; Кетлинский С.А., 1999; Малиновский А.Н.,1983, 1993 Нестерова И.В., 1999). Однако интерфероновый статус при рецидивирующих вирусных инфекциях респираторного тракта требует изучения.
Кроме того, существуют дефекты мукоцилиарного иммунитета, представляющие первую линию обороны против различных микроорганизмов. Поэтому большая часть Ig А- секретирующих В- клеток находится именно в слизистых оболочках бронхолегочного, мочеполового и желудочно-кишечного трактов. Такие клетки продуцируют секреторный Ig A (slg А). Считают, что именно этот иммуноглобулин выполняет основные защитные функции на слизистых оболочках (Румянцев А.Г., Зиновьева Н.В., Подеус А.П., 2001). Внешние антигены, контактируя со слизистой оболочкой, стимулируют выработку секреторных Ig А - антител (Bodunewicz М., Hayward А., 1996). Эти антитела связываются с антигеном на поверхности слизистой оболочки, предотвращая ее повреждение и проникновение чужеродного антигена внутрь организма. Секреторные антитела способны нейтрализовать вирусы, связывать токсины, аглютинировать бактерии, препятствуя проникновению их в клетки (Fidler U.J. et al., 1990; Johannsen L., 1993; Barr G.M., Darcisiac E., 1995). Ряд авторов считают, что у 75% ЧБД снижена барьерная функция носоглотки из-за наличия различных патогенных агентов, о чем и свидетельствует уменьшение показателя секреторного Ig А в слюне (Слатинова О.В., Фомина Е.П., и др., 1999; Румянцев А.Г., Зиновьева Н.В., Продеус А.П. и др., 2001; Караулов А.В., Климов Э.В., 2001).
Механизмы развития вторичных ИДС напрямую зависят от различных воздействий. Так, некоторые вирусные инфекции протекают с различной степенью выраженности иммуносупрессии (Чувиров Г.Н., Маркова Т.П., 2002). Например, вирус гриппа обладает супрессивными эффектами на фагоциты и CD- 3+ лимфоцитов (Sancean J. et all., 1990), а также естественных киллеров (Shimiru Т. et all, 1992; Hadden J.W., 1993). Отдельные вирусы непосредственно поражают лимфоциты, макрофаги (ВИЧ, ВЭБ), нейтрофилы (вирус кори, гриппа) и опосредованно через вирус-индуцированные клетки-супрессоры (Слатинова О.В., 1999). Так, паразитарные инфицирования вызывают гипергаммаглобулинемию, угнетение функции макрофагов, обеспечивает образование супрессирующих факторов. Некоторые бактериальные инфекции (туберкулез, лепра, пневмо- и менингококковая инфекции) вызывают угнетение клеточной пролиферации, снижая ответ на митогены (Чучалин А.Г., 1990, Нефедова В.Е., 1992, 2001). Наличие риккетсий, хламидий, грибов приводит к недостаточности гуморального иммунитета, как следствие нарушения функции Т-лимфоцитов и макрофагов, обладающих иммунорегуляторными свойствами (Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., 1997; Пинегин Б.В., 1998, 2000; Гаджиев К.М. и др., 2001). Не меньшим иммуносупрессивным действием обладает медикаментозная терапия. Антибиотики угнетают первичный иммунный ответ, процессы иммунологической памяти, снижают розеткообразующую способность лимфоцитов и нейтрофилов, подавляют их способность к образованию бластов (Котов А.Ю., 1999; Сизякина Л.П., 2002). Наиболее мощным иммуносупрессивным эффектом обладают цефалоспорины последнего поколения (Чучалин А.Г., 1990).
Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ и особенности их иммунореабилитации
В наши дни наиболее актуальной остается проблема часто болеющих детей (ЧБД). Мы изучали наличие и динамику инфекционного, аллергического и лимфопролиферативного синдромов, состояние функции внешнего дыхания, ЛОР-органов, биоциноза слизистых кишечника, а так же состояние иммунного статуса в процессе лечения и в катамнезе - через 3 месяца и 1 год с целью выяснения значения этих показателей в возникновении заболеваний и уточнения методов лечения таких детей.
При оценке анамнестических данных, клинического состояния и иммунного статуса у часто болеющих детей ОРВИ, протекающих без осложнений, было выявлено наличие:
инфекционного синдрома (бактериальные и грибковые заболевания слизистых и кожи, дисбиозы слизистых; воспалительные заболевания дыхательной системы: острые ринофарингиты у 42% больных, острые ларингиты - 28%, острые фаринготрахеиты регистрировались у 30% детей; воспалительные заболевания мочеполовой системы и желудочно кишечного тракта; ОРВИ 5 раз и более в год, проявляющиеся фебрильной температурой, слабостью, катаральными проявлениями носоглотки, наличием жесткого дыхания по всей поверхности грудной клетки, с длительностью заболевания 6,5 +1,5 дней) у 100% больных (53 человек);
лимфопролиферативного синдрома (регионарная лимфоаденопатия, гипертрофия небных миндалин и (или) аденоидов) — у 42 человек (79%);
аллергического синдрома- (атопический дерматит, пищевая аллергия в виде крапивницы, аллергический ринит) -у 8 человек (15%);
аутоиммунного синдрома у детей данной группы зафиксировано не было (рис.4).
При объективном исследовании в реконволесцентный период отмечались: бледность кожных покровов у 20 человек (37,7%), у 62,2% (33 человека) больных кожные покровы были нормальной окраски, без патологических элементов.
У 42 детей (79%) отмечалась лимфоаденопатия. Увеличение подчелюстных лимфоузлов размером до 1,5 - 1,5 см наблюдалось у 22 человек (41,5%), у 20 ребенка (37,7%) отмечалось увеличение передне- и заднешейных лимфоузлов до 1,0 - 1,5 см. При пальпаторном исследовании лимфатические узлы характеризовались плотностью, безболезненностью, подвижностью.
Гипертрофия небных миндалин II - III степени отмечалась у 33 детей (62,2%). Гиперплазия аденоидов II - III степени регистрировалась у 18 человек (33,9%).
Исследование дыхательной системы выявляло активное участие грудной клетки в акте дыхания. При физикальном исследовании отмечалось везикулярное дыхание по всей поверхности грудной клетки у всех детей. При перкуссии выявлялся ясный легочной звук по всей поверхности грудной клетки в данной группе детей.
При исследовании сердечно-сосудистой системы изменения границ относительной сердечной тупости не отмечались. У 3,7% больных выслушивался систолический шум в области верхушке сердца.
При исследовании органов брюшной полости регистрировалась гепатомегалия у 9% (5 человек).
Всем детям проводилось обследование на наличие патогенной микрофлоры носоглотки. У большинства детей высеян стафилококк (88,6%; 47 чел.). Распределение штаммов выглядело следующим образом: золотистый стафилококк (Staureus) — 56,6% (30 чел.), эпидермальный (St. epidermidis) - 33,9% (18 чел.). Вместе с тем у 11,3% (6 чел.) был выделен Streptococcus pyogenes, а 22,6% (12 чел.) - Candida albicans. Титр высева был диагностически значимым - 105 и выше (рис.5).
Одновременно проводилось исследование микрофлоры кишечника - у всех детей был выявлен дисбактериоз, который проявлялся в виде низкого содержания бифидумбактерий и лактобактерий (ниже 10 ) у 100% больных (53 человека), снижение содержания кишечной палочки регистрировалось в низких пределах у 62,2% больных (33 человек); в том числе наличие патогенной микрофлоры в титре выше 10 (St. aureus) у 37,7% больных (20 чел.), выделение грибов рода Candida отмечалось 16 человек (30%).
Анализ показателей периферической крови выявил следующие изменения: увеличение количества лимфоцитов (59 + 5,4%; у здоровых детей в контрольной группе - 44 + 4,1%), увеличение показателя СОЭ (12 + 3,2 мм в час; в контрольной группе - 7+1,8 мм в час). Анализ биохимических показателей выявил незначительное увеличение количества общего белка в сыворотке крови (86,2 + 4,6 г/л; в контрольной группе - 72,0 + 10,0 г/л), тенденцию к увеличению содержания щелочной фосфотазы в сыворотке крови (143,4 + 6,2 ИЕ/л; 130,1 ± 5,2 ИЕ/л в контроле).
С помощью иммуноморфоцитологического метода было выявлено наличие антигенов аденовирусной инфекции у 41% детей, парагриппозной инфекции - 27%, PC- вируса у 18%, цитомегаловирусной инфекции — 14%.
При оценке показателей иммунного статуса детей, часто болеющих респираторно-вирусными инфекциями, протекавшими без осложнений, выявлено, что содержание зрелых Т- лимфоцитов, экспрессирующих CD3+ , как в относительных, так и в абсолютных величинах существенно не отличаются от донорских показателей (табл. 4). Анализ субпопуляционных соотношений лимфоцитов выявил увеличение субпопуляций, обладающих хелперно-индукторными свойствами, при тенденции к увеличению количества клеток с супрессорно-цитотоксической активностью. Инверсия иммунорегуляторного индекса отсутствовала. Учитывая, что обследуемые дети часто болеют респираторно-вирусными заболеваниями, проведен анализ количества натуральных киллеров CD]6+ и CD56+, и клеток, экспрессирующих рецепторы к ИФу - CDn9+, а также содержание в сыворотке ИФу, играющих основную роль в формировании противовирусного иммунитета. Так, содержание CDi6+ и CD56+ лимфоцитов не отличается от показателей здоровых лиц. При этом наблюдалось снижение содержания CDn9+ лимфоцитов как в относительных, так и в абсолютных величинах. Было так же выявлено существенное снижение содержания интерферона гамма в сыворотке (табл. 3).
Существенных изменений в гуморальном звене иммунной системы обследуемой группы детей в периоде ремиссии, выявлено не было, за исключением тенденции к повышению содержания В- лимфоцитов как в относительных, так и в абсолютных величинах (табл. 4).
При оценке фагоцитарного звена выявлено, что микробицидная активность нейтрофилов, документирующаяся спонтанным НСТ - тестом снижена, резервные потенции нейтрофилов у этих детей редуцированы, что выявляется в НСТ стимулированном тесте, а также верифицируется данными коэффициента стимуляции (табл.5)
Таким образом, у ЧБД ОРВИ в период ремиссии отмечаются изменения параметров иммунного статуса, заключающиеся в нарушении рецепторного
аппарата клеточного звена иммунной системы к интерферону гамма, снижении синтеза ИФу и истощении адаптационных резервов нейтрофильного звена. Указанные изменения являются той патогенетической основой, на базе которой формируются рецидивирующие вирусные инфекции, зачастую осложняющиеся присоединением бактериального компонента.
Клинико-иммунологические показатели часто болеющих детей ОРВИ, осложненных формированием рецидивирующего обструктивного бронхита и особенности их иммунореабилитации
По данным анамнеза и клинического обследования детей, страдающих частыми острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ), осложненными рецидивирующим обструктивным бронхитом (РОБ) (61 человек) были выявлены следующие особенности:
инфекционный синдром: упорно-рецидивирующие вирусные и бактериальные инфекции верхних дыхательных путей наблюдались у 100% больных в виде острого рецидивирующего обструктивного бронхита, клиническая картина которых в начале болезни определялась симптомами респираторной вирусной инфекции. И характеризовалось нарушением общего состояния детей (расценивалось как среднетяжелое у 90,2% больных и тяжелое у 9,8% больных), подъемом температуры тела до фебрильных цифр, катаральными изменениями верхних дыхательных путей. Исследование органов дыхания выявило признаки экспираторного дыхания в первые дни заболевания у 12 человек (19,6%), у остальных пациентов данный симптом имел место на 3 — 5 день болезни. Участие вспомогательной мускулатуры, втяжение межреберных мышц, участие крыльев носа в акте дыхания наблюдалось у 8 человек (13 %). Шумное, свистящее дыхание регистрировалось у 24,6% больных. При физикальном обследовании выявлялся коробочный оттенок легочного звука на всем протяжении; на фоне жесткого дыхания с обеих сторон выслушивались сухие свистящие хрипы на выдохе у всех детей. Помимо сухих выслушивались рассеянные влажные среднепузырчатые хрипы у 21 пациента (34%). Рецидивирующие бактериальные инфекции мочевыводящей системы отмечались у 5 человек (8,1%), желудочно-кишечного тракта в 80,3% случаев (49 человек), все эти пациенты предъявляли жалобы на нерегулярный стул. Бактериальные и грибковые поражения кожи и слизистых наблюдались в 50,8% случаев (41 человек). Наличие дисбиоза слизистых кишечника и носоглотки в 100% случаев. Частота заболеваний респираторными инфекциями отмечалась более пяти раз в год у 100% больных, с длительностью заболевания 22,5 + 1,5 дней.
аллергический синдром (лекарственная и пищевая аллергии в виде крапивницы; аллергические реакции дыхательного тракта) составил 18% (11 чел.)
аутоиммунные проявления (гломерулонефрит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит и пр.) не регистрировались;
лимфопролиферативный синдром (региональная или генерализованная лимфоаденопатия, хронический тонзиллит и (или) аденоидит, наличие лейко- , лимфопении и (или) -цитоза в общем анализе крови) наблюдались у 86,8% больных (53 человека) (рис. 16).
Частота встречаемости основных синдромов иммунологического анамнеза у детей с рецидивирующим обструктивным бронхитом.
86,8% детей страдали лимфоаденопатией. Увеличение подчелюстных лимфатических узлов до 1,5 - 2,0 см наблюдалось у 54,7% больных, увеличение подчелюстных, передне- и заднешейных лимфоузлов до 1,0 - 1,5 см - в 35,8% случаев (у 19 человек). Состояние лимфлузлов у 9,4% больных (5 человек) характеризовалось высокой плотностью, безболезненностью, спаянность окружающими тканями. У остальных пациентов плотность лимфоузлов была незначительная, спаянности с окружающими тканями не отмечалась.
Гипертрофия небных миндалин II — III степени отмечалась у 55,7% больных (34 человека). Аденоиды II — III степени наблюдались у 32 человек (52,5%).
Исследование дыхательной системы в период ремиссии выявляло активное участие грудной клетки в акте дыхания. При физикальном исследовании отмечалось везикулярное дыхание по всей поверхности грудной клетки у всех детей. Перкуторное исследование выявяло ясный легочной звук по всей поверхности грудной клетки в 100% случаев.
Границы относительной сердечной тупости во всех случаях регистрировались в пределах нормы. При аускультативном исследовании выслушивался систолический шум на верхушке сердца у 11 человек (18%).
При исследовании органов брюшной полости была зарегистрирована гепатомегалия у 14 человек (22,9%).
Всем детям было проведено обследование на наличие патогенной микрофлоры носоглотки. У большинства детей был высеян стафилококк (77%; 47 чел.). Распределение штаммов выглядело следующим образом: золотистый стафилококк (St.aureus) - 50% (31 чел.), эпидермальный (St. epidermidis) - 34,4% (21 чел.). Вместе с тем 14,7% (9 чел.) являлись носителями Streptococcus pyogenes, а 19,6% (12 чел.) - Candida albicans. Титр высева был диагностически значимым - 10 и выше (рис. 17).
Одновременно было проведено исследование микрофлоры кишечника -у всех детей был выявлен дисбактериоз. В виде низкого содержания бифидумбактерий и лактобактерий (ниже 10) в 100% случаев; снижение содержания колибактерий и энтерококков отмечалось у 26 человек (42,6%), в том числе наличие патогенной микрофлоры в титре выше 10 (St. aureus) в 42,6% случаев (26 чел.), носителями грибов рода Candida явились 13 человек (21%).
Анализ показателей периферической крови выявил следующие изменения: увеличение количества лимфоцитов (64 + 6,5%; в контольной группе — 44 + 4,1%), увеличение показателя СОЭ (15 + 4,3 мм в час; конторльная группа- 7+1,8 мм в час). Анализ биохимических показателей выявил незначительное увеличение количества общего белка в сыворотке крови (89,2 + 5,8 г/л; в контрольной группе - 72,0 + 10,0 г/л), некоторое фосфотазы в сыворотке крови (141,3 + 7,3 ИЕ/л; в контрольной группе 130,1 + 5,2 ИЕ/л). С помощью иммуноморфоцитологического метода было выявлено наличие антигенов PC- вируса у 60% детей, аденовирусной инфекции — 21%, цитомегаловирусной инфекции - 16%, парагриппозной инфекции — 13% (рис.18).
При обследовании иммунного статуса у детей обследуемой группы выявлена выраженная иммунологическая недостаточность всех звеньев иммунной системы. Недостаточность по клеточному типу выражалась снижением не только относительного количества Т- лимфоцитов, но и снижением их абсолютного содержания (таб.20).
Соответствующая динамика содержания Т- лимфоцитов нашла отражение и в изменении их субпопуляционного состава, выражающемся в существенной редукции CD4+ лимфоцитов, обладающих хелперно-индукторными свойствами, при отсутствии выраженных изменений в содержании CD8+ клеток, обладающих супрессорно-цитотоксическими эффектами. Было выявлено снижение содержания показателей интерферонового статуса. Наблюдалось существенное снижение (статистически значимое) содержание натуральных киллеров как по относительным, так и по абсолютным показателям. В то время как содержание интерферона гамма и лимфоцитов, несущих к нему рецепторы, регистрировались в низких пределах (таб. 18).
Обсуждение полученных результатов
К сожалению, несмотря на достаточно большой арсенал лекарственных средств, терапия упорно-рецидивирующих инфекций верхних дыхательных путей зачастую оказывается не эффективной. Особенно это касается группы длительно и часто болеющих детей (ЧБД).
В литературе немного публикаций по клинико-иммунологическому обследованию часто болеющих детей, особенно, в отношении функционирования интерферонового звена. В связи с этим представляло интерес установить особенности интерферонового статуса у часто болеющих детей с осложненными формами острых респираторных инфекций и разработать критерии возможности использования иммуномодуляторов в комплексной терапии и принципы их дифференцированного выбора.
Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей и изучение ряда показателей иммунного статуса у детей, часто болеющих острыми респираторными вирусными инфекциями, осложненными обострением рецидивирующего обструктивного бронхита (с РОБ) и без наличия осложнений (без РОБ), выявили различную степень недостаточности иммунной системы. Так, при оценке клинического состояния часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений (I группа) и сопровождающимися формированием РОБ (II группа), наблюдалось следующее распределение основных клинических маркеров (частоты и тяжести ОРВИ, состояния лимфатической системы, а также состояния микрофлоры носоглотки и кишечника). У всех детей I группы наблюдалось более легкое течение ОРВИ, с частотой эпизодов до 5 — 10 раз в год, у 79% больных отмечалась лимфаденопатия, выделение одного из видов патогенных бактерий и грибов или их сочетание было выявлено в 100% случаев. У ЧБД с РОБ, несмотря на то, что эпизоды ОРВИ наблюдались до 5 -10 раз год, их длительность была несравненно больше (22,5 + 1,5 дней по сравнению 6,5 +1,5 дней в I группе), региональная лимфоаденопатия, хронический тонзиллит и (или) аденоидит наблюдались в 86,8% случаев, выделение патогенной флоры в виде сочетания патогенных бактерий и грибов в титре 105 и выше регистрировалось у 100% больных.
При изучении субпопуляционного состава лимфоцитов у детей с ОРВИ без РОБ существенных изменений в содержании CD3+ (62,4 + 5,6%), CD4+ (40,1 + 2,0%), CD8+ (17,2 + 3,1%) и CD20+ (20,0 + 2,1%) не выявлено. Следует отметить некоторое увеличение содержания NK-лимфоцитов (16,5 + 1,7%) и сниженное содержание в сыворотке интерферона гамма (89 + 2,8 пкг/л), а также клеток, экспрессирующих к нему рецепторы (47+ 1,8%). У детей с РОБ содержание зрелых Т- лимфоцитов (42,0 + 9,95%) и их субпопуляций (CD4+ - 42,0 + 9,9%; CD8+ - 14,1 + 1,1, В- лимфоцитов (19,4 + 4,6%) и NK-лимфоцитов (7,2 + 1,5%), как и содержание ИФу в сыворотке (81 + 1,0 пкг/л) и клеток, экспрессирующих к нему рецепторы (43 + 1,5%) было ниже, чем в первой группе. Следует отметить, что в группе ЧБД с РОБ отмечалось статистически значимое меньшее содержание CDg+ - лимфоцитов (14,1 + 1,1%) и максимальное значение иммунорегуляторного индекса (2,4 + 0,2). У этих детей выявлено существенно в большей степени достоверная редукция адаптационных резервов нейтрофилов (139 + 27,8 у.е. и 127 + 32,7 у.е. соответственно), на фоне неизменной спонтанной их активности (рис.28).
Так, при оценке клинического состояния часто болеющих детей острыми респираторными вирусными инфекциями, протекающими без осложнений и находящихся на различных схемах иммунореабилитации, наблюдалось следующее распределение основных клинических маркеров (частоты и тяжести ОРВИ, состояния лимфатической системы, а так же состояния микрофлоры носоглотки и кишечника). В группе детей, получавших стандартную терапию, выявило снижение частоты и длительности ОРВИ в течение первых 6 месяцев лечения (у 57% больных) с дальнейшим нарастанием к году (95%). Заболеваемость у детей, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, оставалась без изменений у 68,7% больных через 3 месяца после лечения, с дальнейшим увеличением случаев ОРВИ (через 6 месяцев - 87,5% и 93,7% к году). Последовательное же введение ликопида и ИРС-19 детям, страдающим частыми ОРВИ, протекающими без осложнений, сопровождалось снижением частоты и тяжести заболеваний у большинства детей (13 человек — 81,6%) в первые три месяца. Необходимо особо выделить группу детей, не прореагировавших на данную терапию снижением частоты и (или) тяжести ОРВИ за какой-либо промежуток времени (2 детей - 12,5%). За первые три месяца после лечения ОРВИ перенесли 4 ребенка (26,6%), в катамнезе 1 год - 6 детей (37,5%) с частотой не более четырех раз за год, при исходно высокой заболеваемости респираторными инфекциями (до 9 раз в год) (рис.29).
Положительной динамики в течении лимфопрлиферативного синдрома не регистрировалось в группе, находящейся на стандартной терапии. Значительное уменьшение лимфатических узлов отмечалось в группе детей, принимавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, у одного ребенка (1,2%) через 6 месяцев после проведенного лечения. При последовательном применении ликопида и ИРС-19 было зафиксировано значительное снижение плотности и (или) количества увеличенных групп лимфатических узлов у 43,7% больных к концу шестого месяца наблюдения. Через год динамика лимфоаденопатии не претерпела обратных изменений у 10 человек (62,5%) (рис.30).
Носительство одного из видов патогенных бактерий и грибов или их сочетание до начала лечения в группе ЧБД, получавших стандартную терапию, было выявлено у 19 детей (90%), существенных изменений показателей не наблюдалось через 3 месяца, 6 месяцев и через один год после лечения. У детей, получавших одномоментно ликопид и ИРС-19, не зарегистрирована положительная динамика в изменении патогенной микрофлоры носоглотки у 50% больных через 3 месяца после лечения, или степень ее проявления не была диагностически значимой (102 - 104), по сравнению с контрольной группой. Содержание бифидо- и лактобактерий в микрофлоре кишечника нормализовалось к третьему месяцу после лечения у 50% больных, колибактерий и энтерококков - у 25%больных, к шести месяцам и году наблюдалось некоторое снижение показателей нормальной микрофлоры кишечника, а патогенная микрофлора осталась без изменений. Оценивая эффективность последовательного приема ликопида и ИРС-19 у ЧБД ОРВИ на наличие патогенной микрофлоры носоглотки, через три месяца после лечения, выявлено наличие достоверно высоких количеств (104) у 6 человек (37,5%о). Значительных изменений последних в течение года после лечения не регистрировалось, что указывает на достаточно стойкий антибактериальный эффект данной терапии. Об этом же свидетельствовали и результаты исследования микрофлоры кишечника (у 62% больных регистрировалось улучшение биоценоза) (рис.31).
Сопоставительный анализ динамики иммунных показателей ЧБД ОРВИ, находящихся на различных видах лечения, выявил незначительные изменения клеточного звена иммунной системы в группе детей, находящихся на стандартной терапии. Так, количество зрелых Т-лимфоцитов не претерпело существенных изменений (до лечения: 62,4 + 5,6%, 3 месяца после лечения: 61,5 + 4,3%, через год после лечения: 61,4 + 3,9%). Незначительно изменилось содержание CD4+ лимфоцитов (40,1 + 2,0% - до лечения, 36,0 + 2,3% - через три месяца после лечения, 38,2 + 1,9% - через год) и соответственно показатель иммунорегуляторного индекса (2,3 + 0,7 до лечения, 2,1 +0,19-3 месяца после лечения, 2,4 + 0,2 - через год). В группе ЧБД ОРВИ, получавших ликопид и ИРС-19 одномоментно, несмотря на отсутствие значительных изменений в содержании зрелых Т- лимфоцитов, наблюдалась нормализация содержания CD4+ клеток и снижение иммунорегуляторного индекса (2,3 + 0,7% - до лечения, 2,1 + 0,24% - после лечения, 1,9 + 0,4% - через год). Основными эффектами последовательного приема ликопида и ИРС-19 на этапы иммунопатогенеза у ЧБД ОРВИ явилось воздействие на рецепторный аппарат клеток, заключающееся в нормализации содержания Т лимфоцитов, экспрессирующих CD4+ - рецептор, вследствие этого отмечается нормализация иммунорегуляторного показателя (2,3 + 0,7 у.е - до лечения, 2,2 ±0,16 у.е. - сразу после лечения, 2,1 + 0,4 у.е. - через год) (рис.32).
