Введение к работе
Актуальность исследования. Анемический синдром является одним из наиболее распространенных патологических состояний, встречающихся в практике врача любой специальности. В некоторых случаях анемия существует как самостоятельное заболевание, она так же может быть составной частью другой патологии. Наиболее распространенными самостоятельными нозологическими единицами в популяции являются железодефицитная и витамин Вп-дефицитная анемии. Среди гемобласто-зов наибольшая значимость как по распространенности среди населения, так и по прогнозу принадлежит острым лейкозам и множественной мие-ломе. Одним из ведущих синдромов при этих заболеваниях является анемический. При ММ уровень гемоглобина включен в критерии тяжести болезни. Почти у 50% больных ММ уже на момент выявления болезни уровень гемоглобина ниже 10,5 г/дл, а у большинства остальных пациентов анемия возникает вскоре после начала химиотерапии (Бредер В.В., Горбунова В.А., Бесова Н.С., 2002; S. Miguel J., Garcia-Sanz R., Gonzalez M.etal., 1995).
Состояние хронической гипоксии, имеющее место у больных с синдромом анемии, является стрессовым для организма и характеризуется нарушениями многих метаболических процессов, приводящими к изменениям гомеостаза и в свою очередь отягощающими течение данных заболеваний. Наиболее значимыми системами для нормального функционирования организма человека, но и наиболее уязвимыми при недостатке кислорода являются сердечно-сосудистая и печень. Кроме того, гемобла-стозы характеризуются генерализованностью вовлечения в процесс различных органов и тканей организма, в том числе и вышеназванных (Бес-смельцев С.С., Абдулкадыров К.М.,1994). В своих исследованиях Абдул-кадыров К.М., Бессмельцев С.С. (1991, 1994), Кириленко Н.П. (1995) отмечают, что от состояния основных систем жизнеобеспечения, к которым относятся сердечно-сосудистая система и печень, у больных с синдромом анемии как при поступлении в стационар, так и в процессе лечения зависит прогноз для жизни пациента. Цитостатическая кардио- и гепатоток-сичность могут являться непосредственной причиной смерти у 25^5% больных (Сумароков А.В., Моисеев B.C., 1995). Авторы обращают внимание, что часто при наличии патологических изменений в сердце и печени, выявленных при инструментальных методах исследования, больные не предъявляют сколь значимых жалоб со стороны данных органов. Важность проблемы заключается в том, что прогноз как для качества жизни, так и самой жизни у больных с явлениями анемии во многом определяет-
3 I «»ОС НАЦИОНАЛЬНАЯ 1
| БИБЛИОТЕКА, I
ся изменениями, произошедшими в сердечно-сосудистой системе и печени.
Калликреин-кининовая система, биогенные амины являются одними из основных регуляторов как системной, так и органной гемодинамики. Они входят в единую систему нейрогуморально-гормональных механизмов адаптации организма при различных патологических процессах, а ККС представляет собой связующее звено между составляющими частями единого координационного комплекса, включающего нервную, эндокринную, иммунную и гуморальную системы крови и тканей (Вайс-фельд И.Л., 1967; Зогиби Б.И., 1985; Киселев В.И., 1981). При воздействии на сердечно-сосудистую систему компоненты ККС и биогенные амины оказывают влияние как на силу сердечных сокращений, так и на сосудистый тонус (Козлова И.В., Осадчук М.А., Кветной И.М., 2000). В физиологических концентрациях калликреин, серотонин и гистамин обнаруживают регулирующее влияние на кровоток печени (Вайсфельд И.Л., 1967; Зарудий Ф.С., 1995). Но они так же широко участвуют на различных этапах становления патологического процесса (Киселев В.И., 1981). При чрезмерно усиленном или резко ослабленном кининогенезе ККС из системы, обеспечивающей саногенез, превращается в систему, изменения активности которой составляют важное звено в развитии патологических процессов в различных органах и системах. Имеются работы, показывающие, что гиперпродукция кининов может привести к фатальной гипо-тензии, нарушению микроциркуляции, шоку (Чернух A.M., Гомазков О.А., 1976; Martorana P.A., Scholkens В.А., 1991). Высокий уровень серо-тонинемии оказывает токсическое влияние на миокард (Лычкова А.Э., 2002), а гипергистаминемия способствует нарушению сократительных свойств сердечной мышцы (Караченцев А.И., Баранов А.Г., 1989; Мохорт Н.А., Серединская Н.Н., 1989).
Работ по исследованию функциональной способности сердца и печени при синдроме анемии, особенно у больных В12-ДА и ММ, крайне недостаточно, а состояние системного и печеночного кровотока и вазоак-тивных систем крови при этих заболевании представлено в единичных публикациях. Данные последних противоречивы. Не проводилось одновременного изучения взаимоотношений калликреин-кининовой системы и биогенных аминов у больных при синдроме анемии, не доказана значимость изменения их уровней в генезе нарушений системного и внутрипе-ченочного кровотока. Не определена зависимость кровообращения печени от состояния центральной гемодинамики у пациентов с заболеваниями, сопровождающимися синдромом анемии. Все эти вопросы и были основанием, побудившим нас к исследованию функциональной способности
сердечно-сосудистой системы, печени и биохимических свойств крови у пациентов с анемическим синдромом. Расширение знаний в данной области позволит более полно понять патогенетические механизмы происходящих нарушений, выявлению ранних осложнений со стороны внутренних органов как при постановке диагноза, так и в процессе контроля за эффективностью лечения больных.
Цель исследования. Оценить состояние калликреин-кининовой системы, биогенных аминов у больных с синдромом анемии в процессе его развития, проследить влияние данных биологически-активных веществ на показатели центральной гемодинамики и печеночного кровотока с целью определения патогенетических механизмов нарушения функций сердечно-сосудистой системы и печени, контроля эффективности проводимой терапии и решения вопроса о достижении полноты ремиссии заболеваний.
Задачи исследования
-
Изучить состояние калликреин-кининовой системы у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.
-
Изучить состояние биогенных аминов (серотонина, гистамина) у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.
-
Изучить состояние центральной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.
-
Изучить состояние печеночной гемодинамики у больных с синдромом анемии в зависимости от нозологической единицы, стадии болезни, степени тяжести процесса.
-
Оценить взаимоотношение изучаемых биологически-активных веществ с центральной гемодинамикой и гемодинамикой печени.
-
Выявить патогенетические механизмы нарушений функции сердечнососудистой системы и печени.
Основные положения, выдвигаемые на защиту.
-
У больных с синдромом анемии имеется повышение активности калликреин-кининовой системы, степень выраженности и тип реагирования которой зависят от тяжести и длительности анемического синдрома.
-
При заболеваниях, сопровождающихся синдромом анемии, определяется повышение уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина). Активация системы биогенных аминов при синдроме анемии является стойким процессом и сохраняется после лечения.
-
Изменения системного кровотока, имеющиеся у больных с синдромом анемии, неоднородны. Тип центральной гемодинамики зависит от нозологической единицы, регулируется биологически-активными компонентами плазмы крови (калликреин-кининовая система, серотонин и гистамин плазмы крови).
-
Умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширении прекапиллярного русла, что способствует замедлению кровотока в тканях и органах и усугубляет состояние гипоксии и ги-поксемии.
-
Повышение содержания серотонина и гистамина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Более длительно существующие гиперсеротонинемия и ги-пергистаминемия либо значительное повышение их величин отрицательно сказывается на состоянии сократимости сердечной мышцы, уменьшая объемные параметры системного кровотока. Помимо этого, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем постнагрузку на миокард.
-
При синдроме анемии имеют место нарушения печеночного кровотока, которые выражаются в изменениях как артериального притока крови к печени, так и ее венозного возврата.
-
Изменение печеночной гемодинамики с вазоконстрикторной реакцией внутрипеченочных сосудов является общей неспецифическим ответом, направленным на изолирование паренхимы печени от чрезвычайных раздражителей, имеющих место при синдроме анемии.
-
Всем больным с синдромом анемии необходимо назначение препаратов кардио- и гепатопротекторного действия как при первичном поступлении в стационар, так и в процессе проведения специфической терапии. При длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно назначение препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.
Научная новизна исследования. Впервые в ходе проведения комплексной оценки состояния калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов (серотонина и гистамина) совместно с исследованием центральной гемодинамики и печеночного кровотока у больных с синдромом анемии при различньгч заболеваниях установлено значение анемического состояния для активизации ККС, повышения уровня биогенных аминов и их влияния на изменение параметров системного и органного кровотока.
Эти данные существенно расширили наше представление о механизме развития нарушений системной гемодинамики с появлением снижения сократительной функции миокарда левого желудочка и печеночного кровотока. Впервые отмечено, что изменения вазоактивных компонентов плазмы крови носят стойкий характер, зависят от степени выраженности анемического синдрома, его длительности, и в большинстве случаев сохраняются после проведения терапии. Низкий уровень серотонинемии у больных витамин Віг-дефицитной анемией позволяет предполагать, что, возможно, имеется влияние витамина В^ на синтез серотонина. Косвенным подтверждением данного предположения, вероятно, может служить факт нормализации уровня серотонина в плазме крови после проведенного лечения данным пациентам.
Как системный, так и органный кровоток испытывают воздействие биологически активных веществ, находящихся в плазме крови. Впервые показано, что у больных с синдромом анемии умеренное повышение активности калликреин-кининовой системы в условиях гипоксии организма оказывает кардиопротективное действие, значительный рост активности калликреина приводит к чрезмерному расширению прекапиллярного русла, что усугубляет состояние гипоксии и гипоксемии. Повышение содержания серотонина и гистамина плазмы крови при недлительном воздействии оказывает стимулирующее влияние на миокард. Более длительно существующая гиперсеротонинемия либо значительное повышение ее величин ухудшает сократимость сердечной мышцы. Кроме того, гиперсеротонинемия увеличивает периферическое сосудистое сопротивление, повышая тем самым постнагрузку на сердечную мышцу. Вазодилати-рующее влияния гистамина зависит от выраженности гипергистаминемии и длительности ее существования.
Впервые показано, что при повышении концентрации калликреина, серотонина и гистамина плазмы крови при некоторых гематологических заболеваниях выявляется их определенный констрикторный эффект как в отношении артериального, так и венозного звена внутрипеченочных сосудов. Возможно, это является одним из проявлений неспецифической защитной реакции. Их действие ориентировано на оптимизацию системного кровотока, а также кровоснабжения органов, в частности, печени, в патологических условиях. Однако это является патогенетической основой для возникновения нарушения функции печени. В свою очередь, изменения кровоснабжения органа создают условия замедления инактивации биологически активных компонентов плазмы крови, повышения их концентрации и появления патологического замкнутого круга, усугубляющего нарушения как системного, так и печеночного кровотока.
Практическая значимость исследования. Новые знания об изменении активности калликреин-кининовой системы, уровне серото-нина и гистамина плазмы крови и их влиянии на системную и органную гемодинамику у больных с синдромом анемии являются вкладом в понимание патогенеза нарушений сердечно-сосудистой системы и патологии печени. На большом количестве материала показана необходимость включения в обследование больных с синдромом анемии общедоступного реографического исследования центральной и органной гемодинамики, как достаточно чувствительного метода, позволяющего на ранних этапах заболевания выявлять гемодинамические нарушения и степень их выраженности. Работа имеет практическую направленность для оценки состояния сердечно-сосудистой системы и печени в момент постановки диагноза, выявлении доклинических гемодинами-ческих нарушений в ранние сроки заболевания, при отсутствии жалоб больных, для контроля эффективности и адекватности проводимой терапии больным с синдромом анемии, решения вопроса о сохранении либо устранении патогенетических механизмов нарушения функций сердечно-сосудистой системы и печени. Выявлено, что уже на ранних стадиях заболевания при отсутствии жалоб со стороны сердечнососудистой системы и печени, а также специфических ЭКГ-данных у больных имеются признаки нарушения функции данных органов. Это позволило обоснованно на ранних стадиях процесса назначить препараты, обладающие кардипротекторными и гепатопротекторными свойствами. Результаты комплексного исследования свидетельствуют о необходимости определения состояния калликреин-кининовой системы, величин серотонинемии и гистаминемии у данных пациентов. Компенсаторные рамки, связанные с выходом в кровеносное русло вазоактив-ных компонентов, могут трансформироваться в патологическую реакцию, являющуюся основой гемодинамических нарушений. Проведенный статистический анализ выявил определенные патогенетические связи измененного при анемическом синдроме системного и органного кровотока с гуморальными регулирующими системами. Установлено, что отсутствие своевременной коррекции изменений активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов ведет к патологии системного и печеночного кровотока и, как следствие, нарушению функций сердечно-сосудистой системы и печени. Для более эффективного лечения больных с синдромом анемии при длительном и значительном повышении активности калликреин-кининовой системы, уровня биогенных аминов целесообразно использование препаратов, нормализующих уровень протеиназ, серотонина и гистамина.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы были представлены на 37-й научно-практической конференции «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической медицины на Дальнем Востоке» (Владивосток, 1996); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2000); Региональной научно-практической конференции «Клиническая фармакология на Дальнем Востоке» (Хабаровск, 2001); 2-м Международном Тихоокеанском конгрессе «Вопросы традиционной медицины» (Владивосток, 2001); Всероссийской научной конференции с международным участием, посвященной 25-летию НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН «Север-Человек: проблемы сохранения здоровья» (Красноярск, 2001); 2-й Тихоокеанской научно-практической конференции медиков с международным участием «Актуальные вопросы экспериментальной, профилактической и клинической медицины» (Владивосток, 2001); III Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2002); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2002); X Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва,2003); Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (Санкт-Петербург, 2004); 1-м Съезде гематологов России (Москва, 2004); V Украинской конференции, посвященной памяти В.В. Фролькиса (Киев, 2004), а также заседаниях Приморского краевого научно-практического терапевтического общества (г. Владивосток). Фрагменты диссертационной работы используются при чтении лекций и проведении практических занятий студентам во Владивостокском государственном медицинском университете, курсантам факультета последипломного образования врачей в ВГМУ.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 26 работ, из которых одна представляет собой самостоятельную монографию, опубликованную в 2004 году в издательстве Дальневосточного университета (центральное издательство).
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, 7 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка цитируемой литературы. Диссертация изложена на 320 страницах машинописного текста, иллюстрирована 3 рисунками и 52 таблицами. Указатель литературы включает 420 источников, из которых 312 отечественных и 108 зарубежных авторов.
Личный вклад автора состоит в сборе первичных клинических данных, проведении исследования компонентов калликреин-кининовой
системы (калликреина, прекалликреина, аі-ингибитора протеиназ, &т-макроглобулина), уровня биогенных аминов (серотонина, гистамина), записи реограмм (центральной и печеночной гемодинамики) с их расшифровкой, статистической обработке и анализе полученных данных.
