Введение к работе
Актуальность проблемы.
Применение эмпирически подобранных программ интенсивной полихимиотерапии позволило в последние годы достичь значительных успехов в лечении острых лейкозов у детей (Румянцев А.Г., 1997; Reiter А., 1994; Kersey G.H., 1997; Stevens R.F., 1998). Однако результативность применения этих программ при острых нелимфобластных лейкозах много ниже, чем при острых лимфобластных. По данным ряда авторов, у детей частота достижения полной ремиссии при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) достигает 98-99%, получить 5-летнюю безрецидивную выживаемость удается в 80% случаев (Карачунский А.И., 1994, 2002; Riehm Н., 1990; Woods W.G., 1996). При остром нелимфобластном лейкозе (ОНЛЛ) терапия индукции ремиссии оказывается успешной лишь у 85-90% больных детей, а показатель безрецидивной выживаемости составляет в среднем только 50% (Маякова СА и соавт., 1999; Woods W.G., 1996). У взрослых результаты лечения как ОЛЛ, так и ОНЛЛ хуже по сравнению с детьми, выживаемость не превышает 30-50% (Ковалева Л.Г., 1998; Савченко В.Г., 2004; Schiffer СА, 1996). Природа лекарственной резистентности опухолевых клеток, лежащей в основе неэффективности терапии, остается малоизученной.
Возможности дальнейшего улучшения результатов лечения лейкозов у детей за счет повышения агрессивности химиотерапии ограничены ввиду ее высокой токсичности. Даже постоянное совершенствование сопроводительного лечения не обеспечивает простора для эскалации доз противоопухолевых препаратов или сокращения времени между их введением.
В связи с этим наиболее вероятно, что пути повышения эффективности лечения онкогематологических заболеваний вытекают из понимания биологических основ противоопухолевой терапии (Den Boer M.L., 1998; Kravtsov D., 1998).
Несмотря на различие в механизмах циторедуктивного воздействия различных
химиопрепаратов, конечная реализация эффекта происходит за счет включения
программы апоптоза (Владимирская Е.Б., 1998, 2003; Thompson С, 1995; Solary Е.,
РОС НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА СПет«рв»г г%~ О» N0 У*ж*№/ \
— - *
2000; Gorman О., 2001). Характерной особенностью опухолевых клеток является нарушение программы апоптоза на различных ее этапах, что мешает осуществлению циторедуктивного действия противоопухолевой терапии и лежит в основе развития лекарственной резистентности (Владимирская Е.Б., 1997, 1998, 2003; Ormedor M.G., 1993; Kaspers G.J.L., 1997, 1999).
Различная чувствительность лейкемических клеток к проапоптотическому действию химиопрепаратов во многом определяет эффективность терапии, течение и прогноз заболевания.
МТТ-тест является одним из методов оценки индуцированного химиопрепаратами апоптоза и может характеризовать индивидуальную чувствительность лейкемических клеток конкретного больного к отдельным противоопухолевым препаратам. В исследованиях последних лет показана ценность результатов МТТ-теста как самостоятельного фактора при ОЛЛ у детей (Астрелина ТА., 2001; Veerman A.G.P., 1990 прогностического; Kaspers G.J.L., 1998; Hongo Т., 1997, 1999), описана их связь с клиническим ответом на химиотерапию как при ОЛЛ, таки при ОНЛЛ (Kaspers G.J.L., 1994, 1999, 2000).
Однако до настоящего времени предпринимались лишь немногочисленные попытки изучения связи лекарственной чувствительности опухолевых клеток с их биологическими особенностями при ОНЛЛ и сравнения результатов исследования с таковыми при ОЛЛ у детей, а также при ОНЛЛ у взрослых. Не охарактеризованы профиль чувствительности различных форм ОНЛЛ к химиотерапии, влияние на него пола и возраста, ребенка, а также связь профиля и степени чувствительности лейкемических клеток с основными факторами прогноза. Все это делает актуальным настоящее исследование.
Цель и задачи исследования:
Цель работы: оценить клиническое и прогностическое значение чувствительности лейкемических клеток при ОНЛЛ у детей к химиотерапии ex vivo.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. Охарактеризовать особенности чувствительности лейкемических клеток к
химиотерапии при различных морфологических вариантах ОНЛЛ.
Оценить зависимость профиля и степени чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии от пола и возраста детей, больных ОНЛЛ.
Сопоставить особенности чувствительности лейкемических клеток к химиотерапии с общепринятыми факторами прогноза течения ОНЛЛ (уровень лейкоцитоза, цитогенетика, реакция на индукционную терапию).
Проанализировать перекрестную чувствительность лейкемических клеток к химиопрепаратам одной направленности действия.
Сравнить результаты тестирования чувствительности к химиотерапии при ОНЛЛ у детей с аналогичными данными, полученными при ОЛЛ у детей и ОНЛЛ у взрослых.
Научная новизна.
В работе впервые охарактеризован профиль чувствительности лейкемических клеток к химиопрепаратам при различных морфологических вариантах ОНЛЛ у детей. Показано, что для М2-варианта, являющегося по клиническим данным наиболее благоприятным, характерна низкая чувствительность к наибольшему числу химиопрепаратов. Напротив, при М5-варианте обнаружена высокая чувствительность к наибольшему количеству протестированных химиопрепаратов.
Выявлено наличие прямой корреляционной зависимости (перекрестной чувствительности) между чувствительностью лейкемических клеток к преднизолону и дексаметазону при М2 и обратной - между чувствительностью к цитозару и 6-меркаптопурину при М5-варианте ОНЛЛ.
Впервые проведено сравнение между чувствительностью лейкемических клеток при ОНЛЛ у детей и взрослых. Показано, что детский возраст больных ассоциирован с более высокой чувствительностью лейкемических клеток к вепезиду, митоксантрону, L-аспарагиназе, доксо- и даунорубицину.
Научно-практическое значение. Научное значение имеют данные объективной оценки с помощью МТТ-теста некоторых биологических особенностей опухолевых клеток при ОНЛЛ у детей.
Показано, что для различных форм ОНЛЛ характерен определенный специфический профиль чувствительности.
Выявлены различия в чувствительности лейкемических клеток в зависимости от пола и возраста: лейкемические клетки мальчиков более чувствительны к химиотерапии, но вместе с тем обнаруживают большую резистентность к кортикостероидным гормонам по сравнению с опухолевыми клетками девочек; бластные клетки детей младше 10 лет высоко чувствительны к более широкому спектру химиопрепаратов.
Результаты тестирования лекарственной чувствительности лейкемических клеток в зависимости от данных цитогенетического исследования не соответствуют традиционным представлениям о степени благоприятности прогноза при тех или иных хромосомных аберрациях. Это можно объяснить малой численностью исследованньж групп и широким разбросом результатов в рамках каждой группы.
Практическое значение выполненной работы заключается в возможности использования выявленных особенностей действия химиопрепаратов на лейкемические клетки для индивидуализации и повышения эффективности полихимиотерапии в случае неуспеха стандартных программ лечения ОНЛЛ у детей.
Апробация работы.
Результаты работы были доложены на I Всероссийском съезде гематологов (Москва) в апреле 2002 г., на DC и X Российских Национальных Конгрессах "Человек и лекарство" (Москва) в апреле 2002 и 2003 гг., на II Международном Симпозиуме "Биологические основы терапии онкогематологических заболеваний у детей" (Москва) в феврале 2003 г., 5-м международном симпозиуме по лекарственной резистентности при лейкемиях и лимфомах (Амстердам, Нидерланды) в марте 2003 г., Российско-Норвежской конференции по вопросам гематологии (Санкт-Петербург) в сентябре 2003 года.
Диссертация апробирована на совместной научно-практической конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ГУ НИИ Детской гематологии Минздрава РФ и Российской Детской Клинической Больницы.
Структура и объем диссертации.
![Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс]](/i/i/4276/186521.png "Оптимизация режимов лечения больных бластным кризом хронического миелолейкоза с учетом лекарственной чувствительности бластных клеток in vitro [Электронный ресурс] Захарова Елена Станиславовна")
