Содержание к диссертации
Список сокращений 3
Список статистических обозначений 5
Введение 6
Глава 1 Обзор литературы 10
Этиология, патогенез, клиника генитальной формы ХРГВИ 10
Иммунная система и ВПГ 18
Лечение генитальной формы ХРГВИ 29
Глава 2 Материалы и методы 39
Особенности проведения исследования 39
Препараты, использованные в исследовании и схемы назначений 41
Оценка лабораторных параметров 42
Критерии оценки клинической эффективности терапии 44
Статистические методы обработки данных 45
Глава 3 Собственные исследования (результаты и их обсуждение) 46
Характеристика групп пациентов 46
Оценка результатов клинического обследования пациентов 50
Оценка динамики показателей расширенного интерферонового статуса.. 55
Оценка динамики показателей иммунного статуса 64
Оценка динамики показателей цитокинового профиля 74
Корреляция признаков 87
Глава 4 Характеристика безопасности терапии кагоцелом пациентов с гени- q.
тальной формой ХРГВИ
Заключение 100
Выводы 114
Практические рекомендации 116
Список литературы 117
Список сокращений
АГ - антиген
АЗКЦ - антителозависимая клеточная цитотоксичность
AT- антитело
АУК - акридонуксусная кислота
ВБН - вирус болезни Ньюкасла
ВИЧ - вирус иммунодефицита человека
ВПГ - вирус простого герпеса
ВПГ-FcR - ВПГ- рецептор для Fc-фрагментов противогерпетических IgG
ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа
ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота
ИЛ-1 р - интерлейкин 1 -бета
ИЛ-2 - интерлейкин 2
ИЛ-4 - интерлейкин 4
ИЛ-6 - интерлейкин 6
ИЛ-8 - интерлейкин 8
ИЛ-10 - интерлейкин 10
ИЛ-12 - интерлейкин 12
ИЛ-18 - интерлейкин 18
ИРИ - иммуно-регуляторный индекс (отношение CD4+/ CD4+)
ИФН - интерферон
ИФН-а - интерферон-альфа
ИФН-р - интерферон-бета
ИФН-у - интерферон-гамма
МНС - 1 (2) - молекулы главного комплекса гистосовместимости 1 и 2 класса
ОТ-ПЦР - обратная транскрипция-полимеразная цепная реакция
РНК - рибонуклеиновая кислота
дсРНК - двуспиральная рибонуклеиновая кислота
мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота
ПАБК - парааминобензойная кислота
ПЦР - полимеразная цепная реакция
РБТЛ - реакция бласттрансформации лимфоцитов
СЛИ - свиной лейкоцитарный интерферон
ТФРр - трансформирующий фактор роста бета
ФГА - фитогемагтлютинин
ФНО-а - фактор некроза опухоли альфа
ХРГВИ - хроническая рецидивирующая герпес-вирусная инфекция
ЦТЛ - цитотоксический лимфоцит
ЧЛИ - человеческий лейкоцитарный интерферон
Clq - компонент комплемента
СЗЬ - компонент комплемента
C3R - рецептор для СЗ компонента комплемента
CD3+ - Т-лимфоциты
CD4+- Т-лимфоциты-хелперы
СБ4+-ЦТЛ - CD4+- цитотоксический лимфоцит
CD8+ - Т-лимфоциты-цитотоксические
CD 16+- натуральные киллеры
CD19+ - В-лимфоциты
HLA-DR+ - активированные Т-лимфоциты и В-лимфоциты
gC (D, Е, L) - гликопротеины ВПГ
Fab - фрагмент молекулы иммуноглобулина (antigen-binding), образующийся при воздействии папаина; выполняет роль связывания антигена
Fc - фрагмент молекулы иммуноглобулина (cristallizable), образующийся при воздействии папаина; выполняет роль взаимодействия с рецепторами клеток, активации комплемента и др.
Fas - мембранная молекула (CD95+), специализированный рецептор сигналов к индукции апоптоза
іСЗЬ - фрагмент компонента комплемента
ІСР0 - немедленный ранний белок ВПГ
ІСР47 - белок ВПГ, вырабатывающийся в раннюю фазу репликации вируса
IgA - иммуноглобулин А
IgG - иммуноглобулин G
IgM - иммуноглобулин М
NK - активность - цитолитическая активность натуральных киллеров
NK- клетки - натуральные (естественные) киллеры
ТАР - внутриклеточный транспортный белок
ТЫ - Т- лимфоциты хелперы 1-го типа
ТЬ2 - Т- лимфоциты хелперы 2-го типа
Список статистических обозначений
а - выборочная оценка коэффициента сдвига
b - выборочная оценка коэффициента наклона
m - число групп
ц - среднее значение по совокупности
п - объем выборки
Р - вероятность справедливости нулевой гипотезы
г - коэффициент корреляции Пирсона
rs - коэффициент ранговой корреляции Спирмена
s - выборочная оценка стандартного отклонения
sa — стандартная ошибка коэффециента сдвига
Sb- стандартная ошибка коэффициента наклона
sy/x_ остаточное стандартное отклонение
Т - критерий Манна - У итни
t - критерий Сьюдента
W - критерий Уилкоксона
х2 - критерий хи-квадрат
а - стандартное отклонение
v - число степеней свободы
Введение к работе
Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпес-вирусные инфекции в группу болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Инфицированность и заболеваемость герпесом в общей популяции опережает скорость прироста населения Земли [65].
Вследствие нейродермотропизма ВПГ поражает периферическую и центральную нервную систему, глаза, кожу, слизистые, но может поражать и внутренние органы (легкие, печень — вплоть до развития острой печеночной недостаточности)[11,23, 79,126].
Установлено, что вирусы простого герпеса (ВПГ) могут активировать геном вируса иммунодефицита человека, находящийся в стадии провируса. ВПГ являются не только кофактором распространения, но и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа [42, 127, 131]. ВПГ-2 способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем [218]. Участие ВПГ в развитии иммунодефицитных состояний позволяет считать герпес-вирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения [40,57, 72, 78,83,231].
В настоящее время генитальная форма ВПГ-инфекции считается наиболее распространенным заболеванием, передаваемым половым путем [234, 243]. Клиника генитального герпеса наблюдается у 20 % сексуально активного населения; более чем в 84% случаев проявления этого заболевания остаются нераспознанными [236].
Генитальная форма ВПГ-инфекции также может быть причиной нарушения репродуктивной функции, невынашивания беременности, преждевременных родов и патологии плода [5, 38,49,54].
Генитальный герпес продолжает оставаться проблемой здравоохранения как в развивающихся, так и в развитых странах [120, 224, 225]. Основными факторами распространения ВПГ-инфекции являются бессимптомное выделение вируса и неадекватная диагностика заболевания [105,121].
В США за период с 1980 по 1994 гг. распространенность ВПГ-инфекций увеличилась на 30% [104]. Затраты на медицинское обслуживание пациентов с генитальным герпесом в США в 1992 - 1994 гг. были оценены в $166 млн, а к 1999 году эта сумма возросла до $ 207 млн [85].
В России насчитывается около 8 млн больных генитальным герпесом, и число таких больных постоянно увеличивается [57]. По данным Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН за 1997 год частота генитального герпеса при обследовании закрытой популяции в Москве составила 19,7 %. При этом выявлены следующие возрастные пики - 16-24 и 35-40 лет. Однако истинная ситуация не поддается
контролю из-за значительной частоты бессимптомных форм данного заболевания, а также низкой обращаемости за медицинской помощью [49,68].
В последние годы отмечается всемирное увеличение заболеваемости генитальным герпесом. За 1999 год в мире зарегистрировано 86 млн. больных генитальным герпесом [57]. В 2000 году ВПГ-инфекцией была поражена более чем 1/3 населения мира [158]. Согласно данным сероэпидемиологических исследований, инфицирование ВПГ-1 обнаруживается у 20-40 %, а ВПГ-2 - у 50-70 % больных генитальным герпесом [243, 247].
Частые обострения генитального герпеса, низкая эффективность многих методов лечения, приводят к значительному ухудшению физического и психического состояний пациентов, выраженному снижению качества их жизни [118,185,241].
В настоящее время терапия и профилактика рецидивов генитального герпеса заключаются в применении противовирусных препаратов, экзогенного интерферона, индукторов интерферона и иммуномодуляторов [8,11,13,17,29,31,37,39,54,57,69, 77, 78,80,90,91,93,99,115,117,147,171].
Для лечения ВПГ-инфекций были предложены препараты как этиотропного, так и иммунотропного действия. Антигерпетики составляют около 80% всех существующих антивирусных препаратов [29]. Одной из наиболее перспективных групп лекарственных средств, высоко эффективных в отношении инфекции, вызванной ВПГ, является группа препаратов обладающих интерферониндуцирующей активностью — индукторы ИФН [27 -29,31-34,36,84].
Индукторы ИФН обладают противовирусным и иммунотропным эффектом, что определеяет их универсально широкий спектр действия [2,3,4,8,25,26,27,28,29,32,33, 34,35,36,44,48].
ЦЕЛЬ настоящего исследования - оценить эффективность и безопасность использования нового отечественного индуктора интерферона Кагоцел у пациентов с генитальной формой хронической рецидивирующей герпес-вирусной инфекции.
ЗАДАЧИ:
Выявление особенностей течения генитальной формы простого герпеса у обследованных пациентов.
Определение клинической эффективности использования кагоцела в терапии пациентов с генитальной формой ХРГВИ.
Определение клинической эффективности базисной терапии (ацикловир + антиоксиданти) у пациентов с генитальной формой ХРГВИ.
Определение влияния терапии кагоцелом на показатели иммунограммы, интерферонового статуса и цитокинового профиля в динамике по сравнению с контрольной группой.
Определение наличия побочных эффектов и аллергических реакций во время терапии кагоцелом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые у больных с генитальной формой ХРГВИ показана безопасность и клиническая эффективность кагоцела в качестве монотерапии, а также в составе сочетанной терапии (кагоцел + ацикловир + антиоксиданты) по сравнению с контрольной группой. Показано, что терапия кагоцелом в период рецидива благоприятно влияет на течение, как самого рецидива, так и заболевания в дальнейшем, что подтверждается клиническими наблюдениями за группами пациентов с генитальной формой ХРГВИ в течение 6 месяцев после курса лечения.
Впервые показан синергизм действия кагоцела и препаратов базисной терапии (ацикловира и антиоксидантов), что дает возможность использования препарата в составе сочетанной терапии с хорошим клиническим эффектом.
Впервые были изучены изменения в иммунном статусе, интерфероновом статусе и цитокиновом профиле (в динамике - начале и конце рецидива) с учетом воздействия кагоцела. Проведено сравнительное исследование этих изменений у группы аналогичных больных, получавших препараты базисной терапии.
Впервые показано что, кагоцел обладает иммунотропным действием, выражающимся в нормализации показателей расширенного интерферонового статуса, увеличении иммунорегуляторного индекса, повышении в середине и снижении в конце рецидива цитотоксической активности С016+-лимфоцитов, а также в усилении функциональной активности иммунокомпетентных клеток.
Впервые показано, что снижение цитотоксической активности CD 16+-лимфоцитов в конце рецидива герпес-вирусной инфекции после терапии кагоцелом является прогностически благоприятным признаком, так как коррелирует со снижением тяжести рецидивов в последующие 6 месяцев после лечения.
Впервые показана тенденция смещения иммунного ответа у данной категории
пациентов в сторону Th-1 типа во время терапии кагоцелом, а также отсутствие достоверных изменений показателей цитокинового профиля у пациентов контрольной группы.
Впервые показано, что у пациентов, получающих сочетанную терапию кагоцелом, ацикловиром и антиоксидантами после курса терапии повьппается чувствительность к индукторам интерферона in vitro; это дает возможность при необходимости продолжения терапии в фазе ремиссии.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Показано, что комплексное клинико - иммунологическое обследование больных с генитальной формой ХРГВИ, включающее определение показателей иммунограммы, расширенного цитокинового статуса и интерферонового профиля, необходимо для оценки состояния больного и правильного подбора средств иммунокоррекции.
Разработаны схемы использования кагоцела у пациентов, страдающих генитальной формой ХРГВИ в виде монотерапии препаратом, а также комплексная схема, включающая кагоцел и препараты базисной терапии. Определены показания применения этих схем у данной категории пациентов.
