Содержание к диссертации
Список использованных сокращений 4
Введение 6
Глава 1. Обзор литературы
1.1. Система фибринолиза 12
I. Плазминогён 12
П. Активаторы плазминогена. 12
III. Ингибиторы активаторов плазминогена 14
IV. Плазмин 14
V. Ингибиторы плазмина 16
Процесс фибринолиза 18
Внутренняя активация фибринолиза 18
Компоненты контактной системы 18
Внешняя активация фибринолиза 21
Влияние тромбоцитов на процесс фибринолиза 23
Профибринолитическое влияние тромбоцитов 23
Антифибринолитическое действие тромбоцитов 24
Исследование фибринолитической системы 25
Патофизиологические аспекты фибринолиза 26
Система фибринолиза у больных после операция в условиях искусственного кровообращения 27
Трасилол 35
Кислота аминокапроновая 36
Рекомбинантный активированный фактор VII (НовоСэвен ) 38
Глава 2. Материалы и методы: 40
Характеристика больных 40
1. Аортокоронарное/маммарокоронарное шунтирование 40
2. Хирургическая коррекция клапанных пороков сердца. 43
3. Операция реваскуляризации миокарда без ИК 44 Лабораторные методы исследования 46
Приготовление анализируемых образцов крови 47
Статистическая обработка материала 47
Глава 3. Система фибринолиза у больных после операции хирургической реваскуляризации миокарда 49
Глава 4. Система фибринолиза у больных после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца 67
Глава 5. Изменения фибринолитической активности крови после операции АКШ/МКШ
без ИК 87
Глава 6. Влияние на фибринолитическую активность некоторых препаратов, применяемых при операциях на сердце в условиях искусственного кровообращения 91
Глава 7. Взаимосвязь между концентрацией Д-димера, активностью ХИа-калликреин-
зависимого фибринолиза и величиной послеоперационной кровопотери 99
Глава 8. Влияние на систему фибринолиза экстракорпоральных контуров 102
Глава 9. Предикторы и прогнозирование состояния системы фибринолиза у кардиохирургических больных после операций в условиях искусственного кровообращения 104
Заключение 106
Выводы 111
Практические рекомендации 113
Литература 114
Введение к работе
В отличие от свертывающей системы, фибринолитическая система весьма лабильна: фибринолитическая активность крови может внезапно значительно повышаться в ответ на самые разнообразные воздействия на организм. При выраженной активации циркулирующего в крови плазминогена может происходить такое повышение фибринолитической активности крови, которое вызывает полную деградацию не только фибрина/фибриногена, но и других факторов свертывания, что приводит к спонтанной кровоточивости, носящей название фибринолитического кровотечения.
Системе фибринолиза принадлежит важная роль в поддержании крови в жидком состоянии. Процесс фибринолиза состоит в асептическом растворении сгустка фибрина и удалении его из сосудистого русла. Например, повышение фибринолитической активности крови наблюдается при всех видах шока. Введение больным атеросклерозом с заторможенным фибринолизом но-шпы, эуфиллина, дибазола вызывает выраженную его активацию [1].
Чаще встречаются состояния депрессии фибринолиза: атеросклероз, гломерулонефрит, хронические венозные тромбозы [1, 18].
Одной из проблем после операций с искусственным кровообращением. (ИК) являются кровотечения, которые наблюдаются в 10-15% случаев [11, 19] и главным образом обусловлены неадекватным хирургическим гемостазом. Вместе с тем, при реторакотомиях, выполняемых для остановки кровотечения, хирургический источник выявляется только в 75% случаев [14]. Иными словами, геморрагии могут быть обусловлены вторичными изменениями свертывающей системы крови [84].
Вместе с тем, если влияние операции в условиях ИК на коагуляционное и тромбоцитарное звенья системы свертывания крови изучено в целом достаточно подробно [2, 20, 21, 69], то многие вопросы развития фибринолиза в этой ситуации достаточно
спорны и еще требуют своего разрешения.
Ранее считалось, что во время ИК происходит только активация фибринолитической системы [9]. В настоящее время имеются разные мнения в воздействии ИК на систему фибринолиза. Ряд авторов [32, 121, 124] в своих исследованиях не выявили активации системы фибринолиза после ИК, другие же, наоборот, находят выраженную ее активацию [42, 58, 67].
Существенную роль в фибринолизе играет активация контактной системы плазмы крови, поскольку приводит к активации плазминогена и проурокиназы [32, 81, 85]. Основными белками контактной системы являются факторы XII и XI свертывания крови, прекалликреин и высокомолекулярный кининоген. Белково-белковые взаимодействия при формировании ансамбля компонентов контактной системы на анионной поверхности (экстракорпоральный контур - ЭК, оксигенатор аппарата ИК) приводит к активации этой системы с генерированием фактора ХПа и калликреина [22].
Быстрое повышение фибринолитической активности обеспечивается поступлением в кровь активаторов плазминогена, имеющихся в сосудистой стенке и разных тканях, повреждение которых происходит во время хирургического вмешательства. Повышение активности фибринолиза может быть первичным и вторичным. Первичный фибринолиз является следствием повышения проницаемости сосудистой стенки, гибели клеток; вторичный развивается в ответ на тромбообразование и часто сопутствует диссеминированному внутрисосудистому свертыванию.
Качественное и количественное определение различных компонентов системы фибринолиза разработано достаточно подробно [11, 15]. Но большинство тестов мало информативны, занимают длительное время (определение фибринолитической активности на фибриновых пластинах по Astrup, Miillertz занимает 18-24 часа), зависят от белкового состава крови (лизис эуглобулинового сгустка по Kowalski зависит от концентрации фибриногена плазмы крови) или требуют дополнительного оборудования и дорогостоящих реактивов (иммуноферментные методы определения ИАП-1, ТАФИ и проч.)
Повышение уровня Д-димера при активации фибринолиза [3], как правило, ассоциируется с длительно существующей ее активацией (тромбоз, ДВС-синдром). Уровень растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) в плазме резко возрастает при торможении фибринолиза [15], но не отражает его активацию. В то же время в ряде работ не было получено достоверного повышения концентрации Д-димера и РФМК при повышении фибринолитической активности у больных после кардиохирургических операций [32, 124]. При операциях в условиях ИК происходит активация системы свертывания и фибринолиза при контакте крови с инородной поверхностью ЭК, оксигенатора [59,103].
Для данного исследования был выбран тест Хагеман (ХПа)-калликреин-зависимого фибринолиза (ХИаКЗФ) по методике Архипов а А.Г. и Еремина Г.Ф. (1985) [И], который, по нашему мнению, обладает рядом преимуществ:
1) не требует дорогостоящих реактивов и оборудования;
2) не зависит от концентрации фибриногена и количества тромбоцитов в крови;
3) занимает 60-90 минут времени проведения.
Хотя тест ХПаКЗФ не позволяет дифференцировать связь активации фибринолиза с недостаточностью ингибиторов или повышением концентрации активаторов, он позволяет выявить сам факт гиперфибринолиза для правильного применения антифибрино литических препаратов.
Существующие тесты оценки активности фибринолиза на основе иммунологического определения компонентов фибринолитической системы хотя и позволяют определять количественно компоненты системы, но дорогостоящи и не доступны в широком клиническом использовании. Другие же методы оценки, не требующие дорогостоящих реактивов, мало информативны и занимают длительное время, что не позволяет их использованием в качестве экспресс-метода для диагностики гиперфибринолиза. Поэтому важной проблемой в диагностике первичного гиперфибринолиза является выбор надежного теста, который при минимально коротком времени его проведения позволяет обнаружить нарушения в системе фибринолиза.
Исходя из выше изложенного, выявление ранней активации фибринолитической системы при кардиохирургических операциях в условиях ИК является важной задачей лабораторной диагностики и позволяет проводить дифференцированную патогенетическую терапию, направленную на снижение величины послеоперационной кровопотери и связанных с этим осложнений.
Целью настоящей работы явилось выяснение влияния ИК на фибринолитическую систему крови и разработка принципов ранней экспресс-диагностики активации этой системы в раннем послеоперационном периоде.
Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
1. изучить влияние условий перфузии (температурный режим, длительность ИК) и трансфузионной терапии на фибринолитическую систему крови в раннем постперфузионном и раннем постоперационном периодах у больных после аортокоронарного/маммарокоронарного шунтирования (АКШ/МКШ) и хирургической коррекции приобретенных пороков сердца (ХКППС);
2. оценить вклад активации фибринолиза в повышенную послеоперационную кровопотерю у больных после АКШ/МКШ и ХКППС;
3. выделить характер взаимоотношений между фибринолизом и коагуляционным и тромбоцитарным звеньями системы гемостаза;
4. исследовать влияние некоторых препаратов (трасилол, є-аминокапроновая (єАКК), НовоСэвен®) на систему фибринолиза в раннем постперфузионном и раннем послеоперационном периодах.
5. на основании полученных данных разработать схемы экспресс-диагностики, рекомендации по коррекции патологической активации фибринолитической системы в раннем послеоперационном периоде. Научная новизна.
Впервые выполнено комплексное исследование влияния условий ИК на изменения фибринолитической системы у больных с различной сердечно-сосудистой патологией, оперированных на сердце в условиях ИК, определены основные интраоперационные факторы, влияющие на систему фибринолиза. Показано, что активация фибринолитической системы у больных после операций АКШ/МКШ происходит в первые 2-6 часов после операции, в то время как после хирургической коррекции приобретенных пороков сердца - через 6-12 часов.
Впервые на основании исследования системы фибринолиза оценен вклад первичного и вторичного гиперфибринолиза в развитии повышенной кровоточивости в раннем послеоперационном периоде, а также разработаны рекомендации и алгоритм коррекции гиперфибринолиза. Одновременно, на основе комплексного изучения, в клинике исследованы взаимосвязи между системой фибринолиза и тромбоцитарным звеном системы гемостаза.
Впервые в отечественной практике показано, что повышение концентрации Д-димера в плазме крови после операций в условиях ИК не всегда коррелирует с активацией системы фибринолиза. Поэтому при диагностике необходимо не только определеннее концентрации Д-димера, но и непосредственно фибринолитической системы (ХПаКЗФ, лизис эуглобулиновых сгустков).
Практическая значимость
Определена необходимость исследования фибринолитической системы в раннем послеоперационном периоде у кардиохирургических больных; при этом особое внимание уделено методам экспресс-диагностики (ХПа-калликреин-зависимый фибринолиз, концентрация Д-димера).
Выявлены интраоперационные предикторные факторы, обуславливающие состояние системы фибринолиза в раннем послеоперационном периоде.
Показано, что при приобретенном вследствие ИК дефиците фактора XIII образующийся рыхлый фибриновый сгусток разрушается быстрее, даже при отсутствии гиперфибринолиза, что сопровождается повышением уровня Д-димера и послеоперационной кровопотери.
Разработана модель прогнозирования развития гиперфибринолиза у кардиохирургических больных для оптимизации проведения антифибринолитической терапии у данной категории пациентов.
