Введение к работе
Актуальность проблемы. Наблюдающийся рост числа больных с дисфункцией граиулоцитопоэза, среди которых наибольший процент составляют пациенты с гиперплазией гранулоцитарного ростка кроветворения (хронический миелолейкоз, хронический сублейкемпческий миелоз) и в меньшем проценте случаев — больные с депрессией миело-поэза, отражает не только реалии сегодняшнего дня, но и выдвигает перед исследователями ряд первостепенных задач, основным содержанием которых является повышение результатов проводимой терапии у больных этого профиля.
К сожалению, приходится признать, что заметных успехов в лечении больных с хроническими лейкозами, в частности, с хроническими миелопролнфератнвными заболеваниями (ХМПЗ), в последнее десятилетие нет (Ф. Э. Файнштейн и соавт., 1984; Р. П. Гепл и соавт., 1991; Silver R., 1986).Этот вывод в полной мере относится и к депрессиям граиулоцитопоэза, при которых использование современных программ лечения хотя и привело к значительному снижению показателей смертности, но все же она остается на высоких цифрах (О. К. Гаврнлов и соавт., 1987).
Отсутствие прогресса в терапии больных с ХМПЗ обусловлено прежде всего тем, что проведение у них более «жестких» программ полнхимиотерапни, особенно в острую фазу лейкозного процесса, в большинстве случаев приводит к гипопластическому состоянию., кроветворения, угнетению иммунной системы и развитию инфекционных осложнений (В. Н. Шабалнн и соавт., 1988), которые у более, чем половины пациентов являются непосредственной причиной смерти (Т. В. Голосова и соавт., 1980; А. К. Агеев, 1983). Поэтому так остро стоит проблема снижения числа инфекционных осложнений у больных ХМПЗ.
При депрессиях гранулоцитарного ростка кроветворения (идиопа-тические иейтропепии, острый агранулоцитоз) также велик процент септических осложнений, лечение которых и в наши дни представляет большие трудности (Н. А. Финогенова и соавт., 1991; Н. С. Кисляк и соавт., 1991; Hartmann F. et al., 1991; Viscoli С. ct al., 1991).
He вызывает сомнения очевидный факт, что высокая частота вторичных инфекций, сопровождающих гипер- и гипофункциональное состояние граиулоцитопоэза, однозначно свидетельствует об изменениях иммунологических механизмов защиты, развивающихся у больных с дисфункцией миелопоэза не только вторично. Так, в патогенезе развития нейтропенических состояний нарушения иммунной системы, носящие аутоиммунный характер, играют даже первостепенную роль (Л. П. По-решина и соавт., 1984; Л. П. Герасимова и соавт., 1991). Имеются работы, в которых указывается на сопричастность иммунной системы и в генезе миелопролпферативных заболеваний (Я. И. Выговская и соавт., 1979; А. В. Демидова, 1983; Hassclbalch Н. et al., 1985).
Из сказанного вытекает, что дальнейший прогресс в терапии как миелопролпферативных заболеваний, так и иммунных иейтропепии, невозможен без глубоких знаний патологии иммуногенеза и механизмов формирования вторичного иммунодефицита у этих больных, поскольку лишь на основе всесторонней оценки состояния иммунной системы у пациентов возможна коррекция наступивших иммунологических сдвигов.
К сожалению, проведение иммунокоррекции у больных с гипер- и гипофункцией гранулоцитопоэза не получило пока широкого распространения из-за отсутствия единой концепции формирования вторичного иммунодефпцитного состояния при этой патологии, поскольку не раскрыты специфические реакции иммунной системы как при ХМПЗ, так и при депрессиях мнелопоэза. Следует особо подчеркнуть, что среди больных с гемобластозами иммунные нарушения менее всего изучены у пациентов с миелопролиферативнымц заболеваниями (С. А. Гусева, 1991), поэтому такие особенности взаимоотношении, как «опухоль — иммунокомпетентность пациентов», при ХМПЗ полностью не установлены.
До настоящего времени не определены показания к проведению иммунотерапии у больных с дисфункцией мнелопоэза (В. Н. Шабалин и Л. Д. Серова, 1990; Н. Д. Хорошко и соавт., 1990). В целом при гемо-бластозах и при ХМПЗ, в частности, практически не разработаны методы индивидуального подбора иммунокорригпрующнх препаратов, которые бы обладали «селективной стимуляцией измененных эффекторных звеньев иммунной системы» (В. С. Ширинский, 1991).
Представляет интерес не только раскрытие закономерности перестройки иммунной системы у больных с патологией гранулоцитопоэза, но и установление причин, способствующих снижению их пммунореак-тивности. В этой связи малоизученным остается воздействие производственных факторов па иммунную систему и их возможное участие в гепезс профессиональных пейтропений, хотя в эпоху экологического бедствия эти вопросы приобретают особую актуальность (А. В. Литовская, А. А. Пенкович, 1990).
Не полностью раскрыта вся полнота существования ассоциативных связей HLA-антигенов с заболеваниями системы крови и особенно с хроническими миелопролиферативнымц заболеваниями. Не прослежено распределение антигенов системы HLA в зависимости от ответа пациентов на проводимую цитостатическую и иммунокорригирующую терапию.
У больных ХМЛ, в зависимости от агрессивности лейкозного процесса, не определена прогностическая ценность таких биохимических показателей, как уровень полиаминов в сыворотке крови и других биологических жидкостях, величина которого отражает активность опухолевой прогрессии при лейкозах (М. Н. Блинов и соавт., 1984).
Исходя из сказанного, проведение многоплановых иммунологических, биохимических, морфологических и клинических исследований у больных с дисфункцией мнелопоэза, с учетом ответа на проводимую цитостатическую и иммунокорригирующую терапию, является актуальным и имеющим немаловажное значение в разрешении задач, стоящих перед клиницистами — гематологами.
Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являлось изучение характера иммунных нарушений и факторов неспецифичес-кой защиты у больных с гипер- и гипофункцией гранулоцитопоэза, а также разработка методов коррекции иммунодефицитных состояний и индивидуального подбора иммунокорригпрующнх препаратов.
Для достижения этой цели в работе были поставлены следующие задачи:
-
Провести анализ показателей клеточного н гуморального звеньев иммунитета, а также неспецифнчееких факторов защиты у больных с хроническими миелопролиферативнымц заболеваниями її некоторыми видами нейтропений.
-
Установить патогенетические звенья формирования вторичного иммунодефицита у больных хроническими миелопролиферативнымц заболеваниями в зависимости от агрессивности и стадии лепкозного процесса.
-
С учетом патогенеза иммунных нарушений выявить наиболее эффективные пммуномодулируюпшс препараты и программы гравитационных методов иммунотерапии в комплексном лечении больных с патологией грапулоцитопоэза.
-
Разработать методы оценки индивидуальной чувствительности гематологических больных к иммунокорригирующнм препаратам.
-
Определить ассоциативные связи дисфункций миелопоэза и тканевых антигенов с целью выявления группы «риска» развития патологии грапулоцитопоэза.
-
Выяснить роль некоторых экологических факторов, в частности, выбросов химического производства, в развитии иммунных нарушений и профессиональных цитопспий.
-
Разработать систему компьютерного анализа результатов проводимой нммунокоррекции у гематологических больных.
-
Выявить иммунологические и биохимические критерии дифференциальной диагностики, агрессивности клинического течения и эффективности проводимой терапии у больных хроническим мислолейко-зом и хроническим сублейкемическим миелозом.
Научная новизна работы заключается в том, что па основе всестороннего анализа полученных результатов исследований выявлены основные звенья развития вторичного иммунодефицита у больных ХМПЗ, а также показана роль иммунных нарушений в развитии идпопатиче-ских нейтропений.
В основе нарушений иммунологической реактивности у больных ХМПЗ лежит совокупность таких факторов, как дисбаланс иммуноком-петсптных клеток (І-ІКК), обусловленный гиперплазией гранулоцитар-ного ростка кроветворения, нммуносупрессия, опосредованная прогрессирующим ростом опухолевой массы, функциональная неполноценность системы макро- и мпкрофагоцитов, связанная с дефектом самих клеток, а также низкой экспрессией их мембранных рецепторов, иммунодеп-рессивное действие цитостатических препаратов.
Установлено, что в основе патогенеза идиопатических нейтропений лежит перестройка иммунной системы, включающая снижение супрессивного влияния Т-лимфоцитов, гиперпродукцию комплексов «антиген-антитело» и их цнтотоксическое воздействие па клетки грапулоцитопоэза.
Впервые предложена концепция иммунотерапии больных ХМПЗ, основанная на принципе индивидуального подбора иммунокорригирую-щих препаратов в пробах in vitro. Доказано, что эффективность иммунотерапии зависит от исходного энергетического баланса в ИКК,'
их антигенного состава и индивидуальной чувствительности пациентов к иммунокорригирующнм препаратам.
Проведена комплексная оценка медикаментозных, гравитационных и гипероксибарических методов коррекции иммунных нарушений у больных с дисфункцией мнелопоэза, на основе чего проанализировано избирательное воздействие указанных методов иммунотерапии на различные звенья иммунной системы у пациентов с патологией гранулоци-топоэза.
Составлен алгоритм и разработана система компьютерной оценки проводимой иммунокоррпгпрующей терапии с графическим отображением результатов коррекции.
Выявлено, что длительный контакт с экологически неблагоприятными факторами среды обитания, в частности, выбросами химического производства, является причиной нарушений иммунного гомеостаза у индивида. Иммунотоксическое воздействие производственных факторов приводит к ослаблению адаптационных механизмов защиты иммунной системы и ее срыву, проявляющемуся в задержке созревания и диффе-ренцировки ИКК, а также в ослаблении функциональных взаимосвязей отдельных звеньев иммунной защиты. На фоне иммунных нарушений у работающих на производстве значительно возрастает число нейтропений.
Впервые разработаны методические подходы к оценке противоин-фекционной резистентности у гематологических больных, основанной на динамическом анализе в периферической крови пула инертных и функционально активных нейтрофильных грапулоцитов.
Практическая значимость работы.
Для каждой нозологической разновидности среди обследованных хронических миелопролиферативных заболеваний определены характер и глубина иммунных нарушений, а также обозначены патогенетические звенья развития вторичного иммунодефицитного состояния. В их основе лежит иммуносупрессивнос влияние прогрессирующего опухолевого процесса, низкое функциональное состояние и дефектность ИКК, а также иммунодепрессивное влияние проводимой цитостатической терапии.
Выделены достаточно устойчивые и информативные иммунологические и биохимические критерии дифференциальной диагностики хронического миелолейкоза и хронического сублейкемического миелоза, а также найдены прогностические факторы, позволяющие на основе оценки уровней полиаминов и свободной ДНК диагностировать рефрактерные формы ХМЛ в ранние сроки заболевания, когда обычные методы их диагностики малоинформативны.
Для отбора больных с целью проведения иммунокоррекции предложена классификация иммунных нарушений, основанная на динамическом мониторинге иммунологических показателей.
Разработаны способы индивидуального подбора таких иммунокор-ригирующих препаратов, как левамизол, диуцпфон и продигиозан. Показана эффективность использования в гематологических стационарах методов гравитационной хирургии крови — плазмацитафереза и гемо-сорбции.
Впервые установлена эффективность включения в комплексное лечение больных ХМПЗ, имеющих низкие показатели иммунореактивнос-ти, сеансов гипербарнческой оксигенации (ГБО), способствующих нормализации функциональной активности ИКК.
Выявлена морфологическая и цитохимическая неоднородность бласт-ных элементов при властном кризе ХМЛ, что диктует необходимость разграничения его на субварианты и проведения цитостатической терапии с учетом морфологической дифференцировки бластных клеток.
Показана возможность оценки в пробах in vitro эффективности гормональной иммунодепрессивной терапии у больных с иммунными нейтропениями, а также признано целесообразным включение в их комплексное лечение сеансов плазмафереза, снижающих уровень ауто-антител к клеткам гранулоцитопоэза. При умеренных пейтропениях выявлена эффективность курсового лечения нуклеинатом натрия.
В качестве котроля адекватности проводимой химиотерапии тяжести течения лепкозпого процесса у больных ХМЛ разработаны критерии оценки прогресспровання или стабилизации лейкозного процесса.
Внедрение результатов работы в практику.
По материалам диссертации составлены и изданы методические рекомендации: «Метод ранней диагностики и терапии агрессивного течения хронического миелолейкоза» (1984).
Составлены методические рекомендации: «Метод диагностики и коррекции иммунных нарушений у больных хроническими миелопроли-феративными заболеваниями» (1992).
Разработанные методы диагностики иммунных нарушений и лечения иммунодефицитных состояний у больных с патологией гранулоцитопоэза апробированы и внедрены в гематологическом отделении Кировской областной клинической больницы, в первом и во втором гематологических отделениях института, в терапевтическом отделении МСЧ № 133 г. Перми, в гематологическом отделении Ярославской областной клинической больницы, а также в других гематологических центрах России.
Разработанная методика радиоиммунологической оценки пролифе-ративной функции ИКК внедрена в практику научных исследований Кировского НИИ микробиологии МО России и Нижегородского университета.
Материалы исследовании использованы при проведении на базе института декадников и семинаров, посвященных вопросам совершенствования гематологической помощи в регионах Восточной зоны России.
По материалам диссертации опубликовано 40 печатных работ.
Получение новых, приоритетных данных в ходе проводимых исследований послужило основой для подачи в Госкомизобретепий 5 заявок на предполагаемые изобретения, на которые получено 4 авторских свидетельства.
При выполнении работы в совет ВОИР института подано и утверждено 8 рационализаторских предложений, одно из которых признано отраслевым.
На защиту выносятся следующие положения:
-
В основе патогенетических механизмов развития вторичного иммунодефицита у больных ХМЛ и ХСМ лежит гиперплазия гранулоци-тарного ростка кроветворения и иммуносупрессивное воздействие опухолевого процесса, низкая функциональная активность ИКК, а также иммуподспрсссивное влияние проводимой химиотерапии.
-
Изменения клеточного и гуморального звена иммунитета, выявленные у больных ХМЛ и ХСМ, могут быть частично восстановлены, для чего в программы их комплексного лечения целесообразно включать нммунокорригирующие препараты и методы гравитационной хирургии.
-
Иммунотерапия больных ХМПЗ должна быть основана на индивидуальном подборе иммунокорригирующих препаратов с использованием проб in vitro.
-
В основе развития ндионатическнх нейтропений лежат изменения иммунной системы, обусловленные не только медикаментозным гс-незом, но и воздействием экологически неблагоприятных факторов окружающей среды.
-
Существует возможность прогнозирования клинического течения ХМЛ и выявления на ранних этапах развития заболевания агрессивной формы лейкозного процесса с целью проведения у этих больных индивидуально подобранной цитостатической и иммунокорригирующей терапии.
Апробация материалов диссертации.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на Всесоюзном симпозиуме «Новые достижения в диагностике и лечении нелимфоцп-тарных лейкозов» (Рига, 1983); II Всесоюзном съезде гематологов и трапсфузиологов (Львов, 1985); Зональной конференции гематологов РСФСР «Принципы организации гематологической помощи» (Саратов, 1987); III съезде гематологов и трапсфузиологов Узбекистана (Ташкент, 1990); Республиканской научно-практической конференции «Экология н иммунитет» (Горький, 1990); Зональной конференции филиала Пермского мединститута в г. Кирове «Здоровье человека и экологические проблемы» (Киров, 1991); VIII Зональной научно-практической конференции ученых-медиков «Медико-бнологическпе и экологические проблемы развития Севера (Архангельск, 1992); научно-практических конференциях Кировского НИИ гематологии и переливания крови в 1987—1991 гг.
Основные положения диссертации одобрены Всесоюзной проблемной комиссией «Лейкозы и депрессии кроветворения» Научного совета «Гематология и трансфузиология» АМН СССР (1990).
Структура и объем диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, описания методов исследований, семи глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Текст диссертации изложен на 339 страницах машинописи, включая иллюстрации: рисунков — 6, таблиц — 113. Список литературы содержит 257 отечественных и 222 иностранных источника.
