Содержание к диссертации
Стр.
Список условных обозначений 5
ВВЕДЕНИЕ 7
Глава 1. Современный уровень диагностики и лечения аутоиммунных 15 заболеваний (обзор литературы)
Исторические аспекты формирования взглядов на этиологию, 15 патогенез системной красной волчанки и ревматоидного артрита
Диагностические критерии и прогностические признаки 22 аутоиммунных заболеваний (системной красной волчанки и ревматоидного артрита)
Значение общеклинических и биохимических методов 23 исследования
Роль иммунологических методов диагностики 24
Изучение исходов и прогнозов аутоиммунных заболеваний 28
Современные подходы к лечению системной красной волчанки и 30 ревматоидного артрита
Лечение системной красной волчанки 30
Тактика ведения пациентов с ревматоидным артритом 35
1.5. Клеточные технологии в лечении аутоиммунных заболеваний 40
Глава 2. Объекты и методы исследования 51
Общая характеристика обследованных групп 51
Схема традиционной терапии больных системной красной 52 волчанкой и ревматоидным артритом
Тактика выполнения высокодозной иммуносупрессивной 56 терапии с аутологичной трансплантацией стволовых
з кроветворных клеток у больных системной красной волчаіпс<^>і5 и ревматоидным артритом
Критерии оценки эффективности терапии при систезч-ащой 58 красной волчанке и ревматоидном артрите
Общеклинические и биохимические методы исследования gQ
Иммунологические методы исследования 50
Статистическая обработка материала 55
Глава 3. КЛИНИКО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ И ИММУНОЛОГИЧЕСІСХ-ІЕ 69 АСПЕКТЫ СОСТОЯНИЯ ЗДОРОВЬЯ БОЛЬНЫХ АУТОИММУННЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ (СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКОЙ И РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОТЧ^Г)
Сравнительная характеристика обследованного контингента 59
Результаты клинико-физиологического обследования 73
Результаты гематологических и биохимических исследование: Ю0
Результаты иммунологических исследований Л6
Глава 4. МАТЕМАТИЧЕСКАЯ МОДЕЛЬ СОСТОЯНИЯ 14з
ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКТИВНОСТИ ПРИ СИСТЕМНОЙ КРАСНОЙ ВОЛЧАНКЕ И РЕВМАТОИДНО!^ АРТРИТЕ
Моделирование реакции на заболевание 144
Моделирование реакции на традиционную схему терапии 150
Глава 5. Оценка эффективности традиционной схемы лечения больных 153 системной красной волчанкой и ревматоидным артритом и высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной
трансплантацией стволовых кроветворных клеток
Оценка традиционной схемы лечения больных системной 153
красной волчанкой и ревматоидным артритом
Исследование эффективности применения высокодозной 162
иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией
стволовых кроветворных клеток у больных системной красной
волчанкой и ревматоидным артритом (клинические
наблюдения)
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 210
ВЫВОДЫ 234
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ. 236
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 237
ПРИЛОЖЕНИЕ 266
СПИСОК УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ
АИЗ -аутоиммунные заболевания
АЛГ -антилимфоцитарный глобулин
АлТКМ -аллогенная трансплантация костного мозга
Ал ТСКК - аллогенная трансплантация стволовых кроветворных клеток
АНФ -антинуклеарный фактор
AT -аутологичная трансплантация
АТКМ - аутологичная трансплантация костного мозга
БАСК -бактерицидная активность сыворотки крови
ВИСТ -высокодозная иммуносупрессивная терапия
ГКС -глюкокортикостероиды
ГМ- КСФ -гранулоцитарный-макрофагальный колониестимулирующий
фактор
ДНК -дезоксирибонуклеиновая кислота
ECLAM -European Consensus Lupus Activity Measurement
EBMT -Европейская группа трансплантации костного мозга
EULAR -Европейская лига по борьбе с ревматическими
заболеваниями
Ig -иммуноглобулин
ИЛ -интерлейкин
ИФА -иммуноферментный анализ
НПВП -нестероидные противовоспалительные препараты
РА -ревматоидный артрит
РФ -ревматоидный фактор
СКВ -системная красная волчанка
SLEDAI - Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index
CKK -стволовые кроветворные клетки
СРБ -С-реактивный белок
ТКМ -трансплантация костного мозга
ТСКК - трансплантация стволовых кроветворных клеток
УЗИ -ультрозвуковое исследование
ФНО -фактор некроза опухоли
ЦИК -циркулирующие иммунные комплексы
ЦОГ -циклооксигеназа
ЦФ -циклофосфан
ЭхоКГ -эхокардиограмма
Введение к работе
АКТУАЛЬНОСТЬ. Поиск новых подходов к диагностике и лечению аутоиммунной патологии (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) определяется их распространенностью, тяжестью течения, нередко приводящее к ранней инвалидизации и летальности.
Аутоиммунные болезни поражают 5-7% населения земного. шара, чаще развивается у женщин чем у мужчин, как правило в молодом возрасте (Рытикова Н.С., 2000). Распространенность СКВ в европейской популяции — 30 - 40 на 100 000 населения (Насонова В.А., 2000). Частота РА в популяции составляет 1%, у 10% больных наблюдается «злокачественное течение заболевания» (Насонов Е.Л., Балабанова P.M., 2002).
Важнейшим объединяющим признаком всех этих заболеваний являются дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы. Нередко прогрессирующее поражение жизненоважных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных с данной патологией (Соловьев С.К., Асеева Е.А., Чикликчи А.С., Лапшина Н.Ю., 2000). В этой связи большое практическое значение приобретает проблема «контроля над болезнью».
В настоящее время используется практически весь арсенал гематологических, биохимических, иммунологических, иммуногенетических методов диагностики аутоиммунной патологии, но уточнение «интимных» механизмов аутоиммунного разрушения клеток и тканей требует продолжения исследования в этом направлении.
На современном этапе в системе лечебных мероприятий СКВ и РА кроме традиционной иммунодепрессивной терапии, стало возможным применение клеточных технологий - высокодозной иммуносупрессивной терапии с аутологичной трансплантацией стволовых кроветворных клеток.
В 1995 г. в Сиэтле состоялась 1-я Согласительная конференция по трансплантации костного мозга при АИЗ, на которой были определены методы получения стволовых кроветворных клеток и режимы кондиционирования. В 2002 г. в мире выполнено более 450 миелотрансплантаций по поводу различных АИЗ (McSweeney P., Furst D., 1997, Tyndall A., Gratwohl А., 1997, Traynor А. Е. et al., 2000). До настоящего времени в международном сообществе нет единой точки зрения по многим вопросам трансплантации СКК при АИЗ. К перспективным направлениям относят применение трансплантации СКК при ревматических заболеваниях: СКВ, системная склеродермия, РА, системный васкулит. Российская кооперативная группа клеточной терапии участвует в протоколе Европейской группы трансплантации костного мозга (ЕВМТ) и является координатором программы трансплантации СКК при АИЗ в России с 1999 г. Основные задачи, которые решает данная группа - это определение стратегии ВИСТ с AT СКК, содержание и показания к применению метода, а также улучшение параметров физических, психических и социальных функций пациента, т.е. качества жизни (Сизикова С.А. и соавт., 2002, Новик А.А. и соавт., 2003).
Однако вопросы определения показаний, сроков выполнения, совершенствования схем выбора оптимального режима кондиционирования для обеспечения иммуносупрессии и потребности в поддерживающей терапии в посттрансплантационном периоде остаются до настоящего времени открытыми. Существенным пробелом явилось и то, что не проводилось изучения сравнительной эффективности традиционной схемы лечения и применения ВИСТ с AT СКК у данной категории больных с использованием современных методов компьютерной обработки данных.
Все вышеизложенное свидетельствует о необходимости проведения специальных исследований направленных на изучение различных схем лечения и оценки дальнейших исходов у больных с аутоиммунной патологией.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ - определение роли и места высокодозной иммуносупрессивнои терапии с аутологичнои трансплантацией стволовых кроветворных клеток, а также выявление возможных механизмов лечебного действия данного метода при включении в терапию СКВ и РА.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
Изучить наследственную предрасположенность и факторы риска возникновения СКВ и РА.
Расширить представления о патогенезе СКВ, РА на основании исследования гематологических, биохимических и иммунологических показателей.
Выявить лабораторные особенности течения СКВ в зависимости от пола и возраста; при РА - в зависимости от течения и наличия ревматоидного фактора.
Провести статистический анализ по оценке влияния традиционной медикаментозной терапии при СКВ и РА на клиническую картину, гематологические и иммунологические параметры, исходы при этом лечении.
Сравнить результаты лечения больных СКВ и РА традиционными способами и с использованием ВИСТ с AT СКК.
Определить предикторы лабораторно-иммунологического контроля при СКВ и РА на основе изучения гематологических, биохимических и иммунологических показателей и создания математических моделей (моделирование «реакции» на заболевание и моделирование «реакции» на традиционную схему терапии).
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ. Впервые проведено комплексное клинико-иммунологическое обследование больных СКВ и РА до и после применения ВИСТ с AT СКК. На основе системного подхода выполнен
многофакторный анализ течения СКВ в зависимости от пола, возраста. Изучено
состояние иммунологической реактивности в зависимости от наличия
ревматоидного фактора и вида течения при РА.
Впервые проведено сравнение и оценка эффективности и исходов
традиционных схем лечения СКВ и РА с применением ВИСТ с AT СКК.
Обоснована необходимость применения ВИСТ с AT СКК при АИЗ.
На основании проведенных исследований создана новая программа
современного лечения больных СКВ и РА с применением клеточных
технологий, с учетом длительности заболевания.
Определены предикторы клинико-иммунологического контроля при СКВ и РА,
участвующие в формировании аутоиммунной патологии.
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ. Полученные результаты исследования позволили:
установить гематологические, биохимические и иммунологические особенности хронического воспаления у больных СКВ в зависимости от пола и возраста; у больных РА - в зависимости от вида течения и клинико-иммунологической характеристики;
- определить место ВИСТ с AT СКК в комплексном лечении больных СКВ и
РА, позволяющее достичь позитивных результатов в исходах заболеваний;
- создать организационную модель нового лечебного учреждения по
применению новых технологий в лечении АИЗ - государственное унитарное
предприятие Самарской области «Поволжский банк гемопоэтических клеток»,
учрежденное губернатором Самарской области, МЗ Самарской области,
департаментом по имуществу 14.02.2003 г;
- разработать комплексную диагностику, тактику лечения с применением
новых технологий, что позволяет улучшить исходы лечения СКВ, РА,
увеличить продолжительность ремиссии заболевания, сократить сроки лечения
больных в стационаре;
11 - результаты лечения дополнили показания к применению ВИСТ с AT СКК у больных СКВ в зависимости от длительности заболевания и оценки эффективности лечения по индексу SLEDAI.
ВНЕДРЕНИЕ.
Предложенные подходы к диагностике и лечению АИЗ (при СКВ и РА — применение клеточных технологий) использованы в работе ревматологического отделения, гематологии и трансплантации костного мозга, хирургии крови, иммунологической и цитологической лабораторий Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина.
Создана организационная модель оказания специализированной помощи больным АИЗ, утвержденная на коллегии Главного Управления здравоохранения Администрации Самарской области 5 июня 2000 г.
Впервые в составе поликлиники на базе Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина организована модель специализированных кабинетов (ревматолог - гематолог — аллерголог-иммунолог) по наблюдению за больными страдающими аутоиммунной патологией (Приказ Управления здравоохранения Администрации г. Самара № 138 от 28.04.95, приказ Министерства здравоохранения и социального развития Самарской области № 443 от 23.08.06).
Внедрена программа клинико-иммунологического мониторинга здоровья больных СКВ и РА, после применения ВИСТ с AT СКК в работу Самарского областного ревматологического центра при Самарской областной клинической больницы им. М.И. Калинина.
Изданы учебные пособия: «Основные средства и методы лечения больных с ревматическими заболеваниями», «Диагностические критерии ревматических заболеваний», «Методы диагностики аутоиммунных заболеваний».
Выпущена монография «Новые технологии в диагностике и лечении
аутоиммунных заболеваний», 2007 г.
Результаты проведенного исследования используются в преподавании при подготовке слушателей, интернов и клинических ординаторов на кафедре терапии Самарского военно-медицинского института, госпитальной терапии СамГМУ, на кафедре терапии ИПО при СамГМУ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:
1. Вероятность возникновения СКВ и РА зависит от наследственной предрасположенности и воздействия провоцирующих факторов, ведущим среди которых являются вирусные агенты.
Изменения биохимических показателей у больных СКВ неспецифичны, зависят от преобладания поражения внутренних органов и нарушения их функции. В качестве предикторов лабораторно-иммунологического контроля, отображающих моделирование реакции на заболевание, при СКВ необходимо использовать следующие показатели: гематологические (тромбоциты, СОЭ), биохимические (у-глобулины, Р-глобулины, креатинин) и иммунологические (CD4+, CD8+KneTKH, фагоцитарный показатель, комплемент). Оценка параметров, прогнозирующих вероятность наличия РА, выявила предикторы, формирующие «облик» болезни: эозинофилы, СОЭ, РФ, СРБ, у-глобулины, al-глобулины, С04+клетки, лизоцим.
Увеличение количества CD4+, СБ22+клеток, подавление активности фагоцитоза у больных СКВ, как до применения традиционной терапии, так и после ее проведения по сравнению со здоровыми лицами отражают преобладания изменений гуморального иммунного ответа. Ведущая роль в индукции и развитии иммуновоспалительных реакций при РА принадлежит клеточному иммунитету в виде увеличения CD4+, CD8+, HLA-DR-клеток.
У женщин молодого возраста (21-30 лет) с СКВ реализуется быстрый иммунный ответ, что выражается со стороны гуморального звена -повышением уровня Ig A, Ig М, а также увеличением абсолютного значения
лимфоцитов. У женщин старшей возрастной категории (41-50 лет) установлено повышение содержания гемоглобина и эритроцитов, но отсутствуют выраженные реакции гуморального и клеточного звена иммунного ответа. 5. Использование традиционной схемы лечения у больных СКВ и РА позволяет зафиксировать неполную клиническую ремиссию по оценке индексов активности ECLAM, SLEDAI и DAS .Применение ВИСТ с AT СКК у больных СКВ позволяет улучшить прогноз и исход в виде достижения полной ремиссии более чем у половины пациентов. У больных с РА использование ВИСТ с AT СКК менее эффективно, чем при СКВ.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ.
Материалы диссертации доложены на заседаниях Самарского научного
областного общества аллергологов-иммунологов, терапевтов, ревматологов (
Самара, 2000), на научных конференциях и съездах в России и за рубежом, в
том числе на V съезде иммунологов и аллергологов СНГ в Санкт-Петербурге
(2003 г.), 13 и 15 Национальных конгрессах по болезням органов дыхания в
Санкт-Петербурге (2003 г.) и в Москве (2005 г.) на научно-практической
конференции Приволжского Федерального округа «Дни иммунологии и
аллергологии в Самаре» (2003 г.), Всероссийской научно-практической
конференции «Актуальные вопросы клинической и эксперементальной
медицины» в Санкт-Петербурге (2004 г.), на IV Всемирном конгрессе по астме
и IX Международном конгрессе по клинической патологии в Бангоке (2004 г.),
на ежегодной школе молодых ревматологов с конференции «Актуальные
вопросы практической и теоритической ревматологии» в Звенигороде (2004 г.),
на Международном семинаре «Нелинейное моделирование и управление» в
Самаре (2004 г.), на второй Всероссийской научно-практической конференции
«Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные,
экологические и клинические аспекты» в Новосибирске (2004 г.), на рабочем совещании «Высокотехнологичные методы лечения в гематологии, онкологии,
неврологии и ревматологии. Принципы исследования качества жизни» в Самаре (2004 г.), на X и XI Российском съезде гастроэнтерологов в Москве (2004 г., 2005 г.), на III Всемирном конгрессе по клинической патологии и реабилитации в медицине в Паттайе (2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» в Санкт-Петербурге (2005 г.), на 36 Всемирном конгрессе по военной медицине в Санкт-Петербурге (2005 г.), на научно-практической конференции с международным участием «Проблемы клиники, диагностики и терапии гепатитов» в Харькове (Украина, 2005 г.), на Всероссийском кардиологическом клинико-диагностическом форуме к 20-летию ГУНИИК ТНЦ СО РАМН «Тюменский кардиологический центр» в Тюмени (2005 г.), на Российском национальном конгрессе кардиологов в Москве 2005 г.), на конгрессе Ассоциации кардиологов стран СНГ и Ассоциации кардиологов Узбекистана в Ташкенте (2005 г.), на Ежегодных (XXXVI, XXXVII, XXXVIII) итоговых научно-практических конференциях научно-педагогического состава Самарского военно-медицинского института (с 2003-2007 г.г.), на 2-ом международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» в Москве (2007 г.). ПУБЛИКАЦИИ. По теме диссертационного исследования опубликовано 40 печатных работ, из них 13 в центральной печати; оформлено 3 рационализаторских предложения.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ. Диссертация изложена на 318 страницах машинописного текста, состоит из оглавления, введения, 5 глав, заключения, общих выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 115 таблицами и 42 рисунками. Список литературы включает 283 источника, из них 125 отечественных и 158 зарубежных авторов.
![Совершенствование комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита с помощью интерферон альфа-2[В]](/i/i/4338/290121.png "Совершенствование комплексной терапии ювенильного ревматоидного артрита с помощью интерферон альфа-2[В] Шатохина Наталья Станиславовна")
