Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1 ПОЛИАРТИКУЛЯРНЫЙ ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИД НЫЙ АРТРИТ У ДЕТЕЙ: ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИ НИКА И СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ТЕРАПИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 11
ГЛАВА 2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 31
2.1 КЛИНИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 34
2.2 ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ И ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ 3 7
2.3 ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ 39
2.4 СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 42
ГЛАВА 3 КЛИНИКО - ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОЛИАРТИКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ЮРА 43
ГЛАВА 4 ЭФФЕКТИВНОСТЬ СИСТЕМНОЙ ЭНЗИМОТЕРАПИИ В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ ПОЛИАРТИКУЛЯРНОЙ ФОРМЫ ЮРА У ДЕТЕЙ ДОШКОЛЬНОГО ВОЗРАСТА 60
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 88
ВЫВОДЫ 104
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 106
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 107
ПРИЛОЖЕНИЕ 1 132
ПРИЛОЖЕНИЕ 2 149
Введение к работе
Одной из актуальных проблем современной ревматологии являются хронические воспалительные заболевания суставов у детей, объединенные под общим термином «ювенильный артрит» (ЮА), или, в соответствии с Международной классификацией 1997 года - «ювенильный идиопатический артрит» (ЮИА), этиология и патогенез которого, остаются до сих пор неизвестными [Petty R.E., Southwood T.R., Вашп J. et all.,1997,2001].
Более привычный для отечественных ревматологов термин «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА), отличает выраженный клинический полиморфизм и генетическая неоднородность, в связи с чем, он объединяет самостоятельные воспалительные заболевания суставов у детей, разные по течению и прогнозу, и, возможно, имеющие определенные эквиваленты у взрослых [Логинова Е.Ю., Фоломеева О.М., Насонова В.А., 2003].
ЮРА - это хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся сложным аутоиммунным патогенезом, неуклонно прогрессирующим течением, возможным вовлечением в процесс внутренних органов и частым развитием инвалидности у детей [Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е., 2002]. Одним из вариантов ЮРА без системных проявлений является полиартикулярный ЮРА серонегативного (без ревматоидного фактора) и серопозитивного (с наличием РФ) подтипов. Наряду с этим можно выделить варианты течения ЮРА, связанные с провоцирующими инфекционными агентами. Исследованиями А.Г.Лыскина (2004г.) показано, что у детей раннего возраста (до 5 лет), страдающих ЮРА, последний часто (до 74%) ассоциируется с бактериальной, вирусной и смешанной инфекцией, отягогщающей течение основного заболевания. Так, наряду с бактериальной и вирусной природой таковых, отмечена высокая частота инфицированности больных суставной формой ЮРА оппортунистической флорой: хламидиями (у 83 %), бактериями кишечной , группы (у 33%), Helicobacter pylori (у 90%).
Известно, что при ревматоидном артрите и, в том числе при ЮРА, чаще всего отмечаются сочетанные и генетически-обусловленные нарушения в ос новных звеньях специфического иммунитета (клеточном и гуморальном) [Болотин Е.В., Арель А.А., Белокриницкий Д.В., 1981; Чаплыгина Л.Н., Данилова Т.Г., Цыганова Л.А. и соавт, 2004].
Следует заметить, что в отличие от количественных и качественных показателей иммунного статуса, в определенной степени изученных при ЮРА, в современной научной литературе недостаточно сведений о функциональной активности нейтрофильных лейкоцитов крови при данном заболевании. Между тем, целесообразность исследования нейтрофилов при ЮРА, обусловлена тем, что показатели функционального состояния данных клеток характеризуют активность патологического процесса и отражают его динамику [Базарный В.В.и соавт., 2001г.]. Литература последних лет свидетельствует о сложном характере влияния ЮРА на активность и количественный состав активных компонентов цитоплазмы нейтрофилов [Соболева Н.Г. и соавт., 2005].
Фармакотерапия ЮРА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины [Насонов Е.Л., 2003]. К основным направлениям лечения ЮРА относятся: стабилизация патологического процесса, предотвращение его обострения, а также реабилитация функциональных нарушений суставов, возникающих у ребенка в результате болезни. Лекарственная терапия больных ЮРА основана на применении трех групп медикаментов - НПВП, глюкортикоидов и базисных препаратов [Алексеева Е.Н., Шахбазян И.Е., 2002]. При этом установлено, что результаты лечения зависят от формы болезни и сроков назначения терапии, а также определена целесообразность сочетания симптоммодифицирующих средств (НПВП и внутрисуставные глюкокортикои-ды) с метотрексатом, а при наличии инфекции - с внутривенными иммуноглобулинами - при полиартикулярных ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е., 2003].
Использование этиотропных иммуномодулирующих препаратов для лечения и профилактики аутоиммунных заболеваний является достаточно актуальной задачей современной медицины. Обнадеживающими являются результаты лечения некоторых аутоиммунных заболеваний с помощью комбинантных препаратов цитокинов и их рецепторов: (3-интерферона, обладающего способно стью снижать продукцию у-интерферона и фактора некроза опухолей-а (ФНО-а) [Becher В., Blain М., Giacomini P.S., Antel J.P., 1999; Bongioanni P., Mosti S., Moscato G. et al.,1999; Chikanza I.C., 2002], противовоспалительного цитокина — интерлейкина-10 [Asadulach K.5 Docke W.D., Ebeling M. et al., 1999], растворимого рецептора ФНО-а, подавляющего функциональную активность ТЫ-клеток. В настоящее время определены показания для назначения сочетанной иммуномодулирующей (внутривенные иммуноглобулины) и антибактериальной и/или противовирусной терапии для лечения хронических персистирующих вирусной, бактериальной и смешанной (оппортунистической) инфекций у детей с ЮРА [Лыскин А.Г., Шахбазян И.Е.,2003].
В последние годы хорошо зарекомендовало себя в терапии ревматоидного артрита использование препаратов системной энзимотерапии, в частности Во-бензима - комбинированного препарата, представляющего из себя смесь гидро-лаз животного и растительного происхождения (бромелаин, папаин, панкреатин, трипсин, амилаза, липаза, химотрипсин) и рутин [Мазуров В.И., Лила A.M., Стернин Ю.И., 1997; Токарева Л.В., Сизякина ЛИ, 2001; Токарева Л.В., 2004; Кузьмина Н.Н., Мовсисян Г.Р., 2005]. Это обусловлено способностью энзимов направленно влиять, как на специфический иммунный ответ больных ревматоидным артритом, так и на факторы врожденного иммунитета, при этом существенным моментом является расщепляющее действие ферментных препаратов на иммунные комплексы, что важно с патогенетической точки зрения [Гроппа Л.Г., Лупан М.В.,2001; Токарева Л.В., 2004].
В то же время работ по изучению эффективности энзимов в педиатрической ревматологии немного. Дискуссионными остаются вопросы о возможности применения этих препаратов у детей, целесообразности их использования в различных стадиях заболевания.
Цель исследования
1. Исследовать клинико-иммунологические особенности полиартику- лярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста.
2. Повысить эффективность традиционной базисной терапии детей с данной патологией посредством включения в нее препаратов системной энзимотерапии.
Задачи исследования
1. Изучить клинические особенности течения полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артирита у детей дошкольного возраста в стадии обострения с использованием в диагностике УЗИ суставов.
2. Изучить иммунологические особенности полиартикулярного ЮРА у детей дошкольного возраста в стадии обострения и ремиссии.
3. Исследовать функциональную активность нейтрофильных гра-нулоцитов крови у детей с полиартикулярным ЮРА в стадии обострения и ремиссии.
4. Провести сравнительную оценку клинико-иммунологической эффективности комбинированной терапии метотрексатом и во-бэнзимом у детей, больных полиартикулярной формой ЮРА.
5. Определить показания к включению в схему комбинированной терапии детей больных полиартикулярной формой ЮРА препаратов системной энзимотерапии на примере вобэнзима. Новизна исследования 1. Проведено комплексное клинико-иммунологическое изучение полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии.
2. Впервые проведен анализ характера изменений показателей фагоцитарной и переваривающей функции нейтрофилов периферической крови в зависимости от стадии заболевания.
3. Впервые проведен сравнительный анализ эффективности комплексной терапии метотрексатом и вобэнзимом полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста в период обострения и ремиссии с учётом оценки иммунного статуса и функционирования нейтрофильных лейкоцитов крови.
Научная значимость работы
1. Выявленные особенности функциональной активности нейтрофилов периферической крови при полиартикулярном ЮРА в различные периоды заболевания являются объективными диагностическими маркерами степени нарушений в системе нейтрофильных лейкоцитов при данном заболевании у детей.
2. Нарушения функциональной активности нейтрофилов при полиартикулярном ЮРА в сочетании с клиническими данными являются основанием для включения в комплексную традиционную терапию заболевания элементов системной энзимотерапии.
3. У детей с полиартикулярным ЮРА включение в традиционную базисную терапию (ТБТ) вобэнзима оказывает выраженное иммуномодули-рующее действие в виде нормализации показателей функциональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью и снижением медикаментозной нагрузки на организм ребёнка.
Практическая значимость:
1. Разработаны диагностические и прогностические критерии, обуславливающие выбор комбинированной схемы базисной терапии, включающей сочетание метотрексата с препаратами системной энзимотерапии.
2. Оценена эффективность и показания к назначению данных препаратов при лечении полиартикулярной формы ювенильного ревматоидного артрита у детей дошкольного возраста.
3. Показана большая чувствительность ультразвукового исследования (УЗИ) суставов в сравнении с рентгенологическим методом исследования особенно на ранних этапах заболевания, не оказывающего отрицательного влияния на организм ребёнка.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Существенным фактором усиления иммунологических механизмов развития и поддержания патогенеза полиартикулярной формы ЮРА у детей дошкольного возраста являются дефекты функциональной активности нейтрофилов периферической крови, выраженность которых, зависит от стадии заболевания и заключаются в достоверной депрессии фагоцитарной функции клеток и глубоких нарушениях кислород-зависимой микро-бицидной системы нейтрофилов с извращенностью ответа на дополнительную антигенную нагрузку in vitro.
2. Традиционная комплексная терапия детей с полиартикулярной формы ЮРА не позволяет полностью устранить обнаруживаемые нарушения функционирования нейтрофилов крови, вызывая лишь тенденцию к нормализации изучаемых показателей, что обуславливает целесообразность проведения адекватной иммунокоррекции и системной энзимотерапии.
3. Включение вобэнзима в комплексную терапию детей с полиартикуляр-ным ЮРА в различные периоды заболевания оказывает выраженное им-муномодулирующее действие в виде нормализации показателей функ-циональной активности нейтрофилов, сочетающейся с высокой клинической эффективностью.
Внедрение результатов работы
По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.
Результаты проведенных исследований внедрены в практику работы кар-диоревматологического, консультативно-поликлинического отделений, дневного стационара детской краевой клинической больницы, детского отделения городской клинической больницы № 3 г. Краснодара, городских детских поликлиник №1,6 города Краснодара.
Основные положения диссертации включены в программы профессиональной подготовки студентов и ординаторов на кафедрах клинической иммунологии и аллергологии ФПК ППС РостГМУ и детских болезней Кубанского государственного медицинского университета. Материалы диссертации включены в учебно-методическое пособие по ювенильному ревматоидному артриту для студентов старших курсов медицинских вузов России, врачей-педиатров, иммунологов, ревматологов, физиотерапевтов и психологов, разрешенного УМО МЗ и соц.развития РФ.
Апробация работы
Основные положения диссертации были представлены на научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия в педиатрии» (Москва, 2005, 2007гг), X конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), на научно-практической конференции молодых ученых (г.Екатеринбург, 2006), на заседании кафедры детских болезней Кубанского государственного медицинского университета (Краснодар, 2007), на совместном заседании кафедр аллергологии и иммунологии ФПК ГШЦ Ростовского государственного медицинского университета (Ростов-на-Дону, 2007).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 153 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 10 рисунками, 26 таблицами. Библиографический указатель включает 254 источника, в том числе 115 работ отечественных и 139 работ зарубежных авторов.
