Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Современные аспекты хантавирусной инфекции 10
1.1 .Общая характеристика хантавирусной инфекции 10
1.2. Иммунопатогенетические механизмы ГЛПС 14
1.3. Клинические особенности ГЛПС в различных регионах 20
1.4. Вопросы терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом 25
Глава II. Материалы и методы исследования 34
2.1. Общая характеристика больных 34
2.2. Методы исследования 39
2.3. Методы статистической обработки материала 46
Глава III. Клинико-иммунологическая характеристика больных ГЛПС . 47
3.1. Геморрагическая лихорадка в Ульяновской области 47
3.2. Клинико-лабораторная характеристика ГЛПС в Ульяновской области 57
3.2.1. Общая характеристика больных и вопросы диагностики ГЛПС 57
3.2.2. Начальный период геморрагической лихорадки с почечным синдромом 62
3.2.3. Олигоурический период геморрагической лихорадки с почечным синдромом 64
3.2.4 Полиурический период геморрагической лихорадки с почечным синдромом 70
3.3. Показатели иммунитета у больных ГЛПС 71
3.3.1 Клеточный иммунитет у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 71
3.3.2 Показатели интерлейкинового статуса у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 75
Глава IV. Подходы к терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 81
4.1. Применение глюкокортикостероидов в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 81
4.2. Оценка эффективности применения рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом 92
Заключение 107
Выводы 124
Практические рекомендации 126
Список литературы 127
- Вопросы терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом
- Методы статистической обработки материала
- Клинико-лабораторная характеристика ГЛПС в Ульяновской области
- Оценка эффективности применения рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Введение к работе
В настоящее время вирусные болезни остаются одной из самых актуальных медицинских и социально-экономических проблем (Исаков В.А., Архипова Е.И., Исаков Д.В., 2006; Лобзин Ю.В., 2006; Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И., 2007; Ющук Н.Д., Венгеров Ю.Я., 2009). Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом (ГЛПС) представляет серьезную проблему в связи с широким распространением природных очагов, тяжестью развивающихся в ходе инфекционного процесса осложнений, продолжительными сроками временной нетрудоспособности и длительно сохраняющимися полиорганными расстройствами у реконвалесцентов, отсутствием эффективных средств этиотропной терапии и специфической профилактики (Онищенко Г.Г., 2000; Сиротин Б.З., 2005). В настоящее время ГЛПС стоит в ряду наиболее распространенных природно-очаговых инфекций в мире. Российская Федерация (РФ) занимает второе место после Китая по количеству регистрируемых случаев ГЛПС (Сиротин Б.З., Жарский С.Л., Ткаченко Е.А., 2002). На Европейскую территорию приходится 97 % всех заболевших ГЛПС в РФ (В.Г. Морозов, 2001), наиболее активные очаги инфекции находятся в Приволжском Федеральном округе, в том числе и в Ульяновской области, где заболеваемость всегда держится на высоком уровне, а в отдельные годы превышает показатели по РФ (Рощупкин В.И., Суздаль-цев А.Ю., 1990; Алексеев А.И., Суздальцев А.А., Ефратова Е.С., 1998; Ткаченко Е.А., Дроздов С.Г., 2002; Мурзабаева Р.Т., 2003; Нафеев А.А., Меркулов А.В., Куранов Г.Д., 2005; Golubovic S., Glidic A., Surtan S. et al., 2004; Khaiboullina S., Deyde V. M., Rizvanov A. et al., 2004).
Несмотря на многочисленные исследования отечественных и зарубежных авторов (Мавзютова Г.А., Фазлыева P.M., Габдрафикова Р.Д. и др., 2002; Малеев В.В., 2002; Морозов В.Г., 2003; Мурзабаева Р.Т., 2003; Lee H.W., 2003; Kuk-konen S., Vaheri A., Li X.D. et al., 2004), посвященных вопросам патогенеза, разработке методов диагностики, лечения и профилактике хантавирусной инфекции, крайне мало проведено исследований по комплексному изучению иммунологического реагирования при различных клинических формах болезни. В
б динамике инфекционного процесса имеет место развитие в той или иной степени выраженности дисбаланса системы цитокинов, регулирующих каскад воспалительных, иммунных, метаболических процессов, в свою очередь определяющих форму, степень тяжести и исход заболевания (Иванис В.А., 2005; Перевертень Л.Ю., 2005; Avsic-Zupanc Т., Wraber В., Petrovec М. et al., 2001; Klingstom J., Plyusnin A., VaheryA. et al., 2002).
Лечение больных ГЛПС является крайне сложной задачей, что связано с разнообразием патофизиологических синдромов, развитие которых связано с иммунным повреждением, вовлечением в инфекционный процесс сосудистого эндотелия, повышением сосудистой проницаемости и плазмореи, что в конечном итоге ведет к полиорганной недостаточности (Сиротин Б.З., 2005). На сегодняшний день иммунотерапия рекомбинантными цитокинами является одним из наиболее перспективных и постоянно расширяющихся направлений имму-нофармакологии (Козлов В.К., 2002; Степанов А.В., Добрынин В.М., Цикари-швили Г.В. и др., 2005). Иммуноопосредованность хантавирусной инфекции предполагает включение в комплекс лечения иммуноориентированных препаратов - рекомбинантного интерлейкина-2, который широко используется в лечении различных инфекций (Попович М.А., 2004; Симакова А.И., Мавдракова Н.В., Маркелова Е.В., 2004; Егорова В.Н., Бабаченко И.В., Дегтярева М.В. и др., 2008). Нерешенными также до сих пор остаются весьма важные для клиницистов вопросы о целесообразности назначения глюкокортикостероидов при не-осложненных формах ГЛПС (Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., Беспалов Е.П., 1990; Иванис В.А., 2004; Сиротин Б.З., 2005; Образцов Ю.Г., 2005).
Ограниченные финансовые ресурсы системы здравоохранения, большое количество новых дорогостоящих медицинских технологий, лекарственных препаратов диктуют необходимость строго обоснованного подхода к объему проводимых обследований и выбору медикаментозной терапии, что определило актуальность данного исследования.
7 ЦЕЛЬ РАБОТЫ. Оценить значимость иммунологических нарушений в патогенезе и оптимизации терапии больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить особенности современных клинико-эпидемиологических данных ГЛПС в эндемичном регионе.
Исследовать состояние показателей иммунитета (клеточного, гуморального, цитокинового статуса) у больных с различными клиническими формами геморрагической лихорадки с почечным синдромом.
Определить эффективность иммуномодулирующей терапии у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА И ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Впервые на репрезентативном, лабораторно подтвержденном материале изучены закономерности распространения хантавирусной инфекции, выявлена прямая корреляционная связь между уровнем естественного иммунитета и за-болеваемостью ГЛПС в конкретном регионе, показаны особенности клинического течения и исходы болезни.
Иммунитет, цитокиновые реакции, включая систему интерферона, составляют единую клеточно-гуморальную защиту от хантавирусной инфекции, выявленные изменения иммунологического статуса, раскрывающие патогенетические механизмы болезни, показали возможности и перспективы положительного использования рекомбинантного интерлейкина-2, влияющего на кли-нико-лабораторные проявления ОПН в течении ГЛПС.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ
Определение цитокинового спектра при ГЛПС имеет важное прогностическое значение, поскольку позволяет судить об интенсивности воспалительных, иммунных, метаболических процессов, активности заболевания, его про-грессировании, прогнозе, а также эффективности проводимой терапии.
Показано, что включение в патогенетическую терапию ГЛПС рекомби-нантного интерлейкина-2 - Ронколейкина позволяет уменьшить выраженность клинических и лабораторных проявлений ОПН у больных ГЛПС. При легких, среднетяжелых и неосложненных формах ГЛПС следует минимизировать активную лекарственную терапию, особенно глюкокортикостероиды.
Результаты исследования внедрены в практику работы инфекционных отделений Центральной городской клинической больницы и детской инфекционной больницы г.Ульяновска. Материалы работы используются в учебном процессе на кафедрах терапевтического профиля, кафедре инфекционных и кожно-венерических болезней и в системе последипломного образования врачей Института медицины, экологии и физической культуры Ульяновского государственного университета. Результаты работы изложены в методических рекомендациях «Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: основные вопросы патогенеза и терапии» (Ульяновск, 2009).
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Использование карт с компьютерным интенрфейсом позволяет установить зоны различной степени риска заражения хантавирусной инфекцией, степень иммунной прослойки населения и ожидаемую заболеваемость. Клиническая картина ГЛПС у наблюдаемых больных представляет типичный симпто-мокомплекс инфекции, частота, продолжительность, интенсивность симптомов была отчетливо связана с формой тяжести. Преобладали легкие и средне-тяжелые формы болезни, с отсутствием цикличности у одной трети больных, с редким развитием осложнений и благоприятным исходом болезни.
Результаты исследования позволяют заключить, что степень функциональной активности иммунитета при различных вариантах течения ГЛПС определяется не абсолютными значениями отдельных показателей, а динамическим равновесием всех регуляторных систем, участвующих в этом процессе (клеточное, гуморальное звенья иммунитета, цитокины)
9 3. Нарушение цитокиновои регуляции и дезорганизации иммунной системы у больных ГЛПС определяют показания для включения в комплекс терапии им-мунотропных средств. Рекомбинантный интерлейкин-2 в комплексной патогенетической терапии ГЛПС способствует стабилизации клинических проявлений заболевания, регрессии лабораторных показателей острой почечной нежос-таточности, что влияет на исходы болезни.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ульяновского областного научного медицинского общества инфекционистов, проводимых ежегодно (2001-2003); на ежегодной научно-практической конференции врачей Ульяновской области 2001; на V Всероссийской конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии и современные методы лечения», г. Пенза, 2001; на V International Conference on HFRS, HPS and Hantaviruses, France, 2001; на международной конференции «Цитокины, воспаление, иммунитет» (Санкт-Петербург, 2002); на VI Российском съезде врачей инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003); на ХХХХШ межрегиональной научно-практической конференции врачей Ульяновской области «Год семьи. Механизмы развития приоритетного национального проекта и демографической политики системы здравоохранения», г. Ульяновск, 2008. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 1 в рецензируемых журналах ВАК.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация изложена на 152 страницах компьютерного текста. Состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, библиографического списка используемой литературы, включающего 142 отечественных и 72 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 20 рисунками и 27 таблицами.
Вопросы терапии геморрагической лихорадки с почечным синдромом
В настоящее время остается весьма актуальной проблема терапии хантавирусной инфекции. Лечение ГЛПС должно быть строго обоснованным, комплексным, учитывающим основные патогенетические аспекты инфекции. Сложность терапии обусловлена разнообразием патогенетических механизмов развития болезни, полиморфизмом клинических проявлений, различной степенью выраженности основных .синдромов болезни, достаточно быстрой их динамикой и возможностью развития осложнений, а также отсутствием на современном этапе адекватной этиотропной терапии.
Ведущая роль в лечении ГЛПС на современном этапе отводится патогенетической терапии, проводящейся с учетом периода болезни и клинических особенностей в каждом отдельном случае [Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., Беспалов Е.П., 1990; Сиротин Б.З., 2005]. На сегодняшний день большинство исследователей сходятся во мнении о минимальной необходимости медикаментозной терапии ГЛПС при легком ее течении, сводящейся в основном к симптоматической терапии [Иванис В.А., 2004; Сиротин Б.З., 2005; Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики, 2006].
Дискутабельным является и вопрос о применении в лечении ГЛПС глю-кокортикостероидов (ГКС). Первые сообщения об использовании кортизола и АКТГ у больных ГЛПС в Корее были опубликованы американскими исследователями в 50-х годах XX века. При этом эффект от назначения этих препаратов оценивался как сомнительный [Новомлинцева Л.Н., 1982; Сиротин Б.З., 1994]. В настоящее время указанные препараты в лечении ГЛПС не используются, а на их место пришли более современные препараты, такие как преднизо-лон, дексаметазон. Бесспорным, по-мнению большинства авторов, является назначение ГКС при развитии инфекционно-токсического шока и гипофизарно-надпочечниковой недостаточности [Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., 1995; За-гидуллин И.М., 1999; Иванис В.А., 2004; Сиротин Б.З., 2005; Геморрагическая лихорадка с почечным синдромом: актуальные проблемы эпидемиологии, патогенеза, диагностики, лечения и профилактики, 2006]. В.А.Иванис (2004) отметила несомненный клинический эффект применения ГКС при развитии инфекционно-токсического шока. При этом автор обращает внимание на менее благоприятное течение болезни на фоне введения преднизолона при отсутствии ургентных состояний и рекомендует назначение ГКС только тяжелым больным с явлениями инфекционно-токсического шока, причем рекомендуется назначать эту группу препаратов одномоментно и парентерально.
Авторы, рекомендующие назначение ГКС в терапии ГЛПС, основывают их эффективность на способности данной группы препаратов уменьшать про- ницаемость мембран и на оказании ими выраженного десенсибилизирующего и противовоспалительного эффекта [Рощупкин В.И., Суздальцев А.А., Беспалов Е.П., 1990; Рощупкин В.И., Суздальцев А.А.,1995]. Зарубежные ученые тоже не имеют единого мнения относительно необходимости применения глюкокор-тикостероидов в лечении хантавирусной инфекции [Ferreira M.S., 2003].
Противовоспалительный эффект ГКС связан со стабилизирующим действием на биологические мембраны, уменьшением капиллярной проницаемости, ограничением выхода протеолитических энзимов за пределы лизосом и предупреждением деструктивных процессов в тканях. Но, говоря о положительной стороне глюкокортиеостероидов, нельзя не затронуть и отрицательную их роль при вирусной инфекции, связанную, в первую очередь, с иммунодепрессивным эффектом. Иммунодепрессивный эффект данной группы препаратов основывается на избирательном торможении функции и развития иммунокомпетентных лимфоидных клеток. Под влиянием ГКС происходит уменьшение размеров лимфоидных органов, разрушение средних и малых лимфоцитов тимуса, угнетение образования антител и иммунных комплексов. ГКС ингибируют экспрессию генов провоспалительных цитокинов (IL -1, IL -6, IL -8, ИНФ, гранулоци-тарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор), актоватора плазми-ногена, синтетазы оксида азота. Одновременно ГКС ингибируют экспрессию и функциональную активность Fc и СЗ рецепторов мононуклеарных фагоцитирующих клеток ретикуло-эндотелиальной системы, подавляют транскрипцию или усиливают деградацию генов IL -2 и IL -2 рецепторов, которые занимают центральное место в механизме иммунного ответа, а также подавляют экспрессию молекул I и II классов главного комплекса гистосовместимости, принимающих участие в Т-клеточном распознавании антигенов. ГКС снижают экспрессию молекул адгезии на мембранах эндотелиальных клеток, стимулированных IL -1, и, таким образом, подавляется миграция лейкоцитов в очаг воспаления [Лутошкин М.Б., 2001; Никулин Б.А., 2007].
Методы статистической обработки материала
Статистическая обработка проведена на персональном компьютере с использованием прикладной программы «Statistica-6» (StatSoft, USA). Учёт полученных результатов клинических, эпидемиологических и лабораторных исследований проводили с использованием баз данных в виде электронных таблиц Microsoft Excel и Statistica-6. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики с вычислением критериев Манна-Уитни (U) и Стью-дента (t). Показатели представлены как М±т при использовании критерия Стьюдента и M±SD - критерия Манна-Уитни. Различие считали статистически значимым при р 0,05. Использовался однофакторный корреляционный анализ количественных и качественных признаков. Статистические методы были использованы и для определения интенсивных показателей на 100 тыс. населения (ИП), ошибки репрезентативности (т), экстенсивных показателей заболеваемости и их ошибок.
Условные обозначения статистических параметров в тексте и в таблицах представлены следующим образом: п - объем выборки, М - средняя арифметическая, m - ошибка репрезентативности, t - критерий Стьюдента, Р - доверительная вероятность (уровень значимости), линейный коэффициент корреляции - г. Набор и корректура текста, графические изображения выполнены с помощью программ Microsoft Word 6.0 и Microsoft Excel 5.0 в операционной оболочке Windows ХР. территория делится на 2 неравные части: правобережную (Предволжье) и левобережную (Заволжье), составляющую лишь около 25 % площади области. На западе граничит с Республикой Мордовия и Пензенской областью, на севере - с республиками Татария и Чувашия, на востоке - с Самарской, а на юге - с Саратовской областями. Территория области находится под влиянием умеренно континентального климата, характеризующегося теплым летом и умеренно холодной зимой.
Наличие в области влажных стаций (болота, низины, поймы рек и озер, сырые леса), которые заселены животными-носителями инфекций (в первую очередь мышевидными грызунами), создают предпосылки для существования инфекций с природной очаговостью. Большое количество широколиственных лесов, расположенных на территории Ульяновской области, создают благоприятные условия, обеспечивающие высокую репродуктивную активность популяций мелких млекопитающих, таких как рыжая и обыкновенная полевки и т.д. В широколиственных и хвойно-широколиственных лесах, которые в основном распространены в Ульяновской области, рыжая полевка имеет условия обитания, близкие к оптимальным: периоды депрессий численности обычно не превышает одного года. Мышевидные грызуны представлены на территории Ульяновской области 41 видом, в том числе лесная мышь, желтогорлая мышь, рыжая полевка, хомяк, рыжеватый суслик. Постоянными обитателями открытых пространств являются серая полевка, полевая мышь, серый хомяк, обыкновенный хомяк (рис.5). Наиболее активные очаги ГЛПС обнаружены в левобережной части Ульяновской области, где преобладают хвойные породы деревьев, излюбленные места обитания доминирующего мышевидного грызуна — рыжей полёвки. Самые лучшие угодья рыжей полёвки сформировались в результате антропогенных воздействий - леса в окрестностях населённых пунктов.
По заболеваемости ГЛПС Российская Федерация находится на втором месте в мире (на первом месте стоит Китай, где ежегодно регистрируется приблизительно 50 000 случаев, что составляет 90% от общей заболеваемости ГЛПС в мире). В нашей стране в среднем ежегодно регистрируются 5-6 тысяч случаев. В 2007 году в России было зарегистрировано 5381 случаев ГЛПС, причем 3,1 % приходится на Ульяновскую область. По показателям заболеваемости ГЛПС занимает ведущее место среди зоонозных вирусных инфекций и одно из первых мест среди всех природно-очаговых болезней человека, встречающихся в Ульяновской области (рис. 6). Продолжая исследования А.А. Нафеева (2007), мы провели анализ заболеваемости ГЛПС в Ульяновской области с 2002 по 2007 год. Мы сравнили данные заболеваемости ГЛПС за период с 2002 по 2006г., с показателями 2007г. По уровню среднемноголетней заболеваемости (относительные показатели) за 2002-2006 гг. все административные территории области были условно разделены на 3 группы.
Первая - районы с показателем заболеваемости населения ГЛПС выше 30,0 на 100 тысяч населения, куда вошли г. Димитровград (51,25), Мелекесский район (62,37), Ст. Майнский (44,38) и Новомалыклинский (77,20) районы, что позволяет отнести эти территории к высокоактивным очаговым территориям. Они располагаются в левобережной части Ульяновской области, прилегающей к республике Татарстан и Самарской области, также имеющими высокий уровень заболеваемости ГЛПС в Приволжском Федеральном округе.
Вторая - районы со среднемноголетней заболеваемостью от 10,0 до 30,0 на 100 тысяч населения, в эту группу входят 10 районов области: Базарно-Сызганский, Николаевский, Сенгилеевский, Ульяновский, Тереньгульский, Карсунский, Вешкаймский, Сурский, Инзенский и Барышский.
Третья - районы со среднемноголетней заболеваемостью от 1,7 до 9,9 на 100 тыс. населения, в эту группу входят: г. Ульяновск и 8 районов области:
Клинико-лабораторная характеристика ГЛПС в Ульяновской области
Клиническая картина ГЛПС в разных регионах нашей страны имеет свои определенные особенности. Следовательно, актуальным является вопрос изучения клинико-лабораторных и эпидемиологических характеристик болезни в эндемичных по данной нозологии регионах РФ. Ульяновская область относится к числу регионов, где заболеваемость всегда держится на высоком уровне, а в отдельные годы превышает показатели по Российской Федерации.
Нами проанализированы клинико-лабораторные характеристики 148 больных ГЛПС, пролеченных в инфекционном отделении Центральной городской клинической больницы, г. Ульяновска. В клинике болезни преобладают среднетяжелые (47,97±4,10%) формы; тяжелое течение отмечено в 37,16±3,97 % и легкое - в 14,86±2,92 % случаев. Значительно чаще ГЛПС заболевали мужчины (87,84±2,86 %), женщины составили 12,16±2,6 % случаев, что совпадает с данными других исследователей. Летальных исходов среди наблюдаемых нами больных не отмечено (летальность составила 0%). Среди обследованного контингента наибольший процент составляли городские жители 83,43±3,06%. Этот факт можно объяснить тем, что большинство заболевших сельских жителей госпитализируются в районные больницы, но, вместе с тем, в последнее время имеется тенденция к росту заболеваемости и среди городских жителей, что, по-видимому, связано с расширением ареала обитания грызунов. Больные с наиболее тяжелым течением заболевания из Различных районов области по согласованию переводились для дальнейшего лечения в инфекционное отделение ЦГКБ.
Следует подчеркнуть важность первичной клинической диагностики ГЛПС, поскольку это важный аспект для определения правильной врачебной тактики на начальном этапе заболевания, прямо влияющий на дальнейшее течение болезни, возможность развития осложнений и её исход.
Проведенный анализ историй болезни показал, что правильный клинический диагноз был выставлен в 82,43±3,12 % случаев. Наибольшие трудности и ошибки в диагностике наблюдались в лихорадочном периоде болезни, что можно объяснить ведущим в клинической картине общетоксического синдромом, проявления которого являются схожими при ряде лихорадочных состояний и отсутствуют клинические признаки острой почечной недостаточности.
Чаще всего ошибки встречаются на догоспитальном этапе диагностики. Лишь 8,11±6,5% диагностических ошибок имели место на уровне приемного покоя стационара. В начальный период среди наиболее часто встречаемых ошибочных диагнозов фигурируют такие, как ОРВИ, лихорадка неясной этиологии, острые кишечные инфекции, пневмонии, острые вирусные гепатиты, пиелонефриты и др. (табл. 8).
В 2,70±1,31 % случаев наблюдалось сочетание диагнозов, таких как ОРВИ, пневмония, острый пиелонефрит, что свидетельствует о полиморфизме клинических симптомов в данный период болезни у наблюдаемых больных. По степени тяжести болезни диагностические ошибки распределились следующим образом: 61,53±4,86% всех ошибок пришлось на больных со средней степенью тяжести, и по 19,23±3,94% на больных с легким и тяжелым течением болезни. Кроме того, проведенный анализ историй болезни показал, что кроме неверной трактовки диагноза, ошибочно оценивалась и степень тяжести болезни.
Исходя из вышеизложенного, следует подчеркнуть важность оценки не только клинических проявлений ГЛПС, учитывая их полиморфизм, но и тщательного выяснения эпидемиологического анамнеза у больных, что в больший стве случаев облегчает своевременную диагностику заболевания. Как правило, больные поступали в стационар в конце лихорадочного периода, либо в начале олигурии уже с развернутой клинической картиной болезни. Большинство больных поступили в сроки 10±2,1 дней с момента начала заболевания. У 4-х пациентов отмечалось позднее поступление в среднем на 13,5± 3,2 день заболевания, что у 3-х из них связано с их несвоевременным обращением за медицинской помощью, и один пациент лечился с неправильным диагнозом в другом лечебном заведении.
Средний срок госпитализации у больных ГЛПС составил 19,9±0,46 кой-ко-дней, при этом не отмечено статистически значимой корреляционной связи между тяжестью болезни и длительностью стационарного лечения (г= -0,07, р 0,05), хотя и отмечается тенденция к удлинению пребывания в стационаре с утяжелением заболевания (табл. 9). Достоверно короче была длительность стационарного лечения у больных со средне-тяжелым течением болезни, по сравнению с тяжелым течением болезни, составив 18,8±0,53 и 22,3±0,9 койко-дней, соответственно (р 0,01), а также у больных с легким и тяжелым течением болезни, составив 17,7 ± 0,94 и 22,3 ± 0,9 койко-дней, соответственно (р 0,01). Длительность стационарного лечения достоверно не отличалась у больных с легким и среднетяжелым течением болезни (табл.9).
Оценка эффективности применения рекомбинантного интерлейкина-2 в комплексном лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом
Противовирусные средства имеют ограниченное применение в практической деятельности при ГЛПС, в связи с необходимостью их назначения в ранние сроки болезни. На современном этапе, по-прежнему, традиционно используется патогенетический подход к терапии ГЛПС. В последние годы активно проводится изучение иммунопатогенеза заболевания, что дает возможность поиска новых методов терапии.
Учитывая иммуносупрессию Т-клеточного звена иммунитета, дисбаланс цитокиновых реакций, играющих главную роль в механизмах развития главных патофизиологических проявлений ГЛПС, представляется актуальным изучение возможности применения рекомбинантного интерлейкина-2 в терапии ГЛПС.
Нами было проведено исследование изучения эффективности применения при ГЛПС рекомбинантного интерлейкина-2- Ронколейкина. Препарат производится российской фирмой ООО «БИОТЕХ» (Санкт-Петербург), зарегистрирован в Российской Федерации и разрешен для медицинского применения и промышленного выпуска Приказом Министерства здравоохранения и медицинской промышленности Российской Федерации № 249 от 31 августа 1995г (Попович A.M., 2004). Препарат для исследования был любезно предоставлен нам ООО «БИОТЕХ» (Санкт-Петербург) в 2000г. Ронколейкин хорошо переносился больными, каких-либо побочных эффектов у наших пациентов мы не наблюдали. Следует подчеркнуть, что мы использовали низкие дозы препарата 250 000 ЕД/сут, внутривенно капельно. Эффективность лечения Ронколейкином больных ГЛПС в острую стадию болезни мы сравнивали с результатами терапии пациентов, не получавших Ронколейкин и находившихся на стационарном лечении в тот же временной интервал. Использовался двойной слепой метод.
На первом этапе исследования (2000-2001гг.) нами было пролечено 20 пациентов, 10 из которых получали Ронколейкин (основная группа), а 10 препарат не получали (контрольная группа). Пациенты обеих групп были сопоставимы по полу, возрасту и степени тяжести болезни. Средний возраст больных в основной и контрольной группе составил 38,3±9,7 и 38,6±9,0 лет соответственно (рис.19).
Основными параметрами, на которые мы обращали внимание, анализируя результаты применения рекомбинантного интерлейкина-2, являлись клинико-лабораторные показатели ОПН. У больных, пролеченных с использованием Ронколейкина, имел место более высокий диурез в олигурический период болезни, равный 647,0±268,6 мл/сут, чем у больных контрольной группы 422,0±198,2 мл/сут соответственно (р 0,05) (табл.24). Кроме того, у больных основной группы ниже были уровни сывороточного креатинина и мочевины, которые составили 221,8±98,1мкмоль/л и 14,9±5,1ммоль/л, соответственно, а у больных контрольной группы - 398,9±234,9 мкмоль/л и 22,0±9,0 ммоль/л (р 0,05 для креатинина и мочевины).
Примечание: показатели представлены как M±SD,CAn,- систолическое АД, ДАД- диастолическое АД, -максимальный показатель за время стационарного лечения, j- минимальный показатель за время стационарного лечения; - различия достоверны, р 0,05 (критерий Манна-Уитни)
Из других лабораторных показателей, следует отметить, более высокую СОЭ у больных основной группы, чем в контрольной, равную 29,5±9,1 и 19,6±8,8 мм/ч, соответственно (р 0,05). Уровень лейкоцитов крови, процентное содержание форменных элементов крови значимо не различались. Достоверных отличий в уровнях протеинурии, эритроцитурии, лейкоцитурии в наших группах получено не было (табл.25), что, по-видимому, связано с большой вариабельностью мочевого осадка и кратковременностью его изменения при ГЛПС.
Как показали результаты клинико-лабораторных исследований, у больных ГЛПС на фоне приема Ронколейкина отмечено уменьшение тяжести проявления ОПН, что подтверждается более низкими уровнями креатинина и мочевины в сыворотке крови, а также более высоким диурезом у наблюдаемых больных основной группы.
Предварительные результаты показали эффективность применения Ронколейкина при ГЛПС и свидетельствовали о необходимости продолжения исследования. С этой целью был проведен второй этап исследования в 2001-2003гг. ООО «БИОТЕХ» предоставило нам ампулы, содержащие препарат и плацебо. Упаковки, некоторые из которых в ампулах содержали препарат, а другие - плацебо, не отличались по внешнему виду и были пронумерованы. По окончании исследования, в январе 2003г. ООО «БИОТЕХ» нам была предоставлена информация, о том, в упаковках под какими номерами содержался препарат, а под какими - плацебо. На основании полученной информации все пролеченные больные были разделены на две группы: получавших Ронколейкин, и получавших плацебо. В первую группу вошло 9 человек, а во вторую - 6. Эти группы так же были сопоставимы по полу и возрасту и находились на стационарном лечении в одинаковый временной интервал. Малая численность пациентов в группах связана со спадом заболеваемости ГЛПС в этот временной интервал. Данные периодические спады и подъемы заболеваемости характерны для многолетней динамике заболеваемости ГЛПС. Назначение Ронколейкина на первом и втором этапах исследования в той же дозировке и способе введения препарата, позволило объединить группы пациентов первого и второго этапов исследований.
