Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 14
1.1. Общие сведения о внутриутробных инфекциях 14
1.2. Диагностическое значение определение в сыворотке крови беременной женщины уровня альфа-фетопротеина 19
1.3. Современные представления о врожденном токсоплазмозе 21
1.4. Современные представления о внутриутробном хламидиозе 29
1.5. Современные представления о внутриутробной цитомегаловирусной инфекции 38
1.6. Современные представления о врожденном сифилисе 44
Глава 2. Материалы и методы исследования 54
2.1 Общая характеристика обследованных детей 54
2.2 Методы исследования 58
2.3 Методы статистической обработки материала 63
Глава 3. Значение альфа-фетопротеина как маркера риска внутриутробного инфицирования 66
3.1 Пренатальная диагностика риска внутриутробного инфицирования 66
3.2 Клинико-лабораторная характеристика детей, рожденных от матерей с известной концентрацией АФП 74
Глава 4. Этиологическая структура внутриутробных инфекций у новорожденных . 81
4.1 Структура внутриутробных инфекций у новорожденных. 81
4.2 Сравнительная характеристика антенатального анамнеза 84
4.3 Сравнительная характеристика раннего неонатального периода 86
4.4 Сравнительная характеристика позднего неонатального периода наблюдаемой когорты детей 91
Глава 5. Врожденный токсоплазмоз 100
5.1 Сравнительная характеристика анте- и интранатального анамнеза 100
5.2 Особенности раннего неонатального периода при врожденном токсоплазмозе 104
5.3 Особенности позднего неонатального периода при врожденном токсоплазмозе 112
5.4 Диагностика врожденного токсоплазмоза 121
5.5 Анализ летальных исходов при врожденном токсоплазмозе 123
5.6 Катамнез детей с врожденным токсоплазмозом 127
Глава 6. Внутриутробная цитомегаловирусная инфекция 146
6.1 Сравнительная характеристика анте- и интранатального анамнеза 147
6.2 Особенности раннего неонатального периода при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции 150
6.3 Особенности позднего неонатального периода при внутриутробной ЦМВИ 155
6.4 Анализ летальных исходов при внутриутробной цитомегаловирусной инфекции 165
6.5 Катамнез детей с внутриутробной цитомегаловируснои инфекцией 168
Глава 7. Внутриутробный хламидиоз 188
7.1 Особенности анте- и интранатального анамнеза детей с внутриутробным хламидиозом 188
7.2 Особенности раннего неонатального периода у детей с внутриутробным хламидиозом 191
7.3 Особенности позднего неонатального периода детей с внутриутробным хламидиозом 196
7.4 Катамнез детей с внутриутробным хламидиозом 209
Глава 8. Врожденный сифилис 222
8.1 Сравнительная характеристика анте- и интранатального анамнеза 222
8.2 Особенности раннего неонатального периода при врожденном сифилисе 225
8.3 Особенности позднего неонатального периода при врожденном сифилисе 230
8.4 Диагностика врожденного сифилиса 239
8.5 Катамнез детей с врожденным сифилисом 241
Обсуждение полученных результатов и заключение 250
Выводы 274
Практические рекомендации 277
Список литературы 279
- Диагностическое значение определение в сыворотке крови беременной женщины уровня альфа-фетопротеина
- Методы статистической обработки материала
- Клинико-лабораторная характеристика детей, рожденных от матерей с известной концентрацией АФП
- Сравнительная характеристика антенатального анамнеза
Диагностическое значение определение в сыворотке крови беременной женщины уровня альфа-фетопротеина
Альфа-фетопротеин (АФП) — онкофетальный гликопротеин, высокие значения которого определяются в крови плода и в амниотической жидкости, в крови беременных женщин после 12-15 недель беременности, а также при некоторых онкологических заболеваниях [4,38]. Разнообразие свойств и функциональной активности АФП привлекают к нему все большее внимание, как диагностическому маркеру ряда заболеваний и физиологических состояний организма [170,361,365]. Главные направления АФП-диагностики - это мониторинг беременности, выявление генетических и соматических пороков развития плода, а также выявление и контроль эффективности лечения некоторых онкологических заболеваний. [200, 300, 333]. Повышенный уровень АФП в сыворотке крови матери; как правило, связан с наличием у плода дефектов развития нервной трубки (анэнцефалии, расщепления позвоночника, гидроцефалии), дефектов передней брюшной стенки, врожденных заболеваний почек (поликистоза, нефроза), атрезии пищевода и/или двенадцатиперстной кишки, тяжелой гемолитической болезни [38]. При массовом АФП-скрининге, который проводится в 16-20 недель беременности, уровень эмбрионального протеина бывает повышенным у 7,4% , но открытые дефекты нервной трубки выявляются лишь в 2,5% случаев, в остальных случаях результат расценивается как «ложноположительныи» и причины изменения в большинстве случаев остаются неуточненными [133]. По-видимому, диагностические возможности АФП-контроля выходят за рамки антенатального выявления врожденных пороков плода [267]. Клинический анализ течения беременности у женщин с повышенным уровнем АФП, проведенный К.В. Шмагелем, показал, что в группе с измененным уровнем белка имела место высокая частота гестозов, угрожающих абортов и внутриутробной гипоксии [133]. Кроме того, при повышенном уровне альфа-фетопротеина удельный вес женщин, перенесших какую-либо инфекцию во время беременности, составил 61%. По-видимому, повышение уровня АФП в крови, может быть связано с увеличением проницаемости плаценты или нарушением ее барьерной функции на фоне воспалительного процесса или гемодинамических расстройств [4, 133]. Соответственно, концентрация альфа-фетопротеина в крови беременной является одним из диагностических критериев, характеризующих проницаемость плаценты и свидетельствующих о нарушениях фетоплацентарного комплекса. А одной из причин фетоплацентарной недостаточности может быть внутриутробная инфекция [19, 100, 106, 121, 126]. Инфекция сопровождается повреждением плацентарных мембран с отложением в тканях иммунных комплексов, что ведет к дезинтеграции функциональной системы мать-плацента-плод, нарушению течения окислительно-восстановительных процессов и формированию плацентарной недостаточности [106]. Инфекция матери приводит к снижению барьерной функции плаценты, нарушению микроциркуляции и повышению проницаемости плаценты [71]. Показано, что повреждение околоплодных оболочек или нарушение их проницаемости ведет к резкому повышению содержания АФП в крови матери [4]. Однако повышение уровня АФП при ВУИ, вероятно, может носить и защитный характер. Эмбриональный белок защищает плод от преждевременной атаки иммунной системы на фоне текущей инфекции матери, АФП подавляет созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, наработку антител, то есть обладает иммуносупрессивной активностью [5]. Кроме того, он может препятствовать связыванию вирусов с мембранами лимфоцитов. [38]. Таким образом, АФП- многофункциональный белок, играющий важную роль в регуляции роста и дифференцировки тканей плода, в защите плода и матери от атаки иммунной системы. Несмотря на значительное количество исследований, подтверждающих его повышение при различных осложнениях беременности (гестоз, фетоплацентарная недостаточность, угрожающий выкидыш) и нарушениях развития плода (гипотрофия, ЗВУР, перинатальная гибель плода) роль его как маркера внутриутробного инфицирования не изучена.
Методы статистической обработки материала
На каждого ребенка, включенного в исследование, заполнялись три карты клинико-лабораторного обследования, отражающие особенности раннего, позднего неонатального периода и результаты последующего наблюдения за ребенком. Все показатели, полученные в процессе исследования, были адаптированы для математической обработки. Результаты представлены средними величинами и их стандартными ошибками (М±т). Для характеристики ряда признаков указаны максимальные (Мах) и минимальные значения (Min), стандартное среднеквадратичное отклонение (а), значения вероятностей (р), доверительный интервал (ДИ).
В зависимости от типов данных и решаемых задач использовались как параметрические, так и непараметрические критерии. После проверки гипотез о нормальности распределений уровень значимости различий сравниваемых средних определяли с использованием двухвыборочного t-теста для групп с разными дисперсиями. Для сравнения категориальных переменных использовали критерий Фишера и %" распределения Пирсона. Изучение корреляций между переменными проводилось с помощью рангового коэффициента корреляции Спирмена (г). Статистически значимыми считались различия при р 0,05.
Для оценки эффекта и факторов риска определяли относительный риск (RR), добавочный риск (AR), долю добавочного риска (AR.%), популяционный добавочный риск (PAR), добавочную долю популяционного риска (PAR%) [116].
Относительный риск (RR) измеряет увеличенный (или уменьшенный) риск заболевания, связанный с подверженностью действию фактора, представляющего интерес и определяется как отношение заболеваемости среди лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию факторов риска. Относительный риск больше единицы указывает на увеличенный риск в подверженной группе по сравнению с неподверженной. Добавочный риск (AR)— разница рисков исхода, определенных для групп лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию фактора риска. Это дополнительные случаи развития заболевания, обусловленные воздействием фактора риска. Доля добавочного риска (AR%) - доля заболеваемости в популяции, связанная с данным фактором риска. Популяционный добавочный риск (PAR) отражает дополнительную заболеваемость в популяции, связанную с фактором риска. Этот показатель рассчитывается как произведение добавочного риска на распространенность фактора риска в популяции. Добавочная доля популяционного риска (PAR%) — доля заболеваемости (смертности, инвалидности) в популяции, связанная с данным фактором риска. Рассчитывается путем деления добавочного популяционного риска на общую заболеваемость (смертность, инвалидность) в популяции [116].
Для характеристики диагностических признаков использовали чувствительность (Se), специфичность (Sp), прогностическую ценность отрицательного результата теста (-PV), прогностическую ценность положительного результата теста (+PV) [34, 116]. Чувствительность определяли как долю лиц с положительным результатом теста в популяции с изучаемым заболеванием. Специфичность— это доля лиц с отрицательным результатом теста в популяции без изучаемой болезни. Прогностическая ценность положительного результата— это вероятность заболевания при положительном результате теста. Прогностическая ценность отрицательного результата- это вероятность отсутствия заболевания при отрицательном (нормальном) результате теста (табл. 4).
Связь различных анамнестических, клинических и лабораторных факторов с вероятностью наличия инфекций оценивалась с помощью модели логистической регрессии. В исходную обучающую матрицу (базу данных) было включено 145 признаков. После оценки связей исходных переменных с групповой принадлежностью с помощью точного критерия Фишера в обучающей матрице оставались только те признаки, по которым основная группа и группа сравнения имели достоверные различия (р 0,05). Решение задачи регрессионного анализа было реализовано с помощью процедуры Binary Logistic Regression из пакета прикладных программ по статистической обработке данных SPSS 11.5. Нами использовалась пошаговая процедура логистической регрессии. По итогам расчетов в модель были включены значимые переменные, получены коэффициенты уравнения логистической регрессии. Данная модель прогноза позволяет определить вероятность наличия или отсутствия инфекции в зависимости от значений переменных-предикторов.
Клинико-лабораторная характеристика детей, рожденных от матерей с известной концентрацией АФП
Для оценки прогностической значимости уровня АФП провели наблюдение и изучение клинико-лабораторных данных в двух группах детей: первая (основная) включала 15 детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем АФП, вторая (группа сравнения) — 18 детей, матери которых имели нормальный уровень АФП.
Показатели физического развития новорожденных двух групп не отличались, хотя отмечена тенденция к уменьшению массы и длины тела в основной группе детей (табл. 11).
Клиническая оценка состояния новорожденных через 1 минуту после рождения не выявила достоверных различий в обеих группах (табл. 12). Средняя оценка 7 баллов позволяет говорить о гипоксии легкой степени.
Динамическая оценка по шкале Апгар через 5 минут показала достоверную разницу значений и подтвердила быстрое восстановление нарушенных функций в группе детей, рожденных от матерей с нормальным уровнем АФП. В первой группе внутриутробная гипоксия отмечена у 11 детей (73,33%, ДИ 44,89-92,21%), во второй- у 4 (22,22%, ДИ 6,40-47,63%), различия достоверны при р=0,004. Выявленные различия в состоянии двух групп новорожденных в период адаптации подтверждают предположения о возможных нарушениях в системе «мать-плацента-плод» на фоне внутриутробной инфекции вследствие изменения маточно-плацентарного кровотока и проницаемости плаценты, что приводит к внутриутробному страданию плода и развитию гипоксии. Индикатором этого неблагополучия может быть изменение концентрации АФП в сыворотке крови матери.
Сравнение частоты встречаемости различных патологических синдромов и их динамики в обеих группах детей показало, что синдром двигательных нарушений чаще регистрировался у детей основной группы, как в ранний, так и в поздний неонатальный период (табл. 13). Изменение мышечного тонуса в виде гипотонии также чаще отмечалось в этой группе новорожденных в позднем неонатальном периоде.
В анализах периферической крови относительное количество палочкоядерных нейтрофилов было больше у новорожденных первой группы, у них же отмечена тенденция к более низким показателям красной крови (табл. 14).
Сравнительный анализ состояния здоровья детей обеих групп на первом году жизни показал, что в возрасте трех месяцев различий по показателям физического, нервно-психического развития и уровню заболеваемости не отмечено (табл.15). В возрасте шести месяцев большая часть детей второй группы - (77,77%) не имела каких-либо нарушений в состоянии здоровья, в основной группе таких детей было (20%), различия достоверны (р=0,003).
В группе детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем АФП выявлен спастический тетрапарез, гипертензионо-гидроцефальный синдром, мышечная гипотония, повторные респираторные инфекции. В возрасте девяти месяцев в основной группе три ребенка относились к категории часто и длительно болеющих. В возрасте одного года средние показатели физического развития детей основной группы были ниже, чем у сверстников группы сравнения.
Динамическое наблюдение, проведенное за детьми, показало, что в обеих группах детей функциональные неврологические нарушения исчезли к концу первого года жизни. Что касается заболеваемости детей, то в первой группе отмечена более ранняя манифестация респираторных инфекций. В этой группе детей к концу первого года жизни было 30% часто и длительно болеющих (ЧДБ), при этом у одного ребенка отмечено 13 эпизодов ОРЗ и 1 пневмония в течение года, во второй группе удельный вес ЧДБ составил 11%.
Результаты наших исследований не позволили установить взаимосвязь между выявлением перинатальных патогенов у матери и наличием патологических синдромов у ребенка. Однако более выраженная и продолжительная гипоксия отмечена у детей, рожденных от матерей с цитомегаловирусной инфекцией, а при сочетании маркеров этой инфекции с хламидиозом имела место затяжная желтуха.
Относительный риск, превышающий единицу, указывает на повышенную вероятность возникновения различных синдромов у детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем АФП по сравнению с детьми группы сравнения (табл. 16).
У детей, рожденных от матерей с повышенным уровнем АФП на протяжении первого года жизни не отмечено серьезных проблем в развитии, несмотря на предполагаемую внутриутробную инфекцию. Возможно, имели место субклинические формы заболевания или внутриутробное инфицирование. Повышение уровня АФП в этом случае могло носить и защитный характер. Эмбриональный белок защищает плод от преждевременной атаки иммунной системы на фоне текущей инфекции матери, так как АФП подавляет созревание цитотоксических Т-лимфоцитов, наработку антител. Кроме того, он может препятствовать связыванию вирусов с мембранами лимфоцитов.
Сравнительная характеристика антенатального анамнеза
Анализ клинико-лабораторных данных раннего неонатального периода показал, что показатели физического развития новорожденных не отличались (табл. 20).
Наличие выявленных в ПЦР возбудителей внутриутробных инфекций не повлияло на частоту и тяжесть гипоксии, оценка по шкале Апгар на первой, и на пятой минуте жизни разницы не имела (табл. 21). Тяжесть состояния детей в первые часы после рождения и частота регистрации различных синдромов также была одинаковой (табл. 22).
Мы не выявили ассоциации тех или иных синдромов раннего неонатального периода с определенным возбудителем. Однако некоторые тенденции прослеживались. Так, синдром мышечной гипотонии в периоде адаптации был более характерен для детей с ЦМВИ, гипертермия в первые дни после рождения регистрировалась у детей, инфицированных вирусом герпеса 6 типа. И все же большая часть синдромов с одинаковой частотой встречалась у детей с выявленным и не выявленным инфицированием.
Согласно опубликованным данным, для ВУИ характерен моноцитоз, анемия, нейтропения и тромбоцитопения, причем частота выявления гематологических изменений нарастает с возрастом, возможно, по причине длительной персистенции возбудителя и развитии медленно текущей инфекции [94]. По нашим наблюдениям в раннем неонатальном периоде анемия с одинаковой частотой встречалась в обеих группах детей, но в небольшом проценте случаев, не более чем у 11% детей (ДИ 4,92-20,72%). Тромбоцитопении и лейкопении в этом периоде мы не наблюдали (табл. 23).
И все же мы отметили, что относительное количество моноцитов было меньше в первой группе, а доля новорожденных с моноцитозом преобладала в группе сравнения. Конечно, уменьшение количества моноцитов в крови имеет меньшую практическую значимость, тем не менее, в основной группе было 12 новорожденных с относительной моноцитопенией, а в группе сравнения только 5, (р=0,019). Установлено, что у новорожденных даже при отсутствии признаков инфекции абсолютное количество моноцитов крови выше, чем у детей старшего возраста, и они отличаются низкой бактерицидной активностью и недостаточной миграционной способностью. Но моноцитоза как одного из гематологических маркеров ВУИ в группе детей с подтвержденной инфекцией мы не обнаружили.
![Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и поведенческих реакций у ВИЧ-инфицированных в Новгородской обл. [Электронный ресурс]](/i/i/4301/189413.png "Клинико-эпидемиологическая характеристика ВИЧ-инфекции и поведенческих реакций у ВИЧ-инфицированных в Новгородской обл. [Электронный ресурс] Ткаченко Татьяна Николаевна")
