Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Трансплантация печени у детей: современное состояние проблемы (обзор литературы) 10
ГЛАВА 2. Пациенты и методы исследования
2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование 33
2.2. Методы лабораторной и инструментальной диагностики 36
2.3. Алгоритм клинико-лабораторного обследования детей с хроническими болезнями печени 39
ГЛАВА 3. Хронические болезни печени у детей
3.1. Нозологическая структура хронических болезней печени у детей, госпитализированных за периоде 1992 по 2003 гг 52
3.2. Клиническая картина и течение хронических болезней печени у детей 56
3.2.1. Хронический гепатит В 56
3.2.2. Хронический гепатит D 62
3.2.3. Хронический гепатит С 65
3.2.4. Аутоиммунный гепатит 69
3.2.5. Болезнь Коновалова-Вильсона 74
3.2.6. Криптогенный гепатит 79
3.3. Частота и темпы формирования цирроза печени при хронических болезнях печени различной этиологии у детей ... 84
3.4. Критерии дифференциальной диагностики хронических болезней печени различной этиологии у детей 88
ГЛАВА 4. Цирроз печени у детей 93
4.1. Нозологическая структура цирроза печени у детей, госпитализированных за период с 1992 по 2003 гг 93
4.2. Клиническая картина и течение цирроза печени различной этиологии у детей 95
4.3. Клинические показатели тяжести цирроза печени у детей 111
4.4. Прогноз выживаемости при циррозе печени различной этиологии у детей 116
ГЛАВА 5. Показания к трансплантации печени у детей с циррозом печени 129
5.1. Определение показаний и противопоказаний к трансплантации печени у детей с циррозом печени 129
5.2. Определение оптимальных сроков проведения трансплантации печени у детей с циррозом печени 141
5.3. Послеоперационное наблюдение за больными после операции ортотопической трансплантации печени 146
ГЛАВА 6. Обсуждение полученных результатов 151
Выводы 177
Практические рекомендации 179
Список использованной литературы 180
- Алгоритм клинико-лабораторного обследования детей с хроническими болезнями печени
- Частота и темпы формирования цирроза печени при хронических болезнях печени различной этиологии у детей
- Клиническая картина и течение цирроза печени различной этиологии у детей
- Определение оптимальных сроков проведения трансплантации печени у детей с циррозом печени
Введение к работе
Актуальность.
В структуре заболеваний детского возраста важное место
занимают острые и хронические болезни печени (ХБП),
отличающиеся многообразием клинических форм, различной
степенью выраженности печеночного повреждения,
прогрессирующим течением с нередким исходом в цирроз печени (ЦП) и инвалидизацией больных [32, 4, 210].
Успешное развитие медицинской науки способствовало созданию новых лабораторных и специальных неинвазивных диагностических методов исследования, а также разработке современных, высокоэффективных методов лечения на основе применения более совершенных лекарственных препаратов. Совершенствование методов диагностики и лечения создает реальные условия для своевременного распознавания хронических заболеваний печени, установлению их этиологической принадлежности, дает возможность своевременно назначить патогенетическую терапию или провести оперативное лечение, что оказывает благоприятное влияние на их течение и прогноз [23, 18, 245, 359].
Современный этап изучения болезней печени у детей характеризуется не только значительными достижениями, но и наличием многих нерешенных вопросов. До настоящего времени полностью не расшифрована нозологическая структура ХБП и ЦП и окончательно не определены критерии дифференциальной диагностики циррозов печени различной этиологии в детском возрасте. Сохраняет свою актуальность вопрос о частоте формирования и темпах прогрессирования ЦП, а также факторов, способствующих его развитию при хронических вирусных гепатитах,
аутоиммунном гепатите, метаболических болезнях печени у детей [33, 29, 255, 333, 305].
Вторая половина 20-го столетия ознаменовалась становлением и успешным развитием клинической трансплантологии при тяжелых заболеваниях сердца, почек, печени и других органов. Проведенные исследования в этой области [9, 394, 365, 218] показали, что трансплантация печени зачастую является единственным эффективным методом лечения многих заболеваний, в том числе цирроза печени различной этиологии, врожденных нарушениях метаболизма, билиарной атрезии, онкологических поражений.
К 2003 г. в мире было проведено более 80 тыс. ортотопических трансплантаций печени (ОТП) из них — 5200 операций в детском возрасте. Однако, в то время как, за рубежом накопление опыта по осуществлению ОТП у взрослых и детей происходило достаточно активно, в нашей стране разработка данной проблемы носила лишь экспериментальный характер. Только в конце 70-х годов прошлого столетия в России были предприняты попытки клинического проведения трансплантации печени [42]. Вместе с тем, отсутствие соответствующего законодательства, регламентирующего получение донорских органов, и недостаточное финансирование надолго приостановили исследования в этой важной области клинической медицины. Издание в 1987 году приказа МЗ СССР №236 "О дальнейшем развитии клинической трансплантологии в стране" создало реальные возможности для осуществления многоплановой разработки этой проблемы в России. К настоящему времени в нашей стране проведено (по данным различных трансплантационных центров) немногим более 130 трансплантаций печени у взрослых и детей.
Данное обстоятельство свидетельствует о необходимости более углубленного изучения отечественными педиатрами и
трансплантологами многих аспектов проблемы трансплантации печени в детском возрасте, включая определение показаний к ее проведению, отработки методик оперативного вмешательства, особенностей послеоперационного ведения больных.
Проведенные в мире исследования в области клинической трансплантологии указывают на то, что успех ОТП во многом зависит от соблюдения критериев отбора и принципов подготовки потенциальных реципиентов к операции, а также от установления оптимальных сроков ее осуществления [35, 130, 131, 398, 40]. Однако, до настоящего времени среди хирургов-трансплантологов отсутствует единый подход к определению показаний и противопоказаний к ОТП. В различных трансплантационных центрах имеются многочисленные разночтения в определении перечня нозологических форм заболеваний, требующих трансплантации печени, установлении сроков проведения оперативного лечения, в выборе той или иной хирургической методики ОТП.
По данным отечественных и зарубежных трансплантационных центров основной контингент пациентов, которым проводится ОТП, представлен больными с декомпенсированной стадией цирроза печени различной этиологии, холестатическими заболеваниями, опухолями печени [13, 14, 38, 126, 218, 227]. Группа таких редких заболеваний, как болезнь Коновалова-Вильсона, дефицит альфаг антитрипсина, синдром Алажиля, болезнь Кароли также протекает с прогрессирующим поражением печени и развитием цирроза печени. Своевременная диагностика этих заболеваний в клинической практике нередко сопряжена с большими проблемами. Разработка адекватного алгоритма диагностики хронических болезней печени у детей создаст условия для осуществления как консервативного, так и хирургического их лечения, в частности - проведения при необходимости трансплантации печени.
При определении показаний к трансплантации печени и сроков ее проведения немаловажное значение имеет также оценка эффективности возможной консервативной терапии у детей с различными хроническими заболеваниями печени.
Недостаточно изученными остаются вопросы, относящиеся к определению показаний и противопоказаний к ОТП у детей, что свидетельствует о необходимости углубленного изучения этой важной проблемы клинической гепатологии детского возраста.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Обосновать диагностические критерии, изучить особенности течения болезни и определить показания к трансплантации печени при циррозе печени у детей.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Разработать алгоритм клинического обследования и определить дифференциально-диагностические критерии при хронических болезнях печени и циррозе печени различной этиологии у детей.
Определить нозологическую структуру хронических болезней печени и цирроза печени в детском возрасте на современном этапе.
Изучить частоту развития и темпы формирования цирроза печени при хронических гепатитах различной этиологии у детей.
Определить объективные показатели тяжести состояния и особенности клинического течения при циррозе печени у детей.
Оценить прогноз выживаемости при циррозе печени у детей с учетом этиологии заболевания.
6. Разработать клинические показания и определить оптимальные сроки ортотопической трансплантации печени у детей с циррозом печени.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Показано, что в нозологической структуре хронических болезней печени у детей, госпитализированных в 1992-2003 гг. в специализированное гепатологическое отделение, снизился удельный вес хронического гепатита В (с 23,3% до 17,9%), хронического гепатита D (с 8,0% до 2,1%) и хронического криптогенного гепатита (с 21,3% до 10,2%), но возрос удельный вес хронического гепатита С (с 4,8% до 16,9%), аутоиммунного гепатита (2,8% до 5,6%), болезни Коновалова-Вильсона (с 1,8% до 10,0%).
Установлено, что частота формирования ЦП при хронических болезнях печени в детском возрасте определяется этиологией процесса и составляет при хроническом гепатите В — 5,0%, хроническом гепатите D - 73,8%, хроническом гепатите С - 1,0%, аутоиммунном гепатите - 75,7%, болезни Коновалова-Вильсона — 52,7%, криптогенном гепатите - 29,9%.
Показано, что ведущее место в нозологической структуре цирроза печени у детей за период 1992-2003 гг. занимают криптогенный цирроз (22,6%), цирроз, ассоциированный с HDV-инфекцией (17,5%), болезнью Коновалова-Вильсона (20,3%), аутоиммунным гепатитом (15,8%).
С учетом медицинских и юридических нормативов, действующих в Российской Федерации, разработаны относительные и абсолютные показания к трансплантации печени и определены оптимальные сроки ее проведения у детей с циррозом печени.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
Разработан алгоритм клинического обследования и определены диагностические критерии хронических болезней печени и цирроза печени различной этиологии в детском возрасте. Обоснована необходимость дифференцированного подхода к терапевтической тактике в зависимости от этиологии поражения печени и характера течения процесса при циррозе печени у детей. Разработаны клинико-лабораторные критерии тяжести цирроза печени у детей и определено значение классификации тяжести цирроза печени по Чайлд-Пью в педиатрической практике. В результате определения нозологической структуры хронических болезней печени и цирроза печени у детей установлен контингент для ортотопической трансплантации печени в детском возрасте.
Определена тактика клинического обследования и методика отбора для операции трансплантации печени детей с циррозом печени различной этиологии.
Сформулированы показания к трансплантации печени и определено оптимальное время ее проведения при циррозе печени в детском возрасте.
Алгоритм клинико-лабораторного обследования детей с хроническими болезнями печени
Диагноз хронического гепатита у наблюдавшихся нами больных устанавливали на основании выявления ряда характерных клинико-лабораторных показателей (табл. 4). После подтверждения диагноза хронического гепатита мы определяли этиологию заболевания.
Диагноз хронического гепатита В (ХГВ) устанавливали у детей с гепатомегалией и (иногда) спленомегалией, повышением активности трансаминаз (АЛТ, ACT) в сыворотке на основе выявления в сыворотке крови специфических маркеров HBV-инфекции (HBsAg, HBeAg/анти-НВе, анти-НВс, ДНК HBV) в течение 6 мес и более. Важное значение придавалось анамнестическим данным (оперативные и инъекционные вмешательства).
Диагноз хронического гепатита С (ХГС) устанавливали у детей с гепатомегалией и (редко) спленомегалией, повышением активности трансаминаз, на основе выявления в сыворотке крови специфических маркеров HCV и репликации вируса гепатита С (анти-HCV, РНК HCV) в течение 6 мес и более. Оценивали также данные анамнеза (операции, инъекции).
Диагноз хронического гепатита дельта (XTD) устанавливали у детей с гепатомегалией и спленомегалией, существенным повышением активности трансаминаз, на основе выявления в сыворотке крови специфических маркеров HBV-инфекции и HDV-инфекции (анти-HDV IgM и суммарные, РНК HDV). Учитывались данные об эпизодах желтухи в анамнезе, возможности инфицирования при парентеральных вмешательствах.
Диагноз болезни Коновалова-Вильсона устанавливался при обнаружении у больных низкого уровня церулоплазмина в сыворотке крови, повышенной экскреции меди с мочой, а также при проведении пробы с D-пеницилламином, выявлении кольца Кайзера-Флейшера при исследовании глазного яблока щелевой лампой, отложения меди в ткани печени по данным биопсии, а также (у части больных) неврологической симптоматики (смазанная речь, тремор кистей рук, затруднение письма и др.). Кроме того, при постановке диагноза учитывались сведения о наличии гемолитических кризов в анамнезе. Для подтверждения болезни Коновалова-Вильсона проводились генетические исследования.
Верификация аутоиммунного гепатита предусматривала исключение HBV- и HCV-инфекции и выявление характерных клинических симптомов заболевания, а также ряда лабораторных признаков, в частности гипергаммаглобулинемии, обнаружении аутоантител (ANA, SMA или анти-LKM 1) в диагностически значимых титрах (1: 20 и выше). Учитывали также положительную динамику на фоне терапии преднизолоном. Для диагностики «вероятного» и «определенного» АИГ использовали критерии балльной системы диагностики, предложенной Международной группой по изучению АИГ [87].
Диагностика гликогеновой болезни основывалась на выявлении резкого снижения уровня глюкозы в сыворотке крови натощак, отсутствие адекватного его повышения после стимуляции при проведении пробы с глюкагоном, а также обнаружении гиперлипидемии, гиперхолестеринемии и лактатацидоза. Важное значение придавалось выявлению ряда клинико-анамнестических данных, характерных для данного заболевания: эпизоды гипогликемии и кетоза в анамнезе, задержка роста, «кукольное лицо», значительная гепатомегалия при нормальных размерах селезенки.
Диагноз болезни Гоше устанавливали на основании характерной клинической картины и определения активности фермента глюкоцереброзидазы в смеси мононуклеарных клеток, получаемых из венозной крови у детей с неясной гепатоспленомегалией. Подтверждением диагноза являлось выявление специфических клеток Гоше в мазках костного мозга.
Диагноз наследственной фруктоземии устанавливали у больных с задержкой роста, гепатомегалией и нарушением функции печени и почек, наличием фруктоземии, фруктозурии и гипофосфатемией. Диагноз подтверждался проведением пробы на толерантность к внутривенно вводимой фруктозе.
Диагноз альфа-1-антитрипсиновой недостаточности
устанавливали у детей с характерными данными анамнеза, клинической картины, наличием гепатоспленомегалии, а также ряда лабораторных признаков, в частности снижении содержания альфа-1-фракции глобулинов, снижении уровня альфа-1-антитрипсина в сыворотке. Для подтверждения диагноза альфа-1-антитрипсиновой недостаточности проводили генетическое исследование.
Врожденный фиброз печени был диагностирован у детей с бессимптомной гепатомегалией, иногда - со спленомегалией при отсутствии нарушения функции гепатоцитов. Подтверждение диагноза основывалось на оценке морфологической картины биоптата печени (отсутствие признаков цирроза печени).
При наличии у ребенка гепато- и/или спленомегалии, повышения активности трансаминаз, других биохимических признаков дисфункции печени, ультразвуковых и морфологических признаков поражения печени, но при отсутствии данных о наличии вышеупомянутых хронических заболеваний печени, диагностика которых возможна в условиях нашей клиники, т.е. при невозможности верифицировать этиологию поражения печени, нами устанавливался диагноз криптогенного хронического гепатита или криптогенного цирроза печени. У детей данной группы отсутствовали маркеры вирусных гепатитов, были отрицательными диагностические тесты аутоиммунного гепатита, болезни Коновалова-Вильсона, альфа]-антитрипсиновой недостаточности и других хронических гепатитов.
Наличие цирроза печени предполагалось у детей с клиническими и лабораторными признаками хронического поражения печени при наличии у ребенка изменения размеров печени (увеличения или уменьшения), значительного ее уплотнения, спленомегалии, желтухи, характерных экстрапеченочных проявлений, снижении количества тромбоцитов в общем анализе крови, снижении сывороточного уровня общего белка, альбумина, фибриногена, повышении уровня гамма-глобулинов и снижении протромбинового индекса в коагулограмме. Для объективизации результатов обследования и определения показаний к ОТП у детей с циррозом печени была использована классификация тяжести и прогноза ЦП по Чайлду в модификации Пью [113, 309]. В соответствии с этой классификацией (табл. 5) анализировались показатели билирубина, альбумина, протромбинового индекса (ПТИ), а также данные о наличии и степени выраженности проявлений асцита и печеночной энцефалопатии.
Частота и темпы формирования цирроза печени при хронических болезнях печени различной этиологии у детей
При определении частоты формирования цирроза печени в исходе хронического гепатита различной этиологии в детском возрасте мы получили следующие результаты (рис. 18). Наиболее часто цирроз печени развивается у детей с АИГ (75,7%), XTD (73,8%) и болезнью Коновалова-Вильсона (52,7%). В 29,9% случаев цирроз печени выявляется у детей с хроническим криптогенным гепатитом. Весьма редко цирроз печени формируется у детей с ХГВ (5%) и ХГС (1%).
Полученные нами данные о незначительной частоте цирроза печени при ХГВ и ХГС у детей необходимо воспринимать сквозь призму хорошо известных положений о достаточно высокой частоте ЦП у взрослых пациентов с хронической HBV- и HCV-инфекцией (20% и 30%, соответственно) [196]. Эти кажущиеся различия можно трактовать как проявление длящегося годами (десятилетиями) процесса цирротической перестройки клеток печени, ассоциированного с HBV и HCV, и существенным возрастанием вероятности развития ЦП у взрослых пациентов с хроническим гепатитом В или С.
Это заключение подтверждается нашими данными о темпах формирования ЦП у детей с хроническими гепатитами различной этиологии. Так, как видно из рис. 19, при ХГВ цирроз печени формируется весьма медленными темпами: лишь у 5% больных за 10-11 лет после предполагаемого HBV-инфицирования.
При XTD развитие ЦП происходит значительно быстрее: через 5 лет после HDV-суперинфекции симптомы ЦП выявляются у 20%, через 10 лет - у 65%, через 14 лет - у 74% детей. При криптогенном хроническом гепатите симптомы цирроза печени через 5 лет после появления первых признаков поражения печени обнаруживаются у 25%, через 10 лет - у 30% пациентов.
При болезни Коновалова-Вильсона на первых годах жизни имеют место явления хронического гепатита без цирроза печени, в то время как у подростков (после 12-13 лет) происходит отчетливое ускорение темпов формирования ЦП, сопровождающееся (у ряда больных) поражением нервной системы. В среднем, цирроз у этих больных формируется в возрасте 10,6+2,6 лет.
Наиболее неблагоприятным прогрессирующим течением с быстрым формированием ЦП характеризуется АИГ: в течение первых двух лет после начала заболевания цирроз печени диагностируют у 52%, 4-х лет - 64%, 9 лет - у 75% больных.
Цирроз печени выявляется у 20,1% детей с хроническими болезнями печени, причем частота его формирования зависит от этиологии процесса и составляет: при хроническом гепатите В — 5,0%, хроническом гепатите дельта - 73,8%, хроническом гепатите С -1,0%, болезни Коновалова-Вильсона - 52,7%, аутоиммунном гепатите - 75,7%, хроническом криптогенном гепатите - 29,9%.
Таким образом, развитие цирроза печени в исходе хронического гепатита В происходит через 9,1±4,0 лет, хронического гепатита дельта - 7,4±4,0 лет, болезни Коновалова-Вильсона — 10,6±2,6 лет, аутоиммунного гепатита - 1,7±1,5 лет, криптогенного гепатита — 2,5±3,2 лет после появления первых признаков болезни печени.
Проведенные нами клинико-диагностические исследования позволили сформулировать основные дифференциально-диагностические критерии основных хронических болезней печени различной этиологии в детском возрасте.
У детей с ХГВ, практически всегда, в анамнезе имеются указания о парентеральных манипуляциях (инъекции, операции, стоматологическое лечение). Редко имеются указания на эпизоды желтухи. Как правило, у всех больных с ХГВ в анамнезе отмечается гепатомегалия. Однако, о спленомегалии в анамнезе ХГВ указывается не часто. Повышение активности трансаминаз отмечается в анамнезе, практически у всех больных с ХГВ. В клинической картине у детей с ХГВ не отмечается желтуха. Гепатомегалия частый симптом при ХГВ у детей. Напротив, спленомегалия редко встречается при ХГВ. При лабораторном обследовании детей с ХГВ не всегда отмечается повышение активности трансаминаз, иногда могут выявляться аутоантитела. Основное значение в диагностике ХГВ имеет обнаружение маркеров HBV-инфекции. При УЗИ у детей с ХГВ часто отмечается увеличение печени, гиперэхогенность паренхимы печени. Гипоэхогенность паренхимы печени, «тяжистость» ее, а также увеличение селезенки не специфичны при ХГВ у детей.
У детей с ХГС в анамнезе практически всегда имеются указания на парентеральные манипуляции и симптом гепатомегалии. Спленомегалия и повышение активности трансаминаз отмечается не у всех больных с ХГС. В клинической картине при ХГС желтуха, как правило, не встречается. Напротив, гепатомегалия отмечается практически у всех пациентов с ХГС. Синдром спленомегалии не характерен для детей с ХГС. В биохимическом анализе крови у детей с ХГС может отмечаться повышение активности трансаминаз. Иногда выявляются аутоантитела. Лабораторное выявление маркеров HCV-инфекции подтверждает диагноз ХГС. При УЗИ детей с ХГС может отмечаться увеличение размеров печени, гиперэхогенность паренхимы печени, иногда выявляется увеличение размеров селезенки. При морфологическом исследовании биоптата печени у детей с ХГС могут встречаться перипортальные некрозы.
У детей с XTD в анамнезе, как правило, имеются указания на парентеральные манипуляции, эпизоды желтухи, а также гепатоспленомегалию и повышение активности трансаминаз. В клинической картине часто отмечается желтуха на фоне гепатоспленомегалии. Лабораторное обследование, как правило выявляет повышение активности трансаминаз, иногда могут определяться аутоантитела. Однако, обязательно, при этом, выявление маркеров HDV-инфекции. При УЗИ, практически, у всех пациентов отмечается гепатомегалия, гиперэхогенность ее паренхимы, часто определяются гипоэхогенные участки. Часто выявляется увеличение размеров селезенки. Для морфологической картины при HDV-инфекции характерно наличие перипортальных некрозов, фиброза и высокой воспалительной активности.
Клиническая картина и течение цирроза печени различной этиологии у детей
Клиническое течение ЦП было проанализировано нами в ходе углубленного клинико-лабораторного и инструментального обследования 105 детей с ЦП различной этиологии (табл. 10). Средний возраст больных с циррозом печени из этой группы составил при поступлении 12,7+2,5 лет.
В табл. 11 представлены наиболее частые клинические проявления у 105 детей с ЦП.
Как видно из табл. 11, для детей с циррозом печени было характерно проявление астенического синдрома (слабость, утомляемость, головные боли и др.), определяющегося почти у двух третей больных (72,4%)). Иктеричность кожи и склер наблюдалась менее, чем у трети больных с ЦП (27,6%). У большинства детей имелись кожные внепеченочные симптомы, такие как телеангиэктазии и пальмарная эритема (61,9% и 64,8%, соответственно). Обращало на себя внимание, что у трети наблюдений при ЦП обнаруживались сыпь геморрагического характера и носовые кровотечения (26,7% и 34,3%, соответственно), отражающие нарушения в свертывающей системе крови, за счет тяжелого поражения печени у больных.
Достаточно редко (в 6,7% случаев) определялся суставной синдром, который характеризовался жалобами на боли в суставах (чаще в коленных), покраснением и припухлостью в области суставов.
У большинства больных при циррозе печени выявлялись гепатомегалия (83,8%) и спленомегалия (84,8%). Печень, как правило, имела крайне плотную консистенцию и обычно незначительно или умеренно (на 2-4 см) выступала из-под края реберной дуги. У 17 (16,2%) больных увеличения размеров печени не определялось, как правило, это были дети с терминальной стадией цирроза печени; у них наблюдалось некоторое уменьшение размеров печени, которая была плотной и каменистой консистенции у части больных. В то же время увеличение селезенки было более заметным, она определялась ниже реберной дуги на 4-10 см.
Среди обследованных нами больных были выявлены такие тяжелые проявления ЦП, как варикозное расширение вен пищевода (71,4%), асцит и/или периферические отеки (48,6%), печеночная энцефалопатия (14,3%).
Определенные особенности были отмечены нами при изучении клинической картины цирроза печени различной этиологии (табл. 12). Наряду с общими закономерностями, характерными для ЦП вообще (появлением астенического синдрома, ряда кожных симптомов, наличием гепато- и спленомегалии и др.) были выявлены и определенные особенности клинической картины, характерные для ЦП различного происхождения.
Так, при циррозе печени в исходе АИГ чаще, чем при других вариантах ЦП определялась пальмарная эритема, а в 10,5% случаев определялся суставной синдром. В группе больных с ЦП, обусловленным болезнью Коновалова-Вильсона, чаще, чем в сопоставляемых группах, выявлялись носовые кровотечения (48,3%) и реже (в 59,6% наблюдений) определялась гепатомегалия. При циррозе печени в исходе XTD: реже, чем в других группах выявлялись иктеричность и пальмарная эритема, чаще - суставной синдром и гепатомегалия.
Изучение результатов лабораторного обследования больных с ЦП показало, что отдельные лабораторные параметры (табл. 13) имели достаточно большой диапазон колебаний. Индивидуальный анализ изменений у наблюдавшихся нами детей позволил отметить, что характер лабораторных сдвигов определенным образом зависел от этиологического фактора ЦП, тяжести и распространенности поражения печени, а также наличия синдрома гиперспленизма.
Вместе с тем, нами были выявлены и некоторые закономерности, касающиеся изменения лабораторных показателей у обследованных больных. В частности, было отмечено, что практически у всех детей с ЦП определялась анемия, сопровождавшаяся снижением гемоглобина различной степени выраженности (110,9+23,8 г/л) и количества эритроцитов (3,9+0,8 х10 /л), а также умеренная лейкопения (4,4+2,8 х109/л). Наиболее характерным в рассматриваемой группе больных было снижение числа тромбоцитов, нередко носившее выраженный характер (95,7±79,0х109/л).
При оценке биохимических показателей было отмечено повышение содержания билирубина за счет связанной его фракции, активности АЛТ и ACT (в 4-10 раз выше нормальных показателей), уровня гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТ), гамма-глобулинов, а также снижение концентрации альбумина, уровня фибриногена и протромбинового индекса. В то же время активность ЩФ у больных ЦП, как правило, не превышала норму.
Определение оптимальных сроков проведения трансплантации печени у детей с циррозом печени
Проведенное исследование позволило нам заключить, что трансплантация печени является методом выбора в лечении детей с циррозом печени на стадии декомпенсации. С учетом очевидного неблагоприятного (несмотря на проведение консервативной терапии) течения цирроза печени у детей, установление данного диагноза, независимо от этиологии поражения печени, обусловливает постановки вопроса о необходимости проведении трансплантации печени, т.е. само по себе является показанием для проведения ОТП. Полученные нами данные показали, что первые несколько лет (в среднем - 2,6±1,5 лет) со времени появления первых клинических проявлений цирроза печени (на стадии компенсированного цирроза печени) показания к трансплантации печени являются относительными. Появление таких тяжелых клинических проявлений ЦП, как варикозное расширение вен пищевода 2-й и более степени, асцит, печеночная энцефалопатия, выраженная тромбоцитопения и снижение уровня фибриногена свидетельствует о возникновении декомпенсации процесса и развитии печеночно-клеточной недостаточности. После этого показания к ОТП становятся абсолютными и больной после соответствующего обследования должен быть включен в лист ожидания операции.
Различные трансплантационные центры указывают о наличии прямой связи между тяжестью послеоперационного периода и тяжестью состояния больного до трансплантации печени. Трансплантация печени, выполненная больному на стадии декомпенсированного цирроза печени, но до появления осложнений ЦП, существенно улучшают и длительность выживания у таких больных в сравнении с пациентами, у которых отмечались осложнения ЦП (85-95% и 35-65%, соответственно).
Проведенное нами исследование позволило говорить о том, что оптимальным временем для выполнения трансплантации печени является период до развития критического снижения функции печени, необратимого нарушения функции жизненно важных систем организма (сердечной, мочевыделительной), возникновения угрожающих жизни осложнений ЦП (кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода, печеночная кома). Необходимо учитывать также, что ОТП должна быть проведена до развития необратимой задержки физического и психического развития ребенка с циррозом печени.
Существенное улучшение прогноза выживаемости у больных с циррозом печени после операции трансплантации печени позволяет заключить, что трансплантация печени является эффективным и порой — единственно оправданным методом лечения в периоде декомпенсированного цирроза печени.
Клинический пример №13
Больной А.Р., 14 лет, поступил в НЦЗД РАМН из г. Хасавюрт 1/II-2000 г. Клинический диагноз: Недостаточность альфа-1-антитрипсина. Цирроз печени, субкомпенсированная стадия. Хронический гломерулонефрит, смешанная форма.
Из анамнеза известно, что ребенок от 5-ой беременности, протекавшей с токсикозом во 2-3 триместре и срочных родов. Родился с массой 3300 и ростом 52 см. В возрасте 15 суток жизни перенес хирургическое вмешательство по поводу анурии. Отмечалась длительная желтуха до 4 месяцев. Выписан в 4 мес с весом 3300. Вскармливался козьим молоком. Ходит с 2-х лет. Перенес ветряную оспу, эпид. паротит. Из семейного анамнеза известно, что мать страдает желчекаменной болезнью, перенесла холецистэктомию.
Заболел 9.05.1999 г., когда появилась желтушное окрашивание кожных покровов, ахоличный стул, моча «цвета пива», присоединилась слабость, утомляемость. Был госпитализирован по месту жительства, где выставлен диагноз цирроз печени на основании клинических данных (гепатоспленомегалия). Для уточнения диагноза был направлен в НИИ педиатрии. Была выявлена спленомегалия, исключено заболевание крови. В общем ан. крови - анемия, лейкопения, тромбоцитопения. HBsAg (-), anti-HCV (-), ACT - 96 ЕД, АЛТ - 71 ЕД, IgG - 2441 мг%, IgA - 267 мг%, IgM - 392 мг%, гипергаммаглобулинемия, гипоальфа-1-глобулинемия. Биопсия печени от 13 июля 1999 г. — морфологические признаки гепатита с исходом в цирроз. Следующая госпитализация в ГХ-99 г. в НИИ педиатрии НЦЗД РАМН. В статусе: проявления асцита, гепатоспленомегалия (печень +2 см, селезенка 17x16 см, плотная). В ан. крови общем - анемия, лейкопения. В биохимическом ан. крови - ACT - 921-82 ЕД, АЛТ - 482-49 ЕД, ЩФ - 880 ЕД; Протеинограмма - об.бел. - 58-78 г/л, альфаі-глобулиньї - 2,0%-0,4%, альфа2-глобулины - 10,1%-5,1%, бета-глобулины - 16%-12,5%, гамма-глобулины - 41% -25%-33%. Репликация вирусов HBV и HCV - отрицательная. В ан. мочи - белок до 3,0 г/сут., микро- и макрогематурия. Был назначен преднизолон в дозе 20 мг/сут., ферменты, гепатопротекторы, мочегонные препараты, в/в белковые растворы. На фоне терапии состояние улучшилось, исчезла клиника асцита, прошли отеки на ногах, уменьшилось количество белка в моче, отмечено незначительное уменьшение селезенки (1 см) и гидроперикарда.
При поступлении состояние средней тяжести по основному заболеванию. Вес - 42 кг, рост - 152 см. На коже живота пигментные пятна, сосудистые звездочки на щеке и кистях. Аускультативно в легких - без особенностей. Тоны сердца ритмичные, систолический шум на верхушке и V точке. ЧСС -92 уд/мин. АД — 105/70 мм.рт.ст. Живот мягкий, безболезненный. Печень +2,5 см из-под края реберной дуги, плотной консистенции, край безболезненный. Селезенка +14 см из-под края реберной дуги, в поперечнике 14,5 см, плотная, безболезненная.
В общем ан.крови анемия (НВ - 102 г/г), лейкопения (2,4x109/л), тромбоцитопения (93x109/л). В биохимическом ан.крови: гипербилирубинемия (22,7 мкмоль/л, пряпой - 2,3 мкмоль/л), ACT - 58 ЕД, АЛТ — ПО ЕД. В протеинограмме: общий белок - 62-66 г/л, альбуминов - 29,8 г/л, альфа-1-глобулинов - 0,4 г/л, гамма-глобулинов - 16,1 г/л. Иммуноглобулины крови от 2.02.: IgG - 1115 мг%, IgA - 238 мг%, IgM - 294 мг%. Коагулограмма: фибриноген -1,6 (2-4 г/л), протромбиновый комплекс - 48% (70-100%), тромбиновое вр. - 21,8 (16-20 сек).
Исследование крови на альфаі-антитрипсин —15,4 мг/dl (норма: 93-224 mg/dl).
В общем анализе мочи: белок - 0,06-0,2%0, эритроциты - 30-35 в п/зрения, лейкоцитов- 10-15 в п/зрения. Отмечалось увеличение суточной экскреции солей.
УЗИ от 3.02.: Печень: левая доля - 61 мм, правая доля - 100 мм, контур бугристый, паренхима - неоднородна с крупными гипо- и гиперэхогенными очагами, вертикализация сосудистого рисунка, ствол вор.вены - 14 мм., пр.ветвь -15 мм, левая — 12 мм. Селезенка: 175x97 мм, паренхима гиперэхогенна, ствол селезеночной вены -14 мм, видны внутриорганные ветви. Почки - ЛП: 113x38 мм, ПП: 114x37 мм (увелич), паренхима утолщена за счет отека корневого слоя. ЭхоКГ: Гидроперикард (6-7мм) по контуру левого желудочка. ЭГДС: ВРВП II степени. Признаки портальной васкулопатии слизистой оболочки желудка.
Консультация нефропатолога: у мальчика 14 лет альфа 1-антитрипсиновая недостаточность с поражением почек, которое протекает в виде мезангиокапиллярного гломерулонефрита.
Консультация хирургов-трансплантологов РНЦХ РАМН: показано обследование по программе трансплантации печени в РНЦХ РАМН.
Однако, в течение года больной был вне нашего наблюдения, медицинское обследование ребенок не проходил. За это время у ребенка отмечено учащение эпизодов носовых кровотечений, после чего родители обратились в НЦЗД РАМН. Больной был направлен в РНЦХ РАМН.
Мальчик в плановом порядке был госпитализирован в отделение трансплантации печени РНЦХ РАМН в феврале 2001 г. После обследования родственного донора (отца) мальчику была проведена родственная ОТП (фото 7 и 8).
Послеоперационный период у больного и донора протекал гладко. В настоящее время больной получает стандартную иммуносупрессивную терапию Циклоспорином А. Мальчик в полной мере адаптирован социально, однако показатели физического развития отстают от возрастной нормы, несмотря на ускорение темпов физического развития у данного пациента.
