Введение к работе
Актуальность темы
Вирусные гепатиты В и С, занимающие доминирующее место среди всех болезней печени, являются одной из наиболее важных проблем современной гепатологии и инфекционной патологии человека в связи с их повсеместным распространением, высоким уровнем заболеваемости, прогредиентным течением, высокой степенью социальной значимости, недостаточной эффективностью современной терапии (Покровский В.И. и др., 1996, 2000; Ивашкин В.Т., 1997, 2002; Соринсон С.Н., 1998; Лобзин Ю.В. и др. 2000, 2006; Радченко В.Г., 2002, 2003). В настоящее время большинство случаев цирроза являются вирус гепатита С (HCV) или вирус гепатита В (HBV) ассоциированными (Marcellin P., 2009, Wolf D., 2009). Пятилетняя вероятность декомпенсации сформировавшегося цирроза составляет около 20% (Fattovich G. et al., 2004), десятилетняя - 60% (Gins P. et al., 1987). Появление декомпенсации цирроза в значительной мере увеличивает летальность (Marcellin P., 2009). Сочетание алкогольного воздействия с хронической вирусной инфекцией увеличивает частоту формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы, способствуя усилению изменений, ассоциированных с вирусной инфекцией (Wiley Т.Е. et al., 1998, Kondili L.A. et al., 1998).
По данным Всемирной Организации Здравоохранения, ЦП занимает восьмое место в рейтинге причин смерти в странах Европейского региона [The worlds heath report, 2004].
Увеличивается количество лиц в листе ожидания для производства операции ортотопической трансплатации печени. В связи с этим особенную актуальность приобретает комплексная характеристика больных ХВГ-ЦП и совершенствование схемы оценки прогностических методов. В литературе достаточно широко освещены вопросы морфологической характеристики ткани печени при различных нозологических формах гепатитов (Комарова Д. В., Цинзерлинг В. А., 1999, Лобзин Ю.В. и соавт., 1999, Непомнящих Г.И. и соавт., 2008, Poynard T. et al., 2000). Однако остаётся не полностью изученным вопрос - насколько идентичны по степени выраженности на момент смерти морфологические характеристики ткани печени больных вирусным циррозом В, С и В+С, вирусным и вирусно-алкогольным циррозом, а также у больных класса В и С (Child-Turcotte Pugh).
Особенную актуальность в настоящее время представляют вопросы корреляции времени дожития больных ХВГ-ЦП и сопутствующей патологии. Нельзя считать в полной мере изученной взаимосвязь между степенью пролиферации гепатоцитов и развитием клинически значимых исходов болезни. Изменение баланса между пролиферацией печеночных клеток и их гибелью может лежать в основе формирования цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). В последние десятилетия активно ведётся поиск универсальных маркёров пролиферативной активности гепатоцитов. Одним из наиболее достоверных маркеров на сегодняшний день признан белок Ki-67, являющийся ядерным белковым комплексом (Глузман Д.Ф., 2003). К настоящему моменту в печати опубликовано большое количество работ, посвящённых выявлению Ki-67 при различных видах опухолей. Имеющиеся исследования с применением Ki-67 для оценки состояния печени у больных вирусными гепатитами пока в недостаточной степени характеризуют особенности регенерации органа в зависимости от этиологии и стадии процесса (цирроз печени, предцирротическая стадия (фиброз 3), ГЦК).
Цель исследования
Провести сравнительную клинико-лабораторную, морфологи-ческую, иммуногистохимическую характеристику больных цир-ротической стадией хронических вирусных гепатитов.
Задачи исследования
-
Провести клинико-лабораторный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы.
-
Провести сравнительный анализ течения заболевания у больных цирротической стадией хронических вирусных гепатитов в зависимости от исхода госпитализации, этиологической составляющей, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.
-
Дать сравнительную характеристику морфологических данных у больных, умерших от ХВГ с исходом в цирроз печени в зависимости от этиологической составляющей, функционального класса Child-Turcotte Pugh (CPT), наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.
-
Провести сравнительную гистохимическую характеристику регенераторной способности печени (по экспрессии ki-67) у больных цирротической стадией хронических вирусных гепатитов.
Научная новизна
Впервые на большом фактическом материале проведён сравнительный анализ характера течения болезни у пациентов с цирротической стадией хронических гепатитов гемоконтактной группы в зависимости от исхода заболевания, этиологической составляющей, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.
Также, впервые на большом фактическом материале проведена сравнительная характеристика морфологических данных у больных умерших от ХВГ с исходом в цирроз печени в зависимости от этиологической составляющей, градации по функциональным классам Child-Turcotte Pugh, возраста, наличия в анамнезе систематического употребления алкоголя.
Новыми являются данные о возможности использовании маркера пролиферации ki-67 для прогнозирования течения и исхода хронических вирусных гепатитов, назначения соответствующей терапии.
Практическая значимость
-
На основании данных, полученных в результате проведённого исследования, учитывая, что 30% пациентов в анализируемых группах с клинически и патологоанатомически доказанным диагнозом цирроза печени в исходе хронических вирусных гепатитов умирали при наличии субкомпенсированной стадии и незаконченной цирротической трансформации ткани печени, обоснована необходимость активного наблюдения за этими больными, ранняя санация гнойно-воспалительных заболеваний, преимущественно гепато-билиарной зоны, отказ от вредных привычек, дифференцированное лечение сопутствующей патологии.
-
Включение метода пункционной биопсии в схему обследования больных ХВГ-ЦП и проведение гистохимического исследования с определением экспрессии маркера клеточной пролиферации Кi-67 в ткани печени позволяет определить степень выраженности нарушений репарации печёночной ткани, стадию болезни, прогноз и выбор терапии.
Положения, выносимые на защиту
1. Течение цирротической стадии хронических вирусных гепатитов у больных характеризуется яркой клинико-лабораторной симптоматикой с выраженным астено-вегетативным синдромом, отёчно-асцитическим, холестатическим, синдром портальной гипертензии, печеночной энцефалопатией, геморрагическим синдром, выявлением широкого спектра сопутствующей патологии, где преобладают болезни желчевыводящих путей и поджелудочной железы. У большинства пациентов болезнь протекает на фоне систематического употребления алкоголя.
2. Течение болезни у пациентов с микст-гепатитами и у пациентов систематически употребляющих алкоголь отличается более ранним формированием цирроза печени, большей выраженностью клинико-лабораторных и морфологических изменений.
3. Причиной летального исхода 30% пациентов хроническими вирусными гепатитами с клинически и патологоанатомически доказанным диагнозом цирроза печени являются не закономерные осложнения основного заболевания. Смерть наступает при наличии субкомпенсированной стадии и незаконченной цирротической трансформации ткани печени.
4. Пролиферация гепатоцитов, уровень которой отражает регенераторный потенциал печени, зависит от этиологии хронического вирусного гепатита (В или С) и стадии патологического процесса (хронический гепатит, цирроз печени или ГЦК), степени компенсации цирроза (класса В и С по Child-Turcotte Pugh).
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в учебную работу кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития России, в практику диагностической и лечебной работы клинической инфекционной больницы им. С. П. Боткина, а также в практику научной и диагностической работы ФГБУ НИИ гриппа Минздравсоцразвития России.
Апробация результатов исследования и публикации
Основные положения работы доложены на: Конференции врачей Мариинской больницы (Санкт-Петербург, 2008); II Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010); Первом Конгрессе Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням (Санкт-Петербург, 2010); Научной конференции молодых ученых с международным участием «Актуальные вопросы инфекционной патологии – 2011» (Санкт-Петербург, 2011); Шестнадцатом Российском конгрессе «Гепатология сегодня» (Москва, 2011), заседании кафедры инфекционных болезней взрослых ГОУ ВПО Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии (2010), заседании проблемной комиссии кафедры факультетской терапии ГОУ ВПО СПбГПМА (2010).
По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 1, в журнале, рекомендованном ВАК РФ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 170 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований), обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 290 источник, в том числе 129 отечественных и 161 зарубежный. Текст содержит 31 таблицу и 11 рисунков.
