Введение к работе
Актуальность проблемы
Инфекции, вызванные цитомегаловирусом (cytomegalovirus, CMV), остаются значимой причиной заболеваемости и смертности больных после проведения трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Хотя результаты лечения CMV-болезни, особенно CMV - пневмонии, благодаря наличию эффективных противовирусных препаратов, а так же новым терапевтическим стратегиям, улучшились -смертность от заболевания CMV по-прежнему очень высока [Reed Е.С. 1988, Mosarki E.S.1996].
Несмотря на впечатляющее снижение частоты заболеваний, вызванных CMV, в течение последних 10 лет, по-прежнему ряд факторов определяют неизбежность развития CMV-инфекции у трансплантированных больных, а именно: CMV позитивный серологический статус реципиента до ТГСК; выраженная постгрансплантационная иммуносупрессия при применении высоких доз кортикостероидов, использовании антитимоцитарного глобулина (АТГ) и проведении Т-клеточной деплеции; отсутствие скрининга на CMV в компонентах крови, используемой для заместительной терапии при ТГСК. [BroersA.E,2000,CraddockC,2001,MeijerE, 2002,Kroger N,2001.]. Прогноз у пациептов с CMV инфекцией зависит от возможности раннего выявления вируса в циркулирующей крови, а именно в период доклинической фазы инфекции, что позволяет начать эффективную терапию раньше развития тяжелых висцеральных поражений. Это положение, наряду с совершенствованием методов определения CMV и терапевтических стратегий, дало возможность реального контроля CMV инфекции у пациентов с ТГСК, что привело к уменьшению случаев заболевания от 20-30% в начале 90-х годов XX века до 5-10% в настоящее время [Ljungman Р, 1998].
Несмотря на то, что медицинская наука и практика уже накопила достаточно
большой опыт в диагностике CMV, использовании профилактических стратегий и
лечения цитомегаловируспых заболеваний, до сих пор остаются нерешенными ряд
вопросов: какую профилактическую стратегию использовать у пациентов разных групп
риска, все ли пациенты с реактивацией CMV должны сразу получить противовирусную
терапию и в каких дозах, какова длительность упреждающей терапии, длительность
мониторирования CMV после аллогенной ТГСК, и имеется ли необходимость рутинного
мониторирования CMV у пациентов с аутологичной ТГСК. В свою очередь реальная
возможность блокировать виремию н CMV заболевание ставит новые клинические
проблемы: исчезновение виремии во время РЦСЖОДфИКЙідадаїКІ без полной
I БИБЛИОТЕКА ]
1^ о» mjji&bi 3
элиминации вируса, и как результат, рецидив CMV инфекции после отмены препарата, увеличение случаев поздних CMV заболеваний [Boeckh М., 2003; Einsele Н.,2000; Nguyen Q.,1999]. Именно эти вопросы и определяют актуальность выбранной темы исследования.
Цель исследования
Обосновать тактику мониторинга CMV инфекции, определить факторы риска CMV-болезни и сравнить эффективность профилактической и упреждающей противовирусной терапии после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
Задачи исследования \
1. Определить частоту реактивации CMV и развития CMV-болезни у пациентов после аллогенной и аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
2 Провести анализ предтрансплантационного CMV серологического статуса доноров и реципиентов и его влияние на частоту CMV реактивации и заболевания у пациентов с аллогенной ТГСК.
-
Выявить факторы влияющие на реактивацию CMV у пациентов после аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.
-
Определить сроки начала и продолжительность контроля CMV инфекции у пациентов после аллогенной трансплантации ГСК и необходимость проведения рутинного мониторирования CMV у пациентов после аутологичной трансплантации ГСК.
-
Провести оценку эффективности профилактической и упреждающей стратегий терапии, определить показания и необходимые условия для их успешного выполнения
в контроле CMV инфекции у пациентов после аллогенной ТГСК.
Научная новизна
Впервые на большой группе больных после ТГСК всесторонне проанализированы случаи CMV реактивации и болезни в зависимости от предттрансплантаыионного серологического статуса (донор/реципиент), разных типов аллогенных трансплантаций, тяжести острой РТПХ. Проведена сравнительная оценка эффективности контроля CMV инфекции при использовании профилактической и упреждающей стратегий.
Впервые в России на большом материале проведен комплексный сравнительный анализ CMV реактивации и болезни у детей после аллогенной и аутологичной ТГСК и обоснована тактика мониторинга CMV инфекции у реципиентов ТГСК.
Показано, что CMV позитивный серологический статус реципиента, трапсплантация от альтернативного донора и выраженная посттрансплантационная иммуносупрессия являются їлавньши факторами риска развития CMV инфекции у пациентов после аллогенной ТГСК. Нет необходимости в проведении рутинного мониторирования реактивации CMV при аутологичных ТГСК. Не выявлено различий в эффективности контроля CMV инфекции при использовании профилактической и/или упреждающей противовирусной терапии.
Научно-практическая значимость
Определены группы высокого риска реципиентов ТГСК по CMV-инфекции: серопозитивные реципиенты, трансплантация от альтернативного донора, тяжелая острая РТПХ. Обоснованы и внедрены в практику принципы мониторинга CMV у больных, получивших ТГСК. Он должен включать предтрансплантационный скрининг и пострансплантационный мониторинг с момента приживления трансплантата до 100 дня после ТГСК. В группах риска мониторирование CMV должно быть продолжено до 180 дней после ТГСК.
Терапевтические режимы - профилактический и упреждающий, направленные на предотвращение развития CMV инфекции, продемонстрировали примерно равную эффективность. Показано, что у пациентов высокого риска, и при трудностях в мониторировании CMV инфекции, может применяться профилактическая стратегия. В остальных случаях предпочтительнее упреждающая терапия на основе активного мониторинга CMV виремии в периферической крови методами полимеразной цепной реакции (polymerase chain reaction, PCR) и /или антигенемии. Показано отсутствие необходимости рутинного определения CMV у пациентов после аутологичных ТГСК.
Сформулированы практические рекомендации по оптимизации профилактических стратегий и мониторинга CMV инфекции.
Внедрение в практику
Результаты исследований доложены на Российском конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005 г.), на научно-практических конференциях сотрудников ФГУ НИИДГ и РДКБ Росздрава.
Результаты работы внедрены в практику работы отделения трансплантации костного мозга Российской детской клинической больницы Росздрава.
По теме диссертации опубликовано 2 работы в центральной печати.
Апробация работы
Материалы диссертации апробированы на совместной научной конференции сотрудников клинических и лабораторных отделов ФГУ НИИ детской гематологии Росздрава, отделений общей гематологии, онкогематологии и трансшіантации костного мозга РДКБ, кафедры клинической гематологии/онкологии и иммунопатологии с курсом поликлинической и социальной педиатрии ФУВ Российского государственного медицинского университета 29 июня 2005 года.
Структура в объем диссертации.
Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и
указателя литературы. Объем работы составляет страниц машинописного текста.
Работа иллюстрирована ... таблицами, ... рисунками, пятью клиническими примерами. Указатель литературы содержит 87 источника, из которых 5 работ отечественных и 82 иностранных авторов.
Работа выполнена в отделе трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (зав. отделом - канд. мед. наук Балашов Д.Н.) ФГУ НИИ детской гематологии Минздрава РФ (директор - член-корреспондент РАМН д.м.н., профессор Румянцев А.Г.) на базе отделения ТКМ РДКБ (зав. отд. - доктор мед. наук Скоробогатова Е.В.), Российской детской клинической больницы (гл. врач - д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.).
