Введение к работе
Актуальность проблемы
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) костного мозга н/или периферической крови у детей до 15 лет рассматривается как основной метод лечения апласти-ческих анемий, наследственных заболеваний крови, иммунной системы и обмена веществ (Camitta В. et al., 1988; Locasciulli A. et al., 1989; Lucarelli G. et al., 1990; Любимова Л.С., 1991; Flowers MED et al., 1992; Савченко В.Г., 1993; Афанасьев Б.В. с соавт., 1994; Крыжановский О.И. с соавт., 1995; Thomas E.D. et al., 1995; Treleaven J. et al., 1995; Румянцев А.Г., 1996). Положительные эффекты ТГСК при онкологических заболеваниях прежде всего связаны с использованием высокоинтенсивной ПХТ с последующей компенсацией гемопоэза (миелоаб-лативная терапия) и реакцией трансплантат против опухоли (Graw Jr R.G. et al., 1974; Horowitz M.M. et al., 1990).
Использование ТГСК при острых лейкозах у детей имеет строгие показания, что связано с успехами ПХТ лейкозов и разработкой технологий лечения, позволяющих достичь у 70-75% больных ОЛЛ и у 30-55% больных ОМЛ долгосрочной выживаемости (Riehm Н et al., 1983; Bouilletot Л. et al., 1987; Bucsky P. et al., 1988; Pui C.H. et al., 1988). Для ОЛЛ, в случае развившегося рецидива, имеется альтернатива - протнворецнднвные протоколы ПХТ (возможность излечения в 20% - 40% случаев) или ТГСК. Повторный рецидив ОЛЛ является прямым показанием для проведения ТГСК (Deeg H.J. ct al., 1992; Treleaven J. ct al., 1995; Румянцев А.Г., 1996;). Для ОМЛ, при которых рецидивы больше являются правилом, чем исключением, обсуждается целесообразность использования ТГСК в первой ремиссии у всех больных, как составной части программного лечения. Такой подход сегодня демонстрирует лучшие (70% и выше) показатели выживаемости больных (Bostrom В. et al., 1985; Clin R.A. ct al., 1990; Herzig G.P. et al., 1990). Протнворецнднвные протоколы химиотерапии для ОМЛ не разработаны и носят экспериментальный характер, в связи с чем ТГСК является прямым показанием для лечения рецидивов ОМЛ (Santos G.W. et al., 1983; Deeg H.J. et al., 1992; Santos G.W., 1989; Савченко В.Г., 1993).
Исходы ТГСК при острых лейкозах зависят от многих причин, среди которых обсуждаются биологические характеристики опухоли, сопутствующие заболевания и их лечение, предтрансплантационных статус больного, выбор источника стволовых клеток, полнота гис-тосовместимостн, эффекты предтрапсіпанташюнной кондиционирующей терапии, РТПХ і' инфекционных осложнений (Deeg ! IJ с; а!.. 1992: Tielea\ j:i J et al.. 1995). Вычленение каждого из составляющих звеньев, определяющих конечную совокупную эффективность ТГСК, является актуальной проблемой детской гематологии'онкологии и педиатрии в целом
(Любимова Л.С., 1990; Aurer I. et al., 1991; Deeg H.J. et al., 1992; Крыжановский О.И. с соавт., 1995;TreleavenJ. et al., 1995).
В соответствии с общепринятыми правилами перед введением пациенту гемопоэтиче-ских стволовых клеток, ему коротким курсом назначается интенсивная полихимиотерапия (ПХТ) изолированно или в комбинации с тотальным облучением тела (total body irradiation -TBI) (Любимова Л.С. с соавт., 1980; Баранов А.Е. с соавт., 1982; Deeg H.J. et al., 1992). Эта терапия носит название кондиционирования и преследует две цели - нммуносупрессия для подавления собственных стволовых клеток и удаление рсзидуалыюй популяции злокачественных клеток.
Для режимов кондиционирования используются комбинации препаратов иммуносу-прессивного (антитимоцитарный глобулин, циклофосфамид), противоопухолевого (бусуль-фан, BCNU, цитозин-арабинозид, этопозид, карбоплатнна) действия или препараты, сочетающие в себе оба этих эффекта (TBI, мелфалан, Тио-Тепа).
Сравнительные исследования эффективности и токсичности этих комбинаций, проводимых в последние годы, преследуют цель произвести отбор лучших протоколов, сочетающих максимальный противоопухолевый и иммуносупрессивный эффекты со сниженной гематологической и органной токсичностью (Bearman S.I. et al., 1988; Aurer I. et al., 1991; Deeg H.J. et al., 1992; Treleaven J. et al., 1995). Этой актуальной проблеме посвящена настоящая работа, обобщающая опыт трансплантаций костномозговых и периферических гемопоэтиче-ских стволовых клеток у детей с острыми лейкозами в Университетской клинике Святой Анны (Вена) и клинике НИИ детской гематологии на базе Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ, выполненную в рамках кооперированных исследований.
Цель исследования
Целью настоящего исследования является оценка эффективности и токсичности различных протоколов кондиционирования при проведении трансплантации гемопоэтичеекпх стволовых клеток (ТГСК) у детей с острыми лейкозами.
Задачи исследования
-
Разработать компьютерную базу данных по оценке эффективности и токсичности предтрансплантационной подготовки, влияния РТПХ и инфекций на течение и исходы ТГСК у детей, больных острыми лейкозами.
-
Провести оценку эффективности различных видов ТГСК у детей с ОЛЛ, оценить влияние предшествующей терапии, предтрансплантационной подготовки, РТПХ и инфекционных осложнений на течение посттрансплантационного периода .
-
Провести оценку эффективности различных видов ТГСК у детей с ОМЛ, оценить влияние предшествующей терапии, предтрансплантационной подготовки, РТГГХ и инфекционных осложнений на течение посттрансплантационного периода .
-
Сравнить эффективность и токсичность режимов кондиционирования с TBI и ПХТ или только ПХТ у детей с ОЛЛ и ОМЛ при проведении ТГСК на основании оценки течения первых 100 дней посттрансплантационного периода.
-
Определить, на основании проведенного анализа, практические рекомендации по выбору протокола кондиционирования и разработке профилактики токсических осложнений при ТКСК у детей, больных острыми лейкозами.
Научная новизна
Научное значение и новизна полученных результатов заключаются в следующем:
впервые в России создана компьютерная база данных по ТГСК у детей с острыми лейкозами с анализом предшествующего анамнеза, лечения, оценки гематологической и органной токсичности в первые 100 дней посттрансплантационного периода с учетом влияния режимов кондиционирования, РТПХ и сопутствующих инфекционных осложнении;
показано, что лучшая выживаемость при аллогеннй ТГСК у больных ОЛЛ по сравнению с аутологичной ТГСК отмечена только в течение первого года наблюдения; при оценке отдаленных результатов различия в эффективности уменьшаются за счет побочных проявлений РТПХ и поздних рецидивов. У больных ОМЛ различий в эффективности аллогенных и аутологичных ТГСК не выявлено;
доказаны важные различия показаний к проведению ТГСК у больных ОЛЛ и ОМЛ в зависимости от сроков трансплантации. Для больных ОМЛ эффективность ТГСК достоверно пыше, если трансплантация проводится в первой ремиссии заболевания; для больных ОЛЛ достоверных различий в эффективности ТГСК в зависимости от сроков трансплантации не выявлено;
показано, что больные острыми лейкозами, получавшие только ПХТ в периоде предтрансплантационной подготовки, имели меньше токсических осложнений, чем при применении TBI в комбинации с ПХТ. Наиболее значимыми при применении TBI были рас-сіройства и реакции сердечно-сосудистой системы, іторач єни:: спписіьіх оболочек и 'Шпслня и связанные с ними почечная и печеночная токсичні і н>. ' :--- ; м-. г,:;;,і: частота инфекционных осложнений;
многофакторный анализ позволил показать, что острые ое:і.';і:п.>:;:: рех'нмог кондиционирования зависят не только от режима конднцноїшроіпіг.!!!. ;д и її дп п'ноза. группы риска,
предтрансплантационного статуса больного, фазы основного заболевания, длительности и интенсивности предшествующего лечения, сопутствующих заболеваний, функции экскреторных органов и иммунологических взаимоотношений трансплантата и хозяина.
Научно-практическое значение
Работа является частью кооперированных исследований между НИИ детской гематологии Минздрава РФ, отделения ТКМ Республиканской детской больницы (г. Москва), Children's Cancer Research Institute и отделения ТКМ детского госпиталя Святой Анны (г. Вена). На основе проведенных исследований и полученных данных разработана и внедрена в практику работы двух отделений ТКМ компьютерная база оценки эффективности и токсичности ТГСК у детей с острыми лейкозами.
Проведенный анализ эффективности ТГСК у больных острыми лейкозами позволяет рекомендовать дифференцированную тактику лечения для больных ОЛЛ (программная терапия первого острого периода, противорецидивная ПХТ при развитии рецидива, ТГСК только при развитии резистентности к ПХТ) и для больных ОМЛ (прямые показания для ТГСК в первой ремиссии у всех больных группы риска).
Определены критические гематологические, инфекционные, органные и тканевые токсические осложнения при использовании тотального облучения тела (TBI) и бусульфана в режимах кондиционирования при проведении ТГСК. В работе обоснованы и даны рекомендации по проведению сопроводительной терапии при использовании режимов кондиционирования с применением TBI и без TBI при подготовке к ТГСК у детей, что позволит, в конечном итоге, улучшить выживаемость больных острыми лейкозами.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику работы отделений ТКМ Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ. Основные положения и выводы диссертации используются в курсе лекций и семинаров по детской гематологии/онкологии ФУВ Российского государственного медицинского университета при подготовке педиатров гематологов/онкологов. По материалам диссертации опубликовано 4 печатных работы.
Материалы диссертации доложены на Всероссийской конференции по химиотерапии злокачественных новообразований (февраль 1996г., Москва), на конгрессе Международного общества педиатров онкологов (октябрь 1996г., Вена), на Всероссийском съезде гематологов и трансфузиологов (ноябрь 1996г., Санкт-Петербург), на Всероссийском конгрессе "Человек и лекарство" (апрель 1997г., Москва).
Диссертация апробирована на совместной научной конференции сотрудников отдела экспериментальной терапии НИИ ДГ Минздрава РФ, отделений общей гематологии, онкогемато-логии и ТКМ РДКБ, курса детской гематологии/онкологии ФУВ Российского государственного медицинского университета, сотрудников госпиталя Св.Анны (St. Anna Kinderspital, Vienna, Austria) 16 апреля 1997 года.
Структура и объем диссертации
