Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 13
1.1. Современное представление об энтеровирусной инфекции 13
1.2. Клинические особенности течения менингита энтеровирусной этиологии на современном этапе 19
1.3. Современные методы этиологической диагностики энтеровирусной инфекции у детей 29
1.4 Маркеры острой воспалительной реакции при инфекционных заболеваниях у детей 31
1.5. Современные подходы к лечению энтеровирусного менингита у детей 37
Глава 2. Материалы и методы исследования 43
2.1. Общая характеристика больных 43
2.2. Методы исследования 51
2.3. Методы статистической обработки 61
Глава 3. Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей 62
Глава 4. Клинико - лабораторная характеристика менингита энтеровирусной этиологии у детей 69
4.1. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов 69
4.2. Клинико-лабораторные особенности энтеровирусных менингитов, вызываемых вирусами Коксаки и ECHO 95
Глава 5. Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей 109
Глава 6. Противовирусная терапия энтеровирусного менингита у детей препаратом «Арбидол» 116
6.1. Экономическая эффективность применения препарата «Арбидол» в комплексной терапии энтеровирусного менингита у детей 127
Заключение 129
Выводы 148
Практические рекомендации 150
Список литературы
- Современное представление об энтеровирусной инфекции
- Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей
- Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов
- Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей
Введение к работе
Во всем мире менингиты продолжают оставаться одной из самых распространенных форм поражения центральной нервной системы (нейроинфекций) у взрослых и у детей. В зависимости от возбудителей, все случаи заболеваний обычно подразделяются на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные) менингиты [9,79,136].
Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками [38], но в течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с вирусными (серозными) менингитами [37]. В настоящее время соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44].
В течение последних лет 85-90% случаев ВМ у детей и (реже) у людей молодого возраста во многих странах обусловлен энтеровирусами (семейство Picornaviridae, род Enterovirus) [55,72]. Так, например, в 2006 году в Хабаровской области было выявлено 734 случая энтеровирусного менингита [61], в 2002-2004 гг. в Республике Беларусь зарегистрировано 1512 случаев заболевания детей разными формами энтеровирусных инфекций, из которых менингит составлял 51,5% (631 человек) [34].
Энтеровирусный менингит (ЭВМ) характеризуется доброкачественным течением с преобладанием среднетяжелых форм [91,76], проявляющийся лихорадкой и менингеальными симптомами с умеренным, преимущественно лимфоцитарным цитозом в спинномозговой жидкости (СМЖ) и отсутствием в ней бактериальных патогенов.
Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ встречаются в основном вирусы ECHO (доминируют серотипы 13 или 30) или Коксаки [98,110,143,154,181].
Энтеровирусные серозные менингиты могут регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, чаще
связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. В соответствии с этим вспышки ВМ в основном имеют достаточно выраженную сезонность (лето/осень), а частота заболеваемости ВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].
В настоящее время ранняя этиологическая диагностика ВМ у детей
является одной из актуальных проблем в области детских инфекционных
заболеваний, поскольку во многих случаях помогает избежать проведения
различных необоснованных диагностических исследований и, соответственно,
нерациональной, неэффективной при вирусных инфекциях
антибиотикотерапии. Кроме того, ранняя этиологическая диагностика ВМ приводит также к сокращению сроков пребывания больного ребенка в стационаре и принятию адекватных эпидемиологических мер в отношении контактных лиц, в первую очередь, всех родственников заболевшего ребенка [116,169,178].
Учитывая также то, что в настоящее время у детей довольно часто менингит энтеровирусной и бактериальной этиологии имеет сходную клиническую картину, дифференцировка бактериальной и вирусной этиологии заболевания в наиболее ранние сроки (в течение первых суток с момента поступления больного в стационар) имеет исключительно важное значение в педиатрической практике [145,166].
Большинство острых локальных или генерализованных воспалительных процессов, сопровождающих инфекционные заболевания, обычно устанавливаются такими общими стандартными диагностическими маркерами, как: общее число лейкоцитов и/или изменение в лейкоцитарной формуле, скорость оседания эритроцитов (СОЭ). Интенсивное изучение значения для диагностики менингита других маркеров острого воспалительного процесса — так называемых «белков острой фазы воспаления» (С-реактивный белок, интерлейкины, прокальцитонин, лактоферрин и др.) - началось только в последнее время [106,180], хотя роль некоторых из них в диагностике общей
воспалительной реакции при других видах патологии уже определена [82,96,113,127,167]. Несмотря на их неспецифичность, данная группа белков имеет высокий уровень корреляции между активностью инфекционного процесса и их содержанием в крови/месте воспаления, что очень важно для диагностики менингитов [125,126,144,118].
Другая актуальная проблема лежит в области терапии энтеровирусных инфекций у детей: в настоящее время отсутствуют специфические лекарственные средства, направленные на лечение ЭВЗ, несмотря на существование на фармацевтическом рынке России достаточного количества противовирусных препаратов [14,23]. Помимо широко используемых химиопрепаратов, все большее распространение получили средства, сочетающие этиотропный и иммуномодулирующий, в первую очередь, интерферониндуцирующий, эффекты, такие, как: «Циклоферон», «Амиксин», «Ридостин» [17,28]. Для лечения энтеровирусных менингитов описано использование цитокинов [37]. В западных странах при терапии энтеровирусных менингитов в последнее время достаточно эффективно используется препарат «Плеконарил», способный подавлять размножение всего семейства пикорнавирусов [95,94,112]. К сожалению, в России этот препарат до сих пор не зарегистрирован, а следовательно, не входит в схему лечения заболевания.
Все вышеизложенное определило необходимость настоящего исследования, позволило сформулировать его цель и задачи.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Оптимизировать эффективность лечения энтеровирусного менингита у детей с учетом результатов методов этиологической расшифровки, маркеров острой воспалительной реакции и клинико-лабораторных особенностей заболевания.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
Изучить возможности использования различных методов этиологической расшифровки и маркеров острой воспалительной реакции для ранней диагностики энтеровирусного менингита у детей.
Установить клинико-лабораторные характеристики менингита энтеровирусной этиологии у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости.
Определить особенности клинического течения энтеровирусного менингита у детей в зависимости от вида возбудителя.
Проанализировать эффективность применения противовирусного препарата «Арбидол» в комплексной терапии менингитов энтеровирусной этиологии у детей.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
Впервые проведен анализ течения энтеровирусного менигита у детей в условиях сезонного подъема заболеваемости в промышленно развитом регионе России (г. Саратов, Саратовская область).
Впервые определены референсные значения маркеров острой воспалительной реакции (прокальцитонин в сыворотке крови, лактоферрин в ликворе, С-реактивный белок в сыворотке крови) для ранней диагностики вирусного менингита у детей.
Впервые изучены особенности клинического течения энтеровирусных менингитов у детей в зависимости от возбудителя (Коксаки и ECHO) в условиях сезонного подъема заболеваемости.
Впервые осуществлена клинико-лабораторная оценка результатов использования «Арбидола» в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом и доказана его высокая терапевтическая эффективность.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Подробно клинически и лабораторно охарактеризован энтеровирусный менингит у детей в период сезонного подъема заболеваемости в г. Саратове и Саратовской области.
Разработан алгоритм обследования больных, поступающих в стационар с направительным диагнозом «менингит?» Доказана эффективность определения уровней С-реактивного белка и прокальцитонина в сыворотке крови, лактоферрина в ликворе для ранней дифференциальной диагностики бактериальных и вирусных менингитов.
Обоснована необходимость диагностики и коррекции нарушений сердечно-сосудистой системы в острый период энтеровирусного менингита у детей с последующим диспансерным наблюдением у кардиолога.
Разработана и апробирована схема противовирусной терапии препаратом «Арбидол» у детей в комплексном лечении больных энтеровирусным менингитом.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
Для ранней этиологической расшифровки энтеровирусного менингита целесообразно использовать ПЦР ликвора при соблюдении «золотого стандарта» диагностики — культурального метода.
Клиническое течение энтеровирусного менингита у детей зависит от возраста пациентов.
Вид возбудителя энтеровирусного менингита определяет клинико-лабораторные особенности течения заболевания у детей.
Энтеровирусный менингит у детей может сопровождаться герпангиной, фарингитом, диарейным синдромом, экзантемами, поражением сердечнососудистой системы. Необходимо корригировать нарушения сердечнососудистой системы у детей, больных ЭВМ, в острый период заболевания с последующим диспансерным наблюдением у детского кардиолога.
Дополнительными критериями вирусной природы менингита могут служить маркеры острой воспалительной реакции (СРВ, ЛКФ, ПКТ).
Включение в комплексную терапию ЭВМ у детей противовирусного препарата «Арбидол» оказывает выраженный терапевтический эффект: снижает продолжительность неврологической симптоматики, ускоряет сроки санации ликвора, нормализует лабораторные показатели; оно также экономически обосновано.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
По материалам диссертации опубликовано 19 печатных работ, из них 1 статья в центральном журнале, 3 - в рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ журналах.
Результаты исследования используются в учебном и лечебном процессах на кафедрах детских инфекционных болезней; детских болезней лечебного факультета и инфекционных болезней Саратовского государственного медицинского университета; в ГУЗ «Областная детская инфекционная клиническая больница» г. Саратова, МУЗ городская больница №2 г. Энгельса, ГУЗ «Областная детская инфекционная больница» г. Ульяновска.
АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ
Материалы диссертации были представлены и обсуждены на ежегодных научно-практических конференциях молодых ученых и студентов СГМУ (Саратов, 2004, 2005); IV Всемирном Конгрессе педиатров-инфекционистов (Варшава, 2005); IV, VI, VII Конгрессах детских инфекционистов России (Москва, 2005, 2007, 2008); 43-й межрегиональной научно-практической конференции врачей и медицинских сестер (Ульяновск, 2008); I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009); межкафедральной конференции кафедр детских инфекционных болезней, детских болезней -лечебного факультета, поликлинической, социальной педиатрии и неонатологии СГМУ. Доклады награждены дипломом II степени на VII Конгрессе детских инфекционистов России (Москва, 2008) и дипломом II степени на I Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009).
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, включающего 187 источников. Диссертация изложена на 170 страницах машинописного текста, иллюстрирована 43 таблицами и 2 рисунками.
Современное представление об энтеровирусной инфекции
Во всем мире среди всех нейроинфекций возникающих, как у взрослых, так и у детей наиболее распространенной формой являются менингиты. Все случаи заболевания подразделяются в зависимости от возбудителя, вызывающего определенный вид патологического процесса, на бактериальные (гнойные) и вирусные (серозные, асептические) менингиты. Могут регистрироваться инфекции грибковой этиологии (рода Candida, Histoplasma, Cryptococcus) [9,79,136].
Длительное время наиболее распространенными являлись бактериальные менингиты, вызываемые в основном менингококками и в меньшей степени (30%) стрептококками и гемофильными палочками [38,78]. В течение последних лет в России так же, как и в других странах мира, резко возросло количество пациентов, в первую очередь детей, с асептическим (серозным) менингитом [19,65,111]. В последние годы соотношение серозных и гнойных менингитов составляет примерно 2:1 [44,68].
AM может возникать как заболевание, вызываемое негноеродными бактериями — Mycobacterium tuberculosis, Leptospira, Treponema pallidum, Borrelia, Nocardia, Brucella, и небактериальными агентами - Aspergillus species, Blastomyces dermatitidis, Amoebae, Toxoplasma, и атипичными микроорганизмами как Chlamydia, Rickettsia, Mycoplasma [44,86,109,145]. Кроме того, AM может быть сопутствующим заболеванием при опухолях ЦНС, лейкемии, саркоидозе, эритематозной системной волчанке, при недолеченном гнойном менингите или абсцессе мозга, может являться результатом отравления тяжелыми металлами, лекарственной [137] или иммуноглобулинзамещающей терапии.
Наиболее часто AM оценивается как инфекционное заболевание вирусной этиологии, среди его небактериальных возбудителей выявляются различные вирусы — герпесвирусы (Эпштейн-Барра, герпесвирус человека типов 6 и 7, Varicella zoster), цитомегаловирусы, парамиксовирусы (эпидемического паротита, парагриппа, респираторно-синцитиальный), ротавирусы, аденовирусы (тип 3 и 7), арбовирусы (клещевого энцефалита) [19]. ВМ часто развивается как осложнение основного или сопутствующего заболевания. Так, например, это происходит при реактивации Varicella zoster или других герпетических инфекциях при иммунодефицитных состояниях у взрослых и детей, или возникает на 7-10 сутки после перенесенного эпидемического паротита, или 3-21 день после респираторной инфекции, вызванной Mycoplasma pneumoniae [109].
В последние годы во многих странах у детей и реже у людей молодого возраста причиной серозных (асептических) менингитов в большинстве случаев (в 85-90%) являются неполиомиелитные энтеровирусы [8,11,55,142,175,178].
Энтеровирусы входят в семейство Picornoviridae, род Enterovirus. Семейство пикорнавирусов (рісо-маленький, RNA-PHK) включает в себя наиболее просто организованные вирусы, многие из которых патогенны для человека. Они имеют ряд общих признаков: мелкие размеры (около 28 нм), положительный РНК-содержащий геном, функционирующий в качестве г РНК и обладающий инфекционным началом; отсутствие внешней (липидной) оболочки; кубический тип симметрии капсида и сходные механизмы репродукции; устойчивость к обработке эфиром [6,8,11,62].
На основании их патогенности или способности вызывать цитопатический эффект в культуре клеток энтеровирусы человека разделили на четыре большие группы: вирусы полиомиелита, вирусы Коксаки А, вирусы Коксаки В и вирусы ECHO (Enteric Суtopathogenie Human Orfan — кишечные цитопатогенные кишечные сироты). Вирусы Коксаки групп А и В могут быть выделены при заражении сосунков белых мышей, у которых возникает паралитическая форма инфекции. При этом группа вирусов Коксаки А (24 серотипа) высоко вирулентна для новорожденных мышей, у которых она вызывает характерный тяжелый миозит скелетной мускулатуры и летальный исход, в то время, как группа вирусов Коксаки В (6 серотипов) способна вызывать у мышей менее тяжелые миозиты, но более характерное поражение ЦНС, реже поджелудочной железы и других внутренних органов. Некоторые серотипы группы Коксаки А и все серотипы Коксаки В, размножаясь в культуре клеток эмбриона человека, почек обезьян и других культурах тканей, оказывают выраженное цитопатическое действие [8,11]. Таким образом, много штаммов энтеровирусов имело характеристики, свойственных одновременно разным группам энтеровирусов, при этом часть серотипов относилась к так называемым пронумерованным, но не отнесенным к вышеуказанным группам. Так, например, позднее было установлено, что энтеровирус 72 является возбудителем гепатита А, поэтому он был выделен в отдельный род Hepatovirus в этом же семействе Picornoviridae [154], а вирусы ECHO 22 и 23 классифицированы как 4-ый род человеческих пикорнавирусов [174].
В настоящее время классификация энтеровирусов основана на генетической структуре и филогенетических взаимоотношениях представителей рода Enterovirus и включает полиовирусы (отдельный вид) и 4 вида неполиомиелитных ЭВ человека (А, В, С, D) с входящими в них серотипами [55]. Кроме того, в состав рода Enterovirus по-прежнему входит значительное количество неклассифицированных энтеровирусов [83,94].
Среди энтеровирусов в качестве возбудителей ВМ в последние годы в основном встречаются вирусы ECHO (доминирующие серотипы 13 или 30) или Коксаки группы В [34,49,98,114,143,154,181].
ЭВ высокоустойчивы к воздействиям различных физико-химических факторов, поэтому их относят к распространенным инфекционным патогенам, широко циркулирующим как в человеческой популяции, так и в окружающей среде.
ЭВМ является антропонозной инфекцией, поэтому источником инфекции могут быть только больные люди и вирусоносители. Вирусоносительство при ЭВИ широко распространено среди многих практически здоровых детей (особенно в летне-осенний период). ЭВИ относятся к кишечным инфекциям, с присущим для них фекально-оральным (водный) путем передачи инфекции [1,27], хотя очень часто вероятен и воздушно-капельный путь передачи [8,11,86].
Энтеровирусные серозные менингиты регистрируют как в виде спорадических заболеваний, так и в виде инфекционных вспышек, напрямую связанных с фекально-оральным путем передачи возбудителя. Подъем заболеваемости ЭВМ имеет в основном выраженную сезонность (лето/осень) [175] с пиком в июне-августе для стран с умеренным климатом и круглогодичную - в тропических странах. Кроме того, частота заболеваемости ЭВМ тесно связана с эпидемической ситуацией в конкретном регионе [101,129,161,169,177].
Эффективность различных методов диагностики энтеровирусного менингита у детей
В последние годы в различных регионах России, также как и на территории Саратовской области, увеличилась заболеваемость ЭВМ. Трудности в диагностике, возникающие при поступлении больного в стационар, позволяют говорить о том, что на первое место выходит вопрос об этиологической расшифровке диагноза в наиболее ранние сроки. Это позволило бы провести рациональое лечение и необходимые противоэпидемические мероприятия с первых дней нахождения в стационаре [65,69,117].
Согласно российским нормативным документам (МУ 3.1.1.2130-06, 06), всем больным с подозрением на менингит энтеровирусной природы в первые сутки с момента поступления в стационар должен производится забор клинического материла (образцы фекалий, смывы из носо/ротоглотки, ликвор, кровь) для выделения ЭВ. В нашем исследовании в дополнение к классическим методам, рекомендованным методическими указаниями (2006г.): определение ЭВ в пробах ликвора, фекалий, крови, носо/ротоглоточной слизи с помощью вирусологического культурального метода и серодиагностики (метод парных сывороток), — этиологическая расшифровка менингита включала себя и современный молекулярно-генетический метод — обнаружение возбудителя в ликворе с помощью ПЦР [43,176,157]. Результаты сравнительного анализа частоты выделения ЭВ из клинического материала различными методами приведены в таблице 5.
Положительные результаты при культуральном методе были получены из 101 (45,3%) образцов клинического материала, из которых в 92 (91,1%) случаев ЭВ были выделены из образцов фекалий. В образцах спинномозговой жидкости вирус был выделен лишь в 9 (8,9%) больных (табл. 5).
При проведении культурального исследования были идентифицированы ЭВ, и установлено, что в разные годы исследования превалировал один из видов ЭВ: в 2002, 2004 и 2005 годах - ECHO, в 2003 и 2006, 2007 - Коксаки. Результаты идентификации серотипов энтеровирусов при проведении культурального исследования представлены в таблице 6.
Если руководствоваться современной классификацией энтеровирусов по группам, то совершенно очевидно, что все возбудители менингита, выявленные при культуральном исследовании, принадлежат к ЭВ группы В.
У пациентов с отрицательными результатами исследований (83 пробы, 32,7%), диагноз был поставлен на основании клинико-эпидемиологических данных с учетом очагового характера заболеваемости и летне-осенней сезонности, которые совпали с периодом роста энтеровирусной инфекции по Саратовской области.
Предварительные результаты классического вирусологического исследования, проводимого в областной вирусологической лаборатории Саратовского отделения Роспотребнадзора, не влияли на тактику лечения, так как лечащие врачи их получали лишь на 3-4-ой неделе заболевания, когда больные уже были выписаны из стационара. В соответствии с нормативными документами, результаты вирусологического исследования, полученные в областной вирусологической лаборатории Саратовского отделения Роспотребнадзора, в дальнейшем отправлялись на верификацию в Санкт-Петербургский НИИЭМ им. Л. Пастера и поэтому окончательный результат вирусологического исследования сообщался в стационар лечащему врачу лишь через 2-3 месяца.
Всем больным при поступлении в стационар проводилось молекулярно-генетическое исследование методом ПЦР на обнаружение ЭВ в СМЖ.
При проведении ПЦР количество положительных результатов составило 67,3% (150 проб), что достоверно выше по сравнению с результатами культурального метода (табл. 5). Обнаружение возбудителя в СМЖ при ПЦР позволило однозначно говорить о роли энтеровируса в развитии ВМ. Результаты были получены в течение первых дней после поступления больного в стационар (2-3-е сутки госпитализации), что разрешило поставить окончательный диагноз «менингит энтеровирусной этиологии», назначить соответствующую терапию противовирусными препаратами и отменить антибактериальное лечение в неясных диагностических случаях уже в первые дни с момента госпитализации.
При сравнении различных методов диагностики все обследованные пациенты были разделены на группы по срокам поступления в стационар: больные, поступившие в первые сутки с момента заболевания, в течение 2-3-х дней от начала болезни и позже 3-го дня с момента проявления симптомов заболевания (табл. 7).
Сравнение положительных результатов, полученных при культуральном и молекулярно-генетическом исследованиях в зависимости от сроков поступления больного в стационар, выявило, что у больных, поступивших в стационар в 1-е сутки заболевания, положительные результаты регистрировались при 1-ом и 2-ом методах исследования. При госпитализации пациента на 2-3-й день заболевания достоверно чаще результаты были положительными при молекулярно-генетическом методе (табл. 7). При проведении исследований у пациентов, госпитализированных позднее 3-х суток болезни, положительных результатов при культуральном исследовании не отмечалось, а при ПЦР данные о возбудителе менингита были получены в 21 пробе ликвора, что объяснялось более высокой стабильностью нуклеиновой кислоты, нежели нетронутой вирусной частицы.
Клинико-лабораторные особенности энтеровирусного менингита в зависимости от возраста пациентов
Под нашим наблюдением находилось 223 пациента, госпитализированные в отделение нейроинфекций в период с 2001 по 2007 годы с диагнозом «менингит энтеровирусной этиологии». Пик заболеваемости пришелся на 2003 и 2006гг.;, когда было зафиксировано наибольшее количество заболевших.
Результаты распределения детей, больных ЭВМ по возрасту и полу представлены в таблице 1. Для клинико-лабораторной характеристики ЭВМ все больные были разделены на группы по возрастному критерию - от 1 до 3 лет, с 3 до 7 лет и с 7 до 14 лет. Наиболее часто заболевали дети школьного возраста — 134 больных (60,0%), дети в возрасте от 3 до 7 лет регистрировались в меньшем количестве случаев — 65 (29,2%) человек, наиболее редко в стационар поступали дети от 1 до 3 лет — 24 (10,8%) пациента. Во всех возрастных группах видна преимущественная заболеваемость у лиц мужского пола (табл. 1). Имелась четкая тенденция преобладания возникновения заболевания у мальчиков в возрастной группе от 7 до 14 лет (45,7%), что соответствует общемировым тенденциям заболеваемости ЭВМ [134,101,109].
Достоверно чаще дети с ЭВМ поступали в течение первых двух суток с момента появления первых симптомв болезни (148 человек, госпитализированных в течение 48 часов против 75 больных, госпитализированных в более поздние сроки). Большинство детей — 109 человек (48,9%) поступали в стационар преимущественно в 1-ые сутки от начала заболевания, на 2-е сутки было госпитализировано 39 (17,6%), на 3-й сутки - 34 (15,2%) ребенка, 41 пациент (18,4% случаев) на стационарное лечение ложился позднее 72-х часов от момента первых клинических симптомов заболевания.
21 (87,5%) ребенок дети младшей возрастной группы (от 1 года до 3 лет) поступал в первые 48 часов с начала заболевания, в то время как дети более старших возрастов (от 3 до 7 лет и старше 7 лет) в первые двое суток поступали лишь в 69,2% и 61,2% случаев соответственно (р 0,05). На 3-й сутки болезни и позже дети до трехлетнего возраста поступали лишь в 3 (12,5%) случаях, дети в возрасте 3-7 лет - в 20 (30,8%) случаях, старше 7 лет - в 52 (38,820,9%).
Данные показатели свидетельствуют о времени возникновения выраженной клинической картины у детей разного возраста с развитием тяжелого состояния ребенка, что заставляло родителей обращаться за медицинской помощью. В большинстве случаев (148 (66,4%) человека) заболевание начиналось остро, с резкого подъема температуры, не снижающейся при приеме жаропонижающих средств, жалоб пациента на сильную головную боль, рвоту (одно- или многократную), не связанную с приемом пищи, резкую слабость, сонливость, снижение аппетита. В этих случаях все вышеперечисленные симптомы и постоянно ухудшающееся состояние ребенка заставляли родителей обращаться за экстренной медицинской помощью (табл. 9).
При постепенном развитии болезни неврологическая симптоматика нарастала в течение трех и более дней, что отмечалось у 75-ти (33,6%) пациентов (табл. 9). У 144-х (64,6%) пациентов клинические проявления менингита возникли на фоне катаральных явлений со стороный верхних дыхательных путей. Триада симптомов, характерная для менингита, в виде головной боли, рвоты и лихорадки (повышения температуры тела до 38-39С) регистрировалась при поступлении в стационар у 193 (86,5%) больных. Из них наиболее часто регистрировалась лихорадка - у 220 (98,6%) пациентов и головная боль - в 209 (93,7%) случаев, реже - рвота (193 (86,5%) ребенка).
В группе детей от 1 года до 3 лет заболевание начиналось остро в 19 (79,2%) случаях. На момент поступления в стационар характерная для ЭВМ триада симптомов была у 18-ти (75%) больных. Наиболее часто - у 23 (95,8%) детей регистрировалась лихорадка, а у 18 (75%) пациентов отмечалась рвота и головная боль.
Больные в возрасте от 3 до 7 лет имели острое начало заболевания с развитием выраженной клинической картины в течение первых двух суток только в 41 (63,1%) случае, у 24 (36,9%) детей этого возраста заболевание начиналось с постепенного нарастания неврологической симптоматики. Триада симптомов, характерная для ЭВМ, была положительной у 58 (89,2%) пациентов, из которой лихорадка встречалась в 63 (96,9%) случаев, головная боль - в 61 (93,8%), а рвота - у 58 (89,2%) детей.
Диагностическая роль маркеров острой воспалительной реакции при энтеровирусном менингите у детей
Как было отмечено ранее в обзоре литературы, и непосредственные, и отдаленные исходы острых нейроинфекций, в частоности менингитов, находятся в прямой зависимости от своевременной постановки диагноза и начала проведения с оответствующей терапии [86]. Практикующему врачу уже в первые сутки поступления больного в стационар необходимы объективные критерии для дифференциальной диагностики бактериального или вирусного менингита. Это позволит применить эффективные методы диагностики и лечения [78,93]. В качестве такого рода критериев могут использоваться маркеры острой воспалительной реакции - так называемые «белки острой фазы воспаления» (С-реактивный белок, интерлейкины, прокальцитонин, лактоферрин и др.). Несмотря на их неспецифичность, они имеют высокий уровень корреляции между активностью инфекционного процесса и их содержанием в крови или месте воспаления, что важно для диагностики менингитов [32,92,125,126,144,118].
Изучение возможности использования и эффективности определения уровней маркеров острой воспалительной реакции для дифференциальной диагностики характера воспаления гнойного (бактериального) или серозного (вирусного) при менингите у детей проводилось в 2 группах больных: первая группа («вирусный менингит») - 45 детей с менингитом энтеровирусной этиологии, в возрасте 1-7 лет; вторая группа («бактериальный менингит») — 20 детей с менингитом менингококковой этиологии аналогиченого возраста; в качестве контроля определения СРБ и ПКТ исследовано 20 проб сывороток практически здоровых детей 1-14 лет из приюта, находившихся в стационаре по контакту с ветряной оспой и незаболевших; для контроля результатов ЛКФ исследовано 20 проб ликвора больных того же возраста с острыми кишечными инфекциями, пунктированных по поводу нейротоксикоза.
Больные с ВМ группы поступали в течение первых трех суток от начала заболевания и имели характерную для менингита клиническую симптоматику. У всех больных данные рутинных лабораторных методов обследования не позволяли предположить характер воспаления: в спинномозговой жидкости -смешанный плеоцитоз с преобладанием нейтрофилов, в общем анализе крови -лейкоцитоз с нейтрофилезом, что приводило к предварительному диагнозу «менингит неясной этиологии» и назначению эмпирической антибиотикотерапии до получения результатов контрольной люмбальной пункции на 3-5-й день госпитализации. Результаты этиологической расшифровки менингита (в первую очередь ПЦР) лечащий врач получал не в первые сутки с момента госпитализации больного в стационар, когда решался вопрос о выборе терапии, а спустя минимум 2-3 дня. В связи с этим для уточнения характера воспаления и предположительного определения этиологии заболевания были выбраны следующие маркеры: С-реактивный белок сыворотки крови, лактоферрин ликвора, прокальцитонин сыворотки крови.
Исследования уровней маркеров острой воспалительной реакции проводились при поступлении больного в стационар, а эффективность метода диагностики оценивалась по срокам получения результата, чувствительности и специфичности метода исследования.
Результаты определения содержания С-реактивного белка как основного рекомендуемого дифференциально-диагностического маркера воспаления в сыворотке крови обследованных больных детей с менингитами различной этиологии представлены в таблице 33.
При вирусном менингите у 45 (100%) детей уровень СРБ в сыворотке крови не превышал 24мг/л и составил в среднем 9,71±1,0мг/л, из них в 37 (82,2%) случаях содержание СРБ было ниже 18мг/л. У 8 (17,8%) пациентов уровень СРБ находился в интервале от 18 до 24 мг/мл.
При бактериальном менингите уровень СРБ у всех пациентов (20 (100%) человек) был выше 18мг/л и составил 46,7±6,5 мг/л, при этом у 16 (80%) был выше 24мг/л, а у 4 (20%) детей находился в интервале 18-24мг/л.
В контрольной группе у всех пациентов уровень СРБ был отрицательный (равен Омг/л), что подтверждало отсутствие выраженных воспалительных процессов у пациентов (табл. 33,36).
Наличие в обеих исследуемых группах пациентов с уровнем СРБ в интервале от 18 до 24 мг/л (17,8% больных при ВМ и 20% пациентов при ГМ) не позволило предположить характер воспаления на данном этапе обследования. Чувствительность метода в нашем определении составила 80%-82,2%.
Другой белок острой фазы воспаления, рекомендуемый для диагностики вирусных менингитов - лактоферрин в ликворе, в норме у детей содержится в концентрации 4-Ю нг/мл [41].
При вирусном менингите у 45 (100) детей уровень ЛКФ в сыворотке крови не превышал 135нг/мл и составил в среднем 67,17±4,44нг/мл, из них в 42 (93,3%)) случаях содержание ЛКФ было ниже 120нг/мл. У 3 (6,7%) пациентов уровень ЛКФ ликвора находился в интервале от 120 до 135 нг/мл.
При бактериальном менингите уровень ЛКФ у всех пациентов (20 (100%) человек) был выше 120нг/мл и составил 343,2±22,7 мг/л, при этом у 18 (90%) был выше 135мг/л, а у 2 (10%) детей находился в интервале 120-135нг/мл.
В группе больных с нейротоксикозом у всех пациентов уровень ЛКФ был ниже 10 нг/мл, что достоверно отличалось от больных с менингитами (табл. 34,36).
Так как в обеих исследуемых группах присутствовали пациенты с содержанием ЛКФ в ликворе в интервале от 120 до 135 нг/мл, проведение данного исследования не позволило предположить характер воспаления у 6,7% больных с ВМ и у 10% пациентов с ГМ. Таким образом, чувствительность определения ЛКФ ликвора в нашем исследовании составила 90-93,3%.
Прокальцитонин, маркер острой воспалительной реакции, который повышается при выраженных бактериальных инфекциях. У здоровых людей, при вирусных инфекциях (в том числе генерализованных) уровень ПКТ отрицательный. В группе больных с вирусным менингитом содержание ПКТ в сыворотке крови не отличалось от контрольной группы и было отрицательным (ниже 0,5нг/мл). У всех больных с бактериальным менингитом уровень прокальцитонина было либо положительным, либо резко положительным — от 0,5нг/мл до 10,0нг/мл. При данном методе диагностики не было промежуточных результатов, т.е. после его определения не было пациентов с диагнозом «менингит неясной этиологии» (табл. 35,36). Чувствительнсоть экспресс-теста на ПКТ в сыворотке крови в нашем исследовании составил 100%.
![Клинико-функциональная диагностика сколиотической болезни у детей [Электронный ресурс]](/i/i/4254/212370.png "Клинико-функциональная диагностика сколиотической болезни у детей [Электронный ресурс] Кирпичев Иван Владимирович")
