Введение к работе
Актуальность проблемы. Идиопатическая тромбоцитопеническая урпура (ИТП) составляет не менее 40% всех геморрагических синдромов, гтречающихся в гематологической практике. Она характеризуется золированной тромбоцитопенией (менее 150,000/мкл) при нормальном ли повышенном числе мегакариоцитов в костном мозге и присутствием а поверхности тромбоцитов и в сыворотке крови больных ятитромбоцитарных аутоантител, вызывающих повышенное разрушение эомбоцитов (Kelton J. 1982). Различают две формы аутоиммунной эомбоцитопенической пурпуры (АИТП) - острую и хроническую. Острая орма чаще встречается в детском возрасте; возникновению :моррагического синдрома в 80-90% случаев предшествует вирусная нфекция или иммунизация (Кисляк Н.С. 1978). Хроническая АИТП более ірактерна для взрослых больных. Заболевание, как правило, начинается эстепенно и не имеет связи с какими-либо провоцирующими агентами, )тя в 10-23% случаев также может иметь острое начало. У 75% остро іболевших детей число тромбоцитов нормализуется в течение 2-8 недель ;з специфической терапии или с использованием короткого курса )ртикостероидов или внутривенного иммуноглобулина (ВВИТ), причем, 50-65% больных - через 4 недели. Среди детей с хронической АИТП шько 10-30%, по данным литературы, достигают спонтанной ремиссии ;рез несколько месяцев или лет после постановки диагноза, у взрослых юнтанная ремиссия отмечается у 1 % больных (Khalifa А. 1993, Reid М. )95).
Традиционной терапией пациентов с хронической АИТП являются иококортикоиды, при неэффективности которых проводится шенэктомия. Данное лечение может быть успешным в 70% случаев. При ом 50% детей не отвечают на кортикостерондные препараты, а юдолжительную ремиссию имеют лишь 10-20% ответивших больных khalifa А. 1993). Проведение спленэктомии в детском возрасте желательно вследствие нарушения иммунологической реактивности істущего организма, а также учитывая принципиальную возможность мопроизвольного выздоровления. Кроме того, около 30% детей 'ждаются в терапии и после удаления селезенки. Длительный прием іртикостероидов, использование иммунодепрессантов, таких как іклофосфан, азатиоприн, vinca-алкалоиды, связано с высокой посредственной и отдаленной токсичностью. Использование в качестве (.одерживающей терапии ВВИТ крайне дорого (5,000-10,000$ на курс для бенка 12 лет). Таким образом, 50% детей с хронической АИТП, не істигших стойкой клинико-гематологической ремиссии после курса
кортикостероидов, нуждаются в подборе лекарственных средств для длительной поддерживающей терапии и имеющих минимальнук токсичность, с тем чтобы обеспечить им социальную адаптацию v хорошее качество жизни.
На сегодняшний день этим требованиям на наш взгляд отвечают три препарата: анти-D иммуноглобулин, интерферон-альфа-2 и даназол. Несмотря на достаточно длительный опыт их применения в лечении больных с АИТП, остается множество нерешенных вопросов в тактике го использования. К ним относятся: 1) оптимальная дозировка препаратов, 2} необходимая длительность применения и тактика снижения дозы, 3] целесообразность комбинации с другими видами терапии. Опыт зарубежных исследователей основывается в основном на изучении результатов лечения взрослых пациентов, дети составляют в обследованных группах минимальное количество (Schiavotto С. 1993, Fujimura К. 1996). В нашей стране подобные исследования ранее не проводились.
При отсутствии эффекта от консервативной терапии возможной альтернативой спленэктомии является рентгеноэндоваскулярная окклюзия (РЭО) селезенки. Она менее травматична, относительно безопасна в плане развития воспалительных осложнений и по эффективности не уступает спленэктомии. Кроме того, остающиеся функционировать после эмболизации за счет коллатералей 2-5% селезеночной ткани продолжают выполнять свою иммунологическую функцию, что особенно важно в педиатрической практике. В литературе имеется немного сообщений об использовании РЭО селезенки в лечении детей с хронической АИТП (Brandt С. 1989, Никаноров А.Ю. 1990). Не определены точные показания к окклюзии, тактике предоперационной подготовки и послеоперационного ведения, объему выключаемой паренхимы селезенки у больных с хронической АИТП. Поэтому данные вопросы также являются актуальными.
Особый интерес представляет оценка изменения уровня антитромбоцитарных антител (ассоциированных с тромбоцитами и сывороточных) на фоне различной терапии, что может привести к лучшему пониманию механизмов действия используемых лекарственных средств. Определение молекул-мишеней, на которые направлены антитромбоцитарные антитела, позволяет различать выработку специфических антител от неспецифического повышения уровня TpoM6oiurr-accouHnpoBaHHbix-IgG(TA-lgG).
Цель исследования
Целью настоящего исследования является проведение клинико-лабораторной оценки эффективности различных методов лечения детей с хронической АИТП, резистентных к кортикостероидной терапии, и разработка показаний и оптимальных режимов применения анти-D иммуноглобулина, интерферона-альфа-2, даназола и РЭО селезенки для улучшения результатов терапии данных больных.
Задачи исследования
1.Оценить эффективность лечения анти-D иммуноглобулином, интерфероном-альфа-2 и даназолом у детей с хронической АИТП (частоту и скорость гематологического ответа на терапию, прогностические факторы, определяющие вероятность гематологического ответа, частоту рецидивов у ответивших больных).
2. Определить оптимальную длительность лечения интерфероном-
альфа-2 и даназолом больных хронической АИТП.
3. Оценить эффективность повторных курсов терапии у
рецидивировавших больных и токсичность терапии анти-D
иммуноглобулином, интерфероном-альфа-2 и даназолом.
4. Изучить динамику изменения уровня антитромбоцитарных
антител на фоне терапии анти-D иммуноглобулином и интерфероном-
альфа-2.
5. Определить показания, оценить гематологический ответ и его
длительность в зависимости от объема выключаемой паренхимы при
проведении РЭО селезенки у больных хронической АИТП.
Научная новизна.
В проведенном исследовании впервые на большой педиатрической группе больных с хронической АИТП, резистентных к кортикостероидной терапии, показана эффективность новых консерватішньїх и инвазивных методов лечения: 50 больных получили полный курс интерферона-альфа-2, 34 - анти-D иммуноглобулина, 14 - даназола, 23 больным, резистентным к консервативной терапии, выполнена РЭО селезенки.
Проведенное исследование демонстрирует эффективность терапии интерфероном-альфа-2 у 72% больных, анти-D иммуноглобулином у 88,2% больных, даназолом у 57,1% больных, а также наличие длительного клинико-гематологического ответа после проведения РЭО селезенки у 45% больных хронической АИТП.
Впервые представлены данные об эффективности терапии интерфероном-альфа-2 у 33,3% больных и анти-D иммуноглобулином у 64,7% больных, не ответшшпгх на кортикостероидную терапию.
Продемонстрирована возможность использования интерферона-альфа-2, анти-D иммуноглобулина и даназола в качестве длительной поддерживающей терапии с минимальной токсичностью у детей с хронической АИТП. На большой группе больных показана эффективность терапии малыми дозами интерферона-альфа-2, подобранными в зависимости от возраста пациента.
Впервые на большой группе пациентов продемонстрировано изменение уровня тромбоцит-ассоциированных антитромбоцитарных антител на фоне различной терапии.
Научно-практическая ценность.
Результаты проведенного исследования имеют важное значение для решения практических вопросов педиатрии и гематологии. Разработанные методы низкотоксичной консервативной терапии детей, больных хронической АИТП, позволяют обеспечить им хорошее качество жизни и социальную адаптацию.
Разработанные протоколы терапии анти-D иммуноглобулином, интерфероном-альфа-2, даназолом и РЭО селезенки внедрены в практику и используются в отделении общей гематологии Республиканской Детской Клинической Больницы и региональных гематологических центрах и гематологических отделениях г.г. Иваново, Саранска, Новокузнецка, Ульяновска, Калуги.
Апробация работы.
Основные положения работы обсуждались в коллективах гематологических отделений РДКБ, а также были представлены на III Российском съезде гематологов и трансфузиологов в Санкт-Петербурге (1996 г.), IV Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" в Москве (1997 г.), 34-м Европейском конгрессе по педиатрической радиологии в Лугане, Швейцария (1997 г.), на заседании гематологического общества г. Москвы (1997 г.).
Объем и структура работы.
Диссертация построена по общепринятому типу, изложена на 122 страницах. Работа состоит из введения, литературного обзора, главы "Пациенты и методы", главы, посвященной результатам собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал представлен 40 таблицами, 12 рисунками и 8 клиническими
жмерами. Библиография включает 27 источников отечественной и 210 :точников зарубежной литературы.
Работа выполнена в отделе гематологии и трансплантации )стного мозга (зав. канд.мед.наук А.А.Масчан) НИИ детской матолопш Минздрава РФ (директор акад. РАЕН, проф. А.Г.Румянцев) і базе Республиканской детской клинической больницы Минздрава РФ лавный врач - канд.мед.наук В.А.Дроздов).
