Введение к работе
Актуальность проблемы
Сахарный диабет 1 типа (СД) является одним из наиболее распространенных хронических эндокринных заболеваний детского и юношеского возраста. Частота распространенности, «омоложение» заболевания, ранняя инвалидизация и высокая смертность делают сахарный диабет социальной болезнью. Современная эндокринология стоит на позиции заместительной терапии экзогенным инсулином, что не является патогенетическим способом лечения СД 1 типа и не позволяет избежать специфических осложнений этого заболевания. Такой подход принципиально исключает возможность излечения или профилактики развития СД 1 типа (Дедов И.И. и соавт., 2002).
В настоящее время считается общепринятым, что СД 1 типа является хроническим аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция инсулинпродуцирующих Р-клеток островков Лангерганса. Неоднократно предпринимались попытки терапии аутоиммунного инсулита при помощи антиоксидантов, цитостатиков, противовоспалительных средств, однако сообщений о доказанной эффективности и безопасности данных способов терапии нет (Зак К.П и соавт., 2002). Следовательно, поиски методов достижения и поддержания управляемой ремиссии СД 1 типа чрезвычайно актуальны.
Известно, что «золотым стандартом» лечения такого аутоиммунного заболевания, как ревматоидный артрит, является метотрексат в дозе 10-15 мг/м2 1 раз в неделю Ранее была доказана неэффективность применения метотрексата в дозе 5 мг/м2 еженедельно в комплексном лечении сахарного диабета 1 типа, однако, использование метотрексата в более высоких дозах не изучалась (Buckingham В.А., Sandborg C.I, 2000).
Все современные модели аутоиммунного инсулита указывают на ключевую роль провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин-1 (IL-1), фактор некроза опухоли а (TNFa) и интерферон у (IFNy) в деструкции р-клеток Именно поэтому, использование препаратов, влияющих на их функциональную активность и, таким образом, способных снизить агрессивность аутоиммунного процесса, кажется весьма привлекательным.
В экспериментах на животных получены положительные результаты в лечении аутоиммунного инсулита антителами к провоспалительным цитокинам Высокая эффективность применения моноклональных антител (МАТ) к TNFa доказана при таких аутоиммунных заболеваниях, как ревматоидный артрит и болезнь Крона, что дает основание использовать данный вид терапии и при СД 1 типа (КаМеп J R , 3002, Насонов
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ]
Е.Л.,2001). 6ИЛИОТЕКА j
Самый обширный и длительный (более 10 лет) опыт применения антител к провоспалительным цитокинам для терапии ревматоидного артрита, болезни Крона, псориаза накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд, Schering-Plough)
Инфликсимаб - это химерные МАТ класса IgGl, которые на 75% состоят из человеческого белка и на 25% из мышиного. (Harriman G, Harper LK., 1999). Инфликсимаб соединяется с растворимым и связанным с мембранами TNFa, а также ингибирует некоторые биологические эффекты TNFb Эти антитела, полученные генноинженерным путем, с высокой аффинностью, авидностью и специфичностью связывают человеческий TNFa. Высокая спеїщфичность уменьшает возможность неспецифических влияний на другие иммунологические механизмы Кроме того, в исследованиях in vitro было показано, что инфликсимаб вызывает лизис TNF-продуцирующих клеток путем фиксации комплемента или за счет антитело-зависимой цитотоксичности (АЗЦТ). (Scallon В J., Moore М.А., 1995).
Данные некоторых плацебо-контролируемых исследований показывают, что инфликсимаб в комбинации с метотрексатом оказывается более эффективным (например, у пациентов с ревматоидным артритом), чем инфликсимаб без метотрексата (видимо, за счет того, что метотрексат потенцирует действие инфликсимаба). Кроме того, по данным ряда авторов, на фоне комбинированного применения метотрексата и инфликсимаба наблюдается уменьшение вероятности продукции антихимерных антител к инфликсимабу.
Настоящее исследование посвящено изучению влияния изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м1 и терапии МАТ к TNFa (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом на течение СД 1 типа у детей.
Цель исследования
Повышение эффективности комплексного лечения сахарного диабета 1 типа у детей в результате использования различных вариантов иммуносупрессивной терапии
Задачи исследования
1 Оценить динамику остаточной секреции инсулина р-клетками поджелудочной железы по уровню С-пептида на фоне изолированной терапии метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и метотрексатом.
-
Оценить эффективность терапии сахарного диабета 1 типа метотрексатом в дозе 10 мг/м2 и терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом по изменению потребности пациентов в инсулине
-
Определить влияние данных видов терапии на степень компенсации СД 1 типа по уровню гликированного гемоглобина (НвАїс).
-
Оценить влияние данных видов терапии на качество жизни пациентов с СД 1 типа.
-
На основании полученных данных определить показания и противопоказания к иммуносупрессивной терапии СД 1 типа.
Научная новизна исследования
Впервые в педиатрии обоснован, разработан и апробирован метод иммуносупрессивной терапии с использованием моноклональных антител к TNFa (инфликсимаб) в сочетании с метотрексатом для комплексной терапии СД 1 типа у детей. Доказана его эффективность по степени снижения потребности в инсулине, восстановлению количества и функциональной способности Р-клеток Сформулированы показания и противопоказания к анти-TNFa терапии СД 1 типа у детей.
Практическая значимость
Разработанный метод иммуносупрессивной терапии аутоиммунного инсулита при СД 1 типа у детей имеет существенные преимущества перед традиционной заместительной терапией препаратами инсулина. Данный метод предотвращает гибель инсулинпродуцирующих клеток островков Лангерганса, позволяет восстанавливать их массу и функциональную способность. Это приводит к существенному снижению потребности в инсулине при сохранении идеальной степени компенсации заболевания, улучшает качество жизни ребенка с сахарным диабетом. Предложенный вид терапии способствует достижению ремиссии заболевания и дает возможность поддерживать и управлять сю Впервые показала возможность восстановления пула р-клеток, что невозможно при традиционной терапии Открываются перспективы патогенетической терапии СД 1 типа.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения эндокринологии и диабетологии (зав.отделением к.м.н. Волков И.Э) ГУ Российской детской клинической больнице Федерального агентства по здравоохранению и
социальному развитию Российской Федерации (главный врач - д.м.н., профессор Ваганов Н.Н.).
Апробация работы
Работа обсуждена на научно-практической конференции отдела управления НИР, отделов клинической иммунологии и педиатрии ФГУ НИИ ДГ и отделения диабеюлогии и поликлиники РДКБ Росздрава 29 июня 2005 года.
Основные положения диссертации изложены:
На IX Всероссийском научном форуме «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге»
(Санкт-Петербург, май 2005г).
На научно-практической конференции врачей РДКБ (Москва, июнь 2005)
По теме диссертации опубликовано 8 статей.
Объем и структура диссертации
