Введение к работе
Актуальность проблемы. В связи с оптимизацией за последние годы методов лечения сахарного диабета 1-го типа (СД), внедрения федеральных целевых программ (И.И.Дедов, 2007), ожидается снижение уровня инвалидизации от поздних осложнений этого заболевания и увеличение ожидаемой продолжительности жизни данного контингента пациентов. Приоритетными становятся вопросы, связанные с улучшением качества жизни больных с СД, вовлечением их в полноценную активную трудовую деятельность, поэтому проблемы оптимального состояния церебральных функций выходят на первый план. Однако многочисленные клинические и экспериментальные исследования свидетельствуют о разнообразных нарушениях состояния ЦНС при этом заболевании, которые расцениваются как проявления диабетической энцефалопатии (ДЭ) (В.М.Прихожан, 1981, Н.А.Швыркова и соавт., 1995, И.А.Строков и соавт., 1998, И.Г.Рудакова, 2003, Е.В.Суркова и соавт., 2003, P.J.Lustman et al., 1991, 1997, A.A.Sima et al., 2004, G.S.Mijnhout et al., 2006, J.Beauquis et al., 2008, R.R.Radermecker et al., 2008). Церебральные нарушения у больных диабетом не только затрудняют социальную адаптацию больных, но и неблагоприятно влияют на течение и исходы самого заболевания (B.Brosig et al., 2001, G.Vila, et al, 2002, M.A.Van Tilburg et al., 2001, K.S.Bryden et al., 2001, E.H.Lin et al., 2004, L.Fisher, 2008).
Чрезвычайно важное значение проблема формирования ДЭ приобретает у детей и подростков, больных СД, когда еще продолжается развитие головного мозга и становление его функций. Однако большая часть публикаций на эту тему посвящена изучению клинических проявлений ДЭ при длительном и некомпенсированном течении СД (М.И.Мартынова и соавт., 2002, Г.И.Чуваков, 2003, G.Vila et al., 1997, S.Bargagna et al., 1997, M.J.Martinez Chamorro et al., 2002, T.M.Davis et al., 2005, T.Hershey et al., 2005, D.C.Perantie et al., 2008), тогда как комплексные исследования состояния центральной нервной системы, раскрывающие патогенетические механизмы формирования диабетической энцефалопатии у детей подростков с оптимальным и субоптимальным метаболическим контролем заболевания до настоящего времени отсутствовали.
Согласно современным представлениям, развитие ДЭ обусловлено хроническими метаболическими и сосудистыми нарушениями, присущими СД (С.В.Котов и соавт., 2000, И.Г.Рудакова, 2003, Y.Harati, 1996, G.J.Biessels et al., 2002, K., A.M.Brands et al., 2003 и др.). При диабете в детском и подростковом возрасте изменения в ЦНС связывают как с повышенным уровнем гликогемоглобина, длительностью заболевания и наличием микроциркуляторных осложнений (E.A.Northam et al., 2001, A.M.McCarthy et al., 2002, G.Vila et al., 2002, C.M.Ryan, 2002, L.Hyllienmark et al., 2005), так и с возможным влиянием врожденных и перинатальных факторов (H.Halonen et al., 1983, G.Bax et al., 1995, M.A.Uberall et al., 1996, N.Uzun et al., 2006). Однако конкретные патогенетические механизмы, способствующие манифестации и прогрессированию церебральных расстройств при сахарном диабете у детей и подростков, на сегодняшний день не исследованы. Влияние основных патофизиологических последствий гипергликемии, таких как тканевая гипоксия, эндотелиальная дисфункция, активация ангиогенеза, на их формирование практически не изучена. Не уточнена роль конституциональных и преморбидных факторов, модулирующих патогенное влияние сахарного диабета на ЦНС в детском и подростковом возрасте. Не разработаны объективные критерии диагностики, оценки тяжести и выбора наиболее оптимальной тактики лечения диабетической энцефалопатии.
В аспекте решения данной проблемы перспективным направлением является изучение патогенеза ДЭ с позиций определения роли нейроспецифических белков, нейротрофических, эндотелийзависимых факторов, а также особенностей взаимодействия между ними в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических изменений у детей и подростков при сахарном диабете. Полученные данные позволят углубить существующие представления о процессах, лежащих в основе поражения ЦНС при СД у детей и подростков, и обосновать новые подходы к диагностике, профилактике и коррекции церебральных нарушений, что будет способствовать оптимизации ныне существующих принципов реабилитации больных СД и улучшению их качества жизни в долгосрочной перспективе.
Цель работы:
Определить патогенетические закономерности формирования диабетической энцефалопатии у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и оптимизировать подходы к ее диагностике и коррекции.
Основные задачи исследования:
1. Определить частоту и характер церебральных нарушений по данным клинико-неврологического и нейропсихологического обследования детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа.
2. Оценить функциональное состояние центральной нервной системы у данного контингента пациентов на основании изучения особенностей структуры и событий ночного сна по данным полисомнографического исследования, а также исследования параметров акустических стволовых (коротколатентных) вызванных потенциалов мозга.
3. Исследовать особенности мозговой гемодинамики у детей и подростков с сахарным диабетом при помощи ультразвуковой транскраниальной допплерографии.
4. Изучить содержание нейропептидов в сыворотке крови у детей и подростков с СД: белка S-100В, нейроспецифической енолазы (НСЕ), мозгового нейротрофического фактора (МНТФ) и орексина А, – определив их патогенетическую и клинико-диагностическую роль в формировании церебральных нарушений.
5. Изучить характер эндотелиальной регуляции и роль ангиогенеза при нарушениях в ЦНС у детей и подростков с СД на основании изучения содержания эндотелиальных факторов (эндотелина-1, метаболитов оксида азота – общих нитритов, сосудисто-эндотелиального фактора роста) в сыворотке крови.
6. Выявить корреляционные взаимосвязи между содержанием нейропептидов, эндотелиальных регуляторов в сыворотке крови и клинико-неврологическими, нейропсихологическими, нейрофизиологическими изменениями в ЦНС с последующим обоснованием патогенетической концепции развития диабетической энцефалопатии при сахарном диабете у детей и подростков.
7. Разработать алгоритм диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с обоснованием оптимальной тактики ее коррекции на основе изученных патогенетических механизмов формирования данного осложнения сахарного диабета.
Научная новизна работы
В настоящем исследовании впервые:
– проведено репрезентативное комплексное обследование детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа, включавшее клинико-неврологическое, нейропсихологическое, полисомнографическое, нейрофизиологическое, допплерографическое исследование, а также изучение содержания нейроспецифических белков, орексина А, нейротрофических и эндотелиальных (вазоактивных, ростовых) факторов, позволившее установить принципиально новые закономерности формирования диабетической энцефалопатии;
– показано, что изменения в регуляции церебральных механизмов обеспечения ночного сна и нарушения регуляции акта дыхания в период сна являются не только маркером, но и важным патогенетическим компонентом формирования церебральных дисфункций при сахарном диабете, в том числе, на доклинической стадии;
– выявлено, что изменения паттерна коротколатентных слуховых вызванных потенциалов мозга (КСВП), свидетельствующие о поражении нейронов и их отростков слуховых проводящих путей на центральном (преимущественно, понто-мезэнцефальном) уровне, формируются уже на стадии субклинических церебральных дисфункций и достигают наибольшей выраженности у пациентов с клиническими синдромами нарушений ЦНС;
– установлено патогенетическое значение дисциркуляторных процессов в мозге в развитии клинических, нейропсихологических и нейрофизиологических дисфункций при сахарном диабете в результате формирования гипертонически-гипокинетического варианта церебрального артериального кровотока и венозной дисгемии;
– определено, что в патогенезе развития как клинических, так и субклинических форм церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом, ведущее место занимают процессы астроцитарного и нейронального повреждения, которые сопровождаются повышением содержания мозгоспецифических пептидов – белка S-100В и нейроспецифической енолазы (НСЕ) в крови – и находятся в прямой связи с ухудшением характеристик церебрального кровотока и параметрами проведения слухового импульса;
– доказана роль недостаточной активации нейротрофического обеспечения, характеризующегося относительным снижением реактивной экспрессии мозгового нейротрофического фактора в крови, в формировании неврологических, нейропсихологических нарушений и нейрофизиологических нарушений, прежде всего, в срединных структурах мозга, а также доказано негативное влияние активации реактивного астроцитоза на уровень нейротрофической защиты в ЦНС при сахарном диабете;
– установлено патогенетическое значение повышения экспрессии орексина А в развитии поражения ЦНС при сахарном диабете, находящейся в прямой связи с нарушением гемодинамических и нейрофизиологических характеристик в области срединных структур мозга, а также с показателями эндотелиальной дисфункции;
– выявлено, что процессы астроцитарного и нейронального повреждения, активации орексиновой системы, а также снижения уровня нейротрофического обеспечения мозга находятся в прямой взаимосвязи с изменениями нормальной структуры ночного сна, а также с усилением респираторной гипоксии в период сна у больных диабетом, способствующих, в свою очередь, формированию вторичных патогенных влияний на структуры неспецифической регуляции головного мозга;
– определено наличие прямой корреляционной взаимосвязи повышения продукции вазоактивных субстанций – сосудисто-эндотелиального фактора роста (СЭФР), метаболитов оксида азота и эндотелина-1 – с усилением проявлений церебральных дисфункций и с ухудшением показателей гемодинамики в артериях мозга, подтверждающее участие активации ангиогенеза и эндотелиальной дисфункции в формировании церебральной дисциркуляции при сахарном диабете;
– установлено, что при оптимальном и субоптимальном метаболическом контроле СД, факторами, способствующими формированию поражения мозга у детей и подростков с сахарным диабетом, является наличие нестабильного уровня гликемии, возраста при манифестации СД до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, неблагоприятных событий анте-, интра- и перинатального периода, а также наследственной предрасположенности к церебральной патологии;
– в результате проведенных клинических, биохимических и нейрофизиологических сопоставлений сформирована клинико-патогенетическая концепция развития диабетической энцефалопатии, формирующейся с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса и проявляющейся как на клиническом уровне в виде различных неврологических синдромов, так и на субклиническом уровне в виде нейропсихологических дисфункций в когнитивной сфере;
– оптимизированы критерии ранней диагностики поражения ЦНС у детей и подростков с СД, основывающиеся на результатах нейропсихологического тестирования и исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга, а также определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; разработан критерий оценки степени тяжести церебральных нарушений при сахарном диабете у детей и подростков, основанный на повышении соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ;
– разработаны алгоритмы диагностики и лечения церебральных нарушений у детей и подростков с сахарным диабетом с учетом групп риска и основных патогенетических механизмов развития ДЭ.
Практическая значимость
Оптимизированы подходы к ранней диагностике церебральных нарушений у детей и подростков при сахарном диабете на основании разработанных рекомендаций по проведению комплексного нейропсихологического, нейрофизиологического и биохимического обследования данного контингента детей.
Определены факторы риска развития диабетической энцефалопатии у детей и подростков при сахарном диабете при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля заболевания.
Разработаны объективные методы ранней диагностики и определения степени тяжести поражения центральной нервной системы при сахарном диабете.
Разработаны принципы профилактических и коррекционных мероприятий у детей и подростков, больных сахарным диабетом, направленные на снижение риска прогрессирования у них церебральных нарушений.
Положения, выносимые на защиту:
1. Сахарный диабет 1 типа в детском и подростковом возрасте уже на ранних стадиях болезни сопровождается развитием диабетической энцефалопатии (ДЭ), которая приобретает черты хронической цереброваскулярной патологии и проявляется как клиническими неврологическими синдромами, так и субклиническими нарушениями деятельности ЦНС, выявляющимися при нейропсихологическом, нейрофизиологическом и биохимическом исследовании.
2. Развитие ДЭ происходит с преимущественным поражением структур лимбико-ретикулярного комплекса мозга в результате сложного взаимодействия патологических процессов – нейрональной гипоксии, реактивного глиоза, повышения проницаемости ГЭБ, снижения нейротрофической защиты, активации продукции орексина А, эндотелиальной дизрегуляции, приводящих к ухудшению цереброваскулярного обеспечения и нейрофизиологических процессов в срединных структурах мозга, повышению уровня гипоксии в период ночного сна.
3. К факторам, потенцирующим развитие диабетической энцефалопатии при наличии оптимального и субоптимального метаболического контроля СД, следует отнести нестабильный уровень гликемии, возраст при манифестации диабета до 7 лет, наличие микроциркуляторных осложнений СД на глазном дне, а также отягощенного перинатального анамнеза.
4. Для оптимизации диагностики диабетической энцефалопатии у детей и подростков с отсутствием клинических церебральных изменений необходимо проведение нейропсихологического тестирования, исследования показателей коротколатентных вызванных потенциалов мозга и определения содержания белка S-100В в крови, уровень которого более 140 нг/л является маркером доклинической диагностики церебральных нарушений; а у пациентов с наличием клинических проявлений ДЭ целесообразно исследование соотношения (S-100В + СЭФР)/МНТФ, позволяющего дифференцировать ее легкие и среднетяжелые формы.
5. При сахарном диабете у детей и подростков необходимо проведение дифференцированного лечения диабетической энцефалопатии с учетом клинических форм, патогенетических механизмов и факторов риска ее формирования, направленное на предотвращение развития тяжелых форм данного осложнения.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на: IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (С.- Петербург, 2001), 4-м съезде Российской ассоциации специалистов перинатальной медицины (Москва, 2002), 9-ом Конгрессе педиатров России (Москва, 2004), Научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Ростов-на-Дону, 2004), III Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2004), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), III Всероссийской конференции детских эндокринологов с международным участием (Москва, 2005), ХIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), 5-м Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва,2006), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, май, 2006), заседании Ростовской областной ассоциации эндокринологов (Ростов-на-Дону, 2006, 2007), VI межвузовской конференции с международным участием «Обмен веществ при адаптации и повреждении» (Ростов-на-Дону, 2007), V научно-практической конференции Южного федерального округа «Современные достижения генетических исследований: клинические аспекты» (Сочи, 2007), ХI конгрессе педиатров России (Москва, 2007), IV Всероссийском диабетологическом конгрессе (Москва, 2008).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 8 в журналах, рекомендованного Перечнем ВАК МО и науки РФ, получены 2 приоритетные справки на заявки на изобретения «Способ ранней диагностики диабетической энцефалопатии у детей» (№2008128340 от 8.07.2008), «Способ диагностики степени тяжести диабетической энцефалопатии у детей и подростков» (№2008128337 от 11.07.2008).
Внедрение в практику здравоохранения
Полученные данные внедрены в работу отделения детской эндокринологии и поликлинического отделения ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий», Городского эндокринологического центра МЛПУЗ «Городская больница № 4» г. Ростова-на-Дону, поликлинического отделения МЛПУЗ «Городской деткой больницы № 1» г. Ростова-на-Дону, МЛПУЗ «Консультативно-диагностический центр» г. Ростова-на-Дону, МУЗ «Детская городская больница» г. Таганрога Ростовской области; используются при проведении семинаров с учебными ординаторами ФГУ «РНИИАП Росмедтехнологий», врачами ФУВ ГОУ ВПО РостГМУ и в лекциях на тематических семинарах для врачей-педиатров и детских эндокринологов Южного Федерального Округа.
Структура диссертации
Диссертация изложена на 299 страницах машинописного текста, состоящего из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав собственных исследований, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, приложения. Работа иллюстрирована 68 таблицами, 33 рисунками, 3 схемами. Библиографический указатель содержит 558 источников, из них 152 отечественных и 406 зарубежных авторов.
![Функциональное состояние вегетативной нервной системы у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа [Электронный ресурс]](/i/i/4394/186963.png "Функциональное состояние вегетативной нервной системы у детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа [Электронный ресурс] Власова Марина Станиславовна")
