Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Особенности эпидемиологических исследований нефроти-ческого синдрома у детей 11
1.2. Эффективность лечения гормоночувствительного нефроти-ческого синдрома у детей 16
1.3. Оптимизация вторичной профилактики: самоконтроль пациентов с иефротическим синдромом 28
1.4. Глюкокортикоидиндуцированное поражение костной ткани у детей с иефротическим синдромом 35
Глава 2. Материалы и методы исследования 50
2.1. Создание регистра больных, исследование заболеваемости, распространенности и структуры нефротического синдрома у детей в Воронежской области 50
2.2. Исследование «случай-контроль» и фармакоэпидемиологи-ческие исследования различного дизайна, по данным регистра больных 53
2.3. Индивидуальное профилактическое консультирование и самоконтроль пациентов с иефротическим синдромом 56
2.4. Методы инструментального и лабораторного исследования глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани 57
2.5. Методика статистического анализа результатов исследования 58
Глава 3. Результаты исследования 60
3.1 Заболеваемость, распространенность и структура нефротического синдрома у детей Воронежской области в 1992-2006гт., по данным регистра больных 60
3.2. Пути оптимизации терапии гормоночувствительного нефро-тического синдрома у детей 75
3.3. Разработка и внедрение самоконтроля пациентов с нефроти-ческим синдромом с целью оптимизации вторичной профилактики заболевания 87
3.4. Оценка эффективности профилактических вмешательств по предупреждению глюкокортикоидиндуцированного поражения костной ткани при нефротическом синдроме 94
Глава 4. Обсуждение результатов по
Выводы 129
Практические рекомендации 131
Список литературы
- Особенности эпидемиологических исследований нефроти-ческого синдрома у детей
- Эффективность лечения гормоночувствительного нефроти-ческого синдрома у детей
- Создание регистра больных, исследование заболеваемости, распространенности и структуры нефротического синдрома у детей в Воронежской области
- Заболеваемость, распространенность и структура нефротического синдрома у детей Воронежской области в 1992-2006гт., по данным регистра больных
Введение к работе
Актуальность проблемы
Согласно результатам эпидемиологических исследований, нефротический синдром (НС) отмечается не более чем у одного ребенка из 6000, однако именно этот пациент часто являет собой серьезную терапевтическую проблему [74]. По данным различных исследований доля пациентов с гормоночувствительным вариантом заболевания среди всех случаев НС составляет 78-98% [67, 279, 169, 283, 246, 311]. Несмотря на длительный период использования глюкокортикоидов (ГК) и алкилирующих агентов, а также постоянный поиск цитостатиков «нового поколения», большинство детей с гормоночувствительным НС (ГЧНС) продолжают рецидивировать, около половины из них имеют частые множественные обострения и гормонозависимость [18, 169, 150, 246, 311]. Следовательно, дети с НС являются угрожаемыми по развитию осложнений, связанных как с основным заболеванием, так и с побочными эффектами используемых лекарственных препаратов [74], что требует оптимизации терапии и вторичной профилактики.
Развитие профилактической направленности здравоохранения является приоритетной целью национального проекта «Здоровье» в России. Современной концепцией здравоохранения, отражающей новые тенденции вторичной профилактики, является комплексная система управления или «менеджмента» заболеваний, для реализации которой рекомендуется создание баз данных (регистров) больных и обучение пациентов методам самоконтроля [72].
Научной основой разработки технологий медицинской профилактики и терапевтических вмешательств являются результаты эпидемиологических и фармако-эпидемиологических исследований [80]. Наиболее эффективной основой эпидемиологического исследования является регистр больных [12, 245]. В большинстве стран Европы и Азии, а также в США созданы крупные базы данных нефрологи-ческих больных, в том числе с НС [262, 181, 186, 260, 274, 171, 173, 245, 172]. Однако в России только в 2007 году на VI Российском Конгрессе по детской нефро-
логии предложено создание регистра НС с целью получения информации об эпидемиологической ситуации по НС в России [77].
Принципы доказательной медицины, методы клинической эпидемиологии и фармакоэпидемиологии недостаточно реализованы в отечественной педиатрической, в том числе нефрологической, практике [31]. Предотвращение рецидивиро-вания с достижением стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания является главной целью терапии НС у детей [97, 73, 74]. Доказано, что до 50% детей после курсов алкилирующих агентов не имеют последующих рецидивов [36, 74, 288]. Однако значительные различия частоты длительных ремиссий после идентичных курсов цитостатиков у однородных групп пациентов требуют поиска путей повышения их эффективности [290].
До настоящего времени основным методом вторичной профилактики НС в России являлось диспансерное наблюдение [52, 78, 23]. Учитывая, что полноценный контроль за заболеванием не может быть достигнут без сознательного участия больного ребенка и его родителей [72], важной составляющей менеджмента НС в отдельных странах является организация самоконтроля детей с НС, в структуру которого входит обучение пациентов и членов их семей умению самостоятельного определения протеинурии с помощью диагностических тестовых полосок [18, 174, 170, 167, 164]. Однако в России система самоконтроля не внедрена в программу ведения пациентов с НС.
Всемирная Организация Здравоохранения провозгласила первое десятилетие XXI века «Декадой костей и суставов» [89]. При стремлении к достижению и продлению ремиссии НС у детей важно полностью контролировать побочные эффекты ГК, наименее изученным из которых является ГК-индуцированное поражение костной ткани [19, 133]. Несмотря на то, что самым частым видом остеопо-роза у детей считается медикаментозный остеопороз, развившийся вследствие применения ГК, в ходе исследований костной минеральной плотности, а также маркеров костного ремоделирования у детей с НС получены противоречивые результаты, в том числе исключающие негативное влияние ГК на костную ткань
[128, 124, 153, 221, 309, 214], что требует дополнительных исследований и разработки дифференцированных методов профилактики.
Вышеизложенное обуславливает актуальность настоящей работы, направленной на изучение эпидемиологических особенностей НС в Воронежском регионе, оптимизацию его терапии и разработку программ, повышающих эффективность профилактических мероприятий по ранней диагностике рецидивов, предотвращению осложнений, связанных как с особенностями течения заболевания, так и с нежелательными эффектами используемых лекарственных средств.
Цель работы
Целью данной работы является разработка комплекса мер по оптимизации терапии и вторичной профилактики НС у детей.
Для достижения поставленной цели были определены следующие задачи:
Создать регистр детей с дебютом НС с 1992 по 2006 гг., постоянно проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области.
Установить уровень, структуру и динамику заболеваемости НС у детей в Воронежском регионе за изучаемый 15-летний период. Определить распространенность НС у детей на 01.01.2007 г.
Выполнить аналитическое обсервационное исследование по типу «случай-контроль», по данным регистра больных, с целью установления связи между интенсивностью терапии обострения НС и последующим предотвращением рециди-вирования заболевания на протяжении 5 лет и более.
Разработать и внедрить самоконтроль пациентов с НС для обеспечения ранней диагностики рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.
Осуществить поперечное аналитическое исследование по изучению костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Оптимизировать оценку эффективности профилактических мероприятий по предупреждению ГК-идиндуцированного поражения костной ткани у детей.
Научная новизна работы
Усовершенствована программа ведения пациентов с НС в соответствии с концепцией «менеджмента» хронической патологии в регионе: создан регистр детей с НС, разработан и внедрен самоконтроль пациентов.
Установлена структура и динамика за 15-летний период заболеваемости НС у детей с учетом возраста, пола, места жительства, особенностей течения и характера ответа на ГК-терапию.
Дополнены данные об эффективности терапии хлорамбуцилом у детей с НС. Определены оптимальные условия назначения цитостатического лечения.
Установлены особенности костной минеральной плотности поясничного отдела позвоночника у пациентов с НС. Определен уровень маркера костной резорбции — дезоксипиридинолина - на фоне терапии НС у детей. Оптимизирована оценка эффективности профилактических доз препаратов витамина D и кальция.
Практическая значимость
Создан регистр больных с НС, который является эффективной основой для комплексного анализа особенностей течения и эффективности терапии заболевания у пациентов в Воронежском регионе, и будет использован при создании Российского регистра больных с НС.
Разработан и внедрен самоконтроль пациентов с НС, способствующий повышению комплаентности пациентов, мониторированию эффективности терапии НС и ранней диагностике рецидивов заболевания на амбулаторном этапе.
Установлены оптимальные условия назначения хлорамбуцила, способствующие предотвращению рецидивирования НС на протяжении 5 лет и более.
Оптимизирована оценка эффективности профилактических мероприятий по предупреждение ГК-идиндуцированного поражения костной ткани у детей с НС.
Основные положения, выносимые на защиту:
І.Для анализа особенностей течения НС у детей и выполнения эпидемиологических исследований необходим региональный регистр больных.
Заболеваемость и распространенность НС у детей в Воронежском регионе соответствует средним показателям, установленным в ходе эпидемиологических исследований в странах Европы, США и отдельных регионах России.
Для повышения эффективности терапии хлорамбуцилом с целью купирования частого рецидивирования и гормонозависимости, а также предотвращения обострений НС на протяжении 5 лет и более необходимо учитывать условия максимальной эффективности цитостатического лечения.
Своевременная диагностика рецидивов НС на амбулаторном этапе требует организации системы самоконтроля пациентов.
Назначение препаратов витамина D и кальция на фоне глюкокортикоидной терапии у детей с НС требует регулярной комплексной оценки эффективности данного профилактического вмешательства.
Внедрение результатов исследования
Результаты исследования внедрены в работу нефрологического отделения и педиатрического отделения для детей раннего возраста Воронежской областной детской клинической больницы №1, Межобластного нефрологического центра, в учебный процесс кафедры госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава. Получено удостоверение на рационализаторское предложение № 743 от 22.11.2007 г.
Апробация работы
Основные положения работы представлены на V Российском Конгрессе по детской нефрологии (Воронеж, 2006), на конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного Федерального Округа (Санкт-Петербург, 2006), на областной конференции «Нарушение фосфорно-кальциевого обмена. Остеопороз» (Воронеж, 2008), на VII Российском Конгрессе педиатров-нефрологов (Москва, 2008), на межкафедральной конференции кафедры госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО, кафедры неонатологии, кафедры факультетской педиатрии, кафедры педиатрии ИПМО ГОУ ВПО ВГМА им Н.Н. Бурденко Росздрава
(Воронеж, 5 ноября 2008 г.). По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК РФ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 161 листе стандартной бумаги формата А4 и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований, их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст диссертации иллюстрирован 18 таблицами и 15 рисунками. Библиографический указатель содержит 312 источников, из которых 101 - отечественных и 211 - иностранных.
Особенности эпидемиологических исследований нефроти-ческого синдрома у детей
Научной основой разработки технологий медицинской профилактики считаются результаты эпидемиологических исследований [80]. Наиболее эффективной основой описательного эпидемиологического исследования является регистр больных [12, 245], т.е. база данных об определенной группе пациентов, в которой собраны уточненные персонифицированные сведения о заболевании каждого из них. В ходе эпидемиологических исследований анализ регистра позволяет получить необходимую информацию о заболеваемости и распространенности, а также о структуре и исходах патологических состояний [12, 274, 245].
В России созданы и внедрены национальные регистры государственного уровня: Государственный регистр больных с сахарным диабетом, Государственный регистр больных муковисцидозом, регистр «Болезни крови, иммунной системы и онкологические заболевания у детей и подростков РФ» и др. Также существует множество популяционных регистров территориального уровня [14].
Однако до настоящего времени не получили широкого распространения регистры больных с патологией органов мочевой системы [45]. Внедрен и эффективно функционирует только регистр Российского диализного общества, который содержит полную информацию о состоянии заместительной терапии больных с хронической почечной недостаточностью в Российской Федерации [10]. На VI Российском Конгрессе по детской нефрологии (Москва, 2007 г.) предложено создание регистра больных с НС для организации системы комплексного монитори-рования состояния здоровья пациентов, а также получения адекватной информации об эпидемиологической ситуации по НС в России [77]. В Новосибирской области в результате эпидемиологического исследования подготовлена информационная база для создания популяционного регистра территориального уровня больных с нефропатиями, в том числе с НС [45].
Во многих странах Европы и Азии, а также в США созданы крупные базы данных нефрологических больных, большинство из которых основаны на результатах почечных биопсий и позволяют мониторировать эпидемиологическую ситуацию по основным гломерулопатиям в регионе [262, 181, 186, 260, 274, 171, 173, 245, 172]. Один из крупнейших Европейских регистров - The Glomerulonephritis Registry of Spanish Society of Nephrology - создан в базе данных MS Access 2000 [260].
Однако эпидемиологические исследования по данным регистров, основанных на результатах биопсии почечной ткани, не позволяют определить эпидемиологические показатели НС среди детского населения [181, 186, 260, 274, 173, 144], в связи с недостаточным учетом ГЧНС, который в большинстве случаев не требует морфологического исследования [279, 150, 163]. В результате анализа подобных регистров получены неадекватные абсолютные и относительные показатели заболеваемости и распространенности НС у детей, которые требуют уточнения с учетом случаев НС с минимальными изменениями (НСМИ), диагностированных на основании гормоночувствительности и характерной клинико-лабораторной картины [139, 200]. Следовательно, для реальной оценки эпидемиологии НС среди детского населения основой регистра больных должны быть особенности клини-ко-лабораторного симптомокомплекса заболевания и чувствительность к стероидной терапии [150, 283]. В последние годы в отдельных странах созданы подобные базы данных, регистрирующие всех больных с клинико-лабораторным сим-птомокомплексом НС, с помощью которых уточнены основные эпидемиологические показатели, структура и исход НС у детей [150, 176, 191, 283, 281, 307, 311, 308].
НС — это клинико-лабораторный симптомокомплекс, характеризующийся протеинурией (более 50 мг/кг/сут или более 40 мг/м /час или 3,5 г/1,73 м7сут), гипоальбуминемией (менее 25 г/л), гиперлипидемией и отеками до степени ана-сарки [36, 74].
Заболеваемость НС, установленная в различных странах мира, составляет 1,9 (Новая Зеландия) [311], 2,0 - 2,7 (США) [277, 284, 268, 111], 2,3 (Великобри тания) [283], 7,2 (Кувейт) [252], 11,6 (Ливия) [169] случаев на 100000 детского населения. Расовые отличия заболеваемости НС выявлены не только в различных странах, но и на территории одного государства: в Великобритании установлено преобладание заболеваемости НС у детей из стран Южной Азии, у которых данный показатель в различных исследованиях составил 7,4 - 16,0 на 100000 детей данной этнической группы, что до 6 раз превышало среднюю заболеваемость среди детского населения других этнических групп [265, 283]. При анализе возрастной структуры заболеваемости максимальный показатель установлен в возрастной группе 1-4 года (4,6 случая на 100000), который в 2 раза превысил заболеваемость детей и подростков до 15 лет [283]. В динамике достоверного изменения заболеваемости НС у детей в странах Европы и США не выявлено [268, 283]. Распространенность НС составляет 15,7 — 16,0 [284, 111, 103, 205] случаев на 100000 детского населения. Выявлены значительные отличия эпидемиологических показателей и структуры НС в отдельных регионах большинства Европейских стран [140,260, 173].
НСМИ является наиболее частой причиной развития НС в детском возрасте. НСМИ составляет до 90% случаев НС у детей младше 10 лет [36, 18] и около 50% - у подростков [36].
В соответствии с рекомендациями International study of kidney disease in children (1981), которые поддержаны большинством отечественных и зарубежных нефрологов, диагноз НСМИ не требует морфологического подтверждения у детей 1-Ю лет при условии гормоночувствительности, клиники «чистого» НС и сохранной функции почек [42, 82, 55, 279, 139]. Однако существует мнение о нецелесообразности постановки морфологического диагноза НСМИ только по клинико-лабораторным показателям и чувствительности к стероидной терапии и необходимости классификации данного варианта заболевания без биопсии почечной ткани как ГЧНС [150, 103]. Большинство детей с ГРНС (80,5-94,4%) по данным почечных биопсий имеют фокально-сегментарный гломерулосклероз (ФСГС) или мезангиопролиферативный гломерулонефрит [139, 246], однако у небольшого числа пациентов с данными морфологическими вариантами НС возможна чувствительность к стероидной терапии [150, 103].
В единичных эпидемиологических исследованиях, в структуре которых биопсия почки проводилась всем детям с клинико-лабораторным симптомоком-плексом НС, установлена заболеваемость НСМИ и ФСГС, которая составила 1,22 и 0,5 на 100000 детского населения, соответственно [268]. Однако подобная тактика обследования последние годы признана нецелесообразной [50, 150, 163]. Следовательно, с учетом тенденции к ограничению почечных биопсий в детском возрасте [27, 50, 150, 163] определение эпидемиологических показателей морфологических вариантов НС у детей (НСМИ, ФСГС и др.) на современном этапе не представляется возможным, так как у большинства пациентов отсутствуют показания для данного инвазивного исследования, среди которых могут быть пациенты не только с НСМИ, но и с другими морфологическими вариантами заболевания [150, 283, 274, 103]. Следовательно, в последние годы при изучении эпидемиологии НС, а также в ходе синтетических исследований по анализу рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) используется общепринятая клиническая классификация заболевания в соответствии с чувствительностью к стероидной терапии [197, 283, 136, 190, 192, 189]. Целесообразность выделения ГЧНС и ГРНС в клинических эпидемиологических исследованиях также поддержана ведущими отечественными нефрологами [27].
Эффективность лечения гормоночувствительного нефроти-ческого синдрома у детей
Согласно данным эпидемиологических исследований ГЧНС отмечается не более чем у одного ребенка из 6000 [74, 205], однако именно этот пациент часто являет собой серьезную терапевтическую проблему [74]. Больные с ГЧНС, продолжающие рецидивировать, несмотря на длительные повторные курсы ГК, угрожаемы по развитию большого числа побочных явлений стероидной терапии [74]. Учитывая тенденцию к рецидивированию и стероидной зависимости, главной целью и свидетельством эффективности лечения ГЧНС является не только купирование клинико-лабораторного симптомокомплекса НС с развитием ремиссии различной продолжительности, но и полное предотвращение последующих рецидивов, то есть развитие стойкой клинико-лабораторной ремиссии заболевания без последующих обострений [97, 73, 74].
Внедрение в клиническую практику специального направления медицины, именуемого медициной, основанной на доказательствах, или доказательной медициной (evidence-based medicine), позволило выполнить и затем обобщить результаты множества научных исследований высокого качества, в том числе и по оценке эффективности лечения ГЧНС. Наибольший интерес представляют технологии систематического обзора и метаанализа, которые называют синтетическими исследованиями, так как они нацелены на синтез информации, содержащейся в отдельных исследованиях. Крупнейшей международной организацией, имеющей медицинскую базу контролируемых исследований, систематических обзоров и метаанализов с регулярным их обновлением, является Кокрейновское сотрудничество (The Cochrane Collaboration).
Систематические обзоры Кокрейновского сотрудничества также посвящены вопросам определения эффективности и безопасности различных схем глюкокор-тикоидной терапии ГЧНС у детей. Сотрудники организации изучают результаты всех доступных РКИ, проведенных у детей с дебютом или последующими рецидивами ГЧНС, сравнивая эффективность различных схем терапии ПР или другими ГК при длительности последующего наблюдения не менее 6 месяцев [192]. По данным 24 РКИ, установлено снижение риска последующего рецидивирования после курсов преднизолонотерапии длительностью 3 и более месяцев по сравнению с 2-х месячными курсами у детей с дебютом ГЧНС при продолжительности катамнестического наблюдения от 12 до 24 месяцев (относительный риск (ОР) 0,70; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,58 - 0,84). При этом 6-ти месячные курсы ПР более эффективно, чем 3-х месячные, снижали риск последующего рецидива на протяжении 12-24 месяцев после окончания курса лечения (ОР 0,57; 95% ДИ 0,45 - 0,71). Отмечено, что риск рецидива НС после дебюта заболевания, составляющий 60% при курсе преднизолонотерапии продолжительностью 2 месяца, может быть снижен до 33% при удлинении лечения до 7 месяцев (4-недельный ежедневный курс ПР в стандартных дозах, с последующим его альтернирующим курсом длительностью 6 месяцев) [192]. Аналогичные данные получены и в других синтетических исследования [154, 180, 147, 190].
Однако, по результатам многих РКИ и последующих синтетических исследований, не установлено статистически значимого влияния изменения схем глю-кокортикоидной терапии на предотвращение последующих обострений у детей с рецидивом ГЧНС [238, 289, 251,223, 180, 190, 196, 189].
Пульс-терапия метилпреднизолоном (МП), способствуя достижению ремиссий, также не приводила к их удлинению и не предотвращала рецидивов ГЧНС у детей [36, 74, 233, 152, 243]. У стероидзависимых больных рецидивы НС наступали на фоне продолжающейся пульс-терапии или в течение месяца после ее завершения без эффективной поддерживающей дозы ПР [74, 233, 276, 190, 243]. В результате исследования по изучению факторов риска развития гормонозависимо-сти у пациентов с идиопатическим НС установлена зависимость между пульс терапией МП и последующим низким контролем над болезнью у пациентов с ГЗНС, потребовавшим назначения циклоспорина [228, 250].
В Кокрейновских обзорах, посвященных ГК-терапии рецидивов ГЧНС, указывается только об одном РКИ, в котором доказана большая эффективность де-флазакорта (deflazacort) по сравнению с преднизоном по поддержанию ремиссии у детей с рецидивирующим ГЧНС [147].
Безусловно, синтетические исследования обобщают только ограниченное число хорошо спланированных РКИ, которые, являясь «золотым стандартом» клинических исследований, кроме общепризнанных преимуществ, имеют и недостатки. К ним относятся, например, малая продолжительность наблюдения (чаще не более 1-2 лет), связанная с высокой стоимостью исследований этого дизайна, и отсутствие оценки отдаленных результатов лечения [64, 16, 70]. Эти и другие недостатки ограничивают возможности РКИ по определению эффективности лечения, в том числе у детей с НС, так как отдаленные результаты лечения по достижению стойкой клинико-лабораторной ремиссии НС рекомендуется оценивать не ранее, чем через 5 лет после отмены патогенетического лечения [3, 81, 36].
Дополнить результаты РКИ могут исследования типа «случай-контроль», в ходе проведения которых пациенты отбираются в зависимости от наличия (случай) или отсутствия (контроль) анализируемого состояния с последующим сопоставлением предшествовавшего воздействия [31, 12, 61]. Исследования данного дизайна позволяют осуществить анализ большого числа потенциально предрасполагающих факторов и изучить их взаимодействие. Исследования типа «случай-контроль», являясь важнейшими исследованиями для клинической эпидемиологической практики, считаются наилучшими, часто единственно возможными, для изучения исходов хронических заболеваний [31, 12]. Однако в литературе описаны единичные исследования подобного дизайна по изучению особенностей течения и эффективности терапии НС [269, 188, 142]. Не опубликовано результатов исследований типа «случай-контроль», целью которых являлось установление способов достижения стойкой (более 5 лет) клинико-лабораторной ремиссии у де тей с рецидивирующим ГЧНС, а также факторов риска неэффективности цитоста-тических препаратов у пациентов с ЧРНС и ГЗНС.
Большинство отечественных исследований, посвященных изучению терапии рецидивирующего НС, являются ретроспективными когортными. Однако и в исследованиях данного дизайна с длительным катамнестическим наблюдением также не выявлено преимуществ какой-либо из применяемых схем ГК терапии по предотвращению обострений у детей с рецидивирующим НС. В одном из них в результате 15-летнего катамнестического наблюдения за 613 больными с НС установлено, что частота возникновения рецидивов при нечасторецидивирующем НС, а, следовательно, и сроки достижения стойкой (более 5 лет) клинико-лабораторной ремиссии, не зависели от особенностей применяемых схем глюко-кортикоидной терапии [3]. В другом отечественном исследовании также установлено, что достижение продолжительной ремиссии рецидивирующего НС не зависело от изменения режимов стероидной терапии, а обеспечивалось только дополнительным назначением алкилирующих агентов [45].
Создание регистра больных, исследование заболеваемости, распространенности и структуры нефротического синдрома у детей в Воронежской области
Работа выполнена на кафедре госпитальной педиатрии с подростковой медициной ИПМО (заведующая кафедрой - доктор медицинских наук, профессор На-стаушева Т.Л.) ГОУ ВПО ВГМА им. Н.Н. Бурденко Росздрава (ректор - доктор медицинских наук, профессор Есауленко И.Э.), на базе Воронежской областной детской клинической больницы №1 (главный врач - доктор медицинских наук Швырев А.П.). С целью осуществления описательного эпидемиологического исследования с определением особенностей заболеваемости, распространенности и структуры НС у детей Воронежского региона создан регистр больных с данной патологией. В структуру регистра включены все дети с НС, постоянно проживающие в г. Воронеже и районах Воронежской области, дебют заболевания у которых состоялся от периода новорожденное до 9 лет 11 мес. 30 дней (далее от 0 до 9 лет), с 01.01.1992 по 31.12.2006 года. Пациенты с дебютом заболевания в подростковом возрасте, к которому в соответствии с классификацией ВОЗ относятся дети 10 лет и старше, исключены из исследования в связи с характерными особенностями течения, ответа на терапию и исхода НС у подростков. Все дети получали стационарное лечение в Воронежской областной детской клинической больницы №1. Указанный стационар является базой для «Межобластного нефро-логического центра» и оказывает специализированную нефрологическую помощь детскому населению г. Воронежа и районов Воронежской области. Для получения полноценной информации о каждом пациенте проведено изучение архивных материалов Воронежской областной детской клинической больницы №1 за период 1992-2006 гг., в том числе 545 медицинских карт стационарного больного (форма № 003/у), и катамнестическое обследование по вызову детей, подростков и взрослых пациентов с дебютом НС в детском возрасте.
Для создания регистра больных с НС осуществлено заполнение разработанных персонифицированных регистрационных карт с информацией о всех госпитализациях пациентов за период 1992-2006 гг., с последующим формированием компьютерной базы данных в программе Microsoft Office Access 2003.
Сведения о численности постоянного населения Воронежской области по полу и возрастным группам с 1992 года по 2007 год, для расчета эпидемиологических показателей, получены по запросу из Территориального органа Федеральной службы государственной статистики по Воронежской области (Воронежстата). Заболеваемость ЫС (первичная заболеваемость, инцидент) рассчитывалась как отношение числа впервые в жизни зарегистрированных случаев НС у детей в возрасте от 0 до 9 лет, выявленных при обращении за медицинской помощью или при медицинских осмотрах, к среднегодовой численности населения того же возраста [66]. Пересчет показателя осуществлялся на 100000 детского населения в возрасте от 0 до 9 лет. При изучении заболеваемости в отдельных группах расчет осуществлялся на 100000 детей изучаемого контингента. Распространенность (преваленс, общая заболеваемость) рассчитывалась как отношение числа детей в возрасте от 0 до 9 лет, имеющих НС (вне зависимости от периода болезни) к численности детского населения указанного возраста в фиксированный момент времени (на 01.01.2007 г.) Кумулятивный инцидент НС за период с 01.01.1992 г. по 31.12.2006 г. рассчитывался как отношение числа новых случаев НС у детей в возрасте от 0 до 9 лет за указанный период времени к средней численности населения с 01.01.1992 гпо 01.01.2007 г.
При изучении структуры заболевания использовалась следующая классификационная терминология НС. ? Первичный — клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, который развивается при заболеваниях собственно клубочков почек. ? Вторичный — клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, который развивается в результате поражения почек при различных, чаще системных заболеваниях. ? Врожденный — клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, который проявляется с момента рождения ребенка или в первые три месяца жизни. ? Инфантильный - клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, который проявляется с 4-го до 12-го месяца жизни ребенка. ? «Чистый» - клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, без гематурии и артериальной гипертензии. ? Смешанный - клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, сочетающийся с гематурией и/или артериальной гипертензией. ? Гормоночувствительный — НС, полная клинико-лабораторная ремиссия которого достигнута через 1-12 недель от начала стандартного курса терапии ПР 60 мг/м2/сут (не более 80 мг/сут). S Поздне-гормоночувствительный - НС, ремиссия которого достигнута через 8-12 недель от начала стандартного курса терапии ГК. ? Гормонозависимый (ГЗНС) - это ГЧНС, рецидив которого развивается при снижении дозы ПР или в течение 2 недель после отмены препарата. ? Гормонорезистентный - НС, характеризующийся отсутствием ответа (ремиссии) на ГК на протяжении всего заболевания, при условии соблюдения правильных режимов лечения. ? НС с частичной гормоночувствительностью - вариант ГРНС, при котором после стандартного курса ГК наблюдается исчезновение отеков, уменьшение протеинурии, но полной клинико-лабораторной ремиссии достичь не удается. ? Нерецидивирующий - НС, характеризующийся отсутствием рецидивов после наступления полной клинико-лабораторной ремиссии на фоне терапии дебюта заболевания. ? Нечасторецидивирующий - рецидивирующий НС с обострениями не чаще 1 раза в 6 месяцев после начального ответа на стандартный курс ГК. ? Часторецидивирующий - рецидивирующий НС с частотой обострений 2 и более за 6 месяцев или 4 и более - в год от начального ответа на ГК, при условии соблюдения правильных режимов лечения и отсутствии гормонозависимости. ? Полная клинико-лабораторная ремиссия — отсутствие клинических симптомов, свободная от белка моча и сывороточный альбумин 35 г/л. ? Мочевая ремиссия - свободная от белка моча или протеинурия 4 мг/м2/час в 3-х анализах, сделанных в течение одной недели.
Заболеваемость, распространенность и структура нефротического синдрома у детей Воронежской области в 1992-2006гт., по данным регистра больных
Регистр НС представлен в виде комплекса персонифицированных регистрационных карт с информацией о 545 госпитализациях пациентов за период 1992-2006 гг. и в компьютерной базе данных программы Microsoft Office Access 2003, в которой содержится сводная информация об особенностях течения и эффективности терапии НС у каждого пациента. В базе данных содержится следующая информация о больных с НС: дата ролсдения, адрес, дата дебюта НС, особенности клинико-лабораторного симптомокомплекса и терапии первичной атаки, особенности течения и эффективность терапии (в соответствии с классификационной терминологией), количество рецидивов, общая длительность глюкокортикоидной терапии, кумулятивные дозы ПР, МП, цитостатических препаратов, дата и особенности терапии последнего рецидива, дата последней госпитализации, исход или период заболевания при последнем обследовании, катамнез у подростков и взрослых, прекративших наблюдение в детском стационаре.
По данным созданного регистра больных с НС, за период с 1.01.1992 г. по 31.12.2006 г. дебют заболевания диагностирован у 90 детей, постоянно проживающих в г. Воронеже и районах Воронежской области, в возрастной группе от периода новорожденности до 9 лет 11 мес. 30 дней (далее 0-9 лет). Среди анализируемых больных было 54 мальчика и 36 девочек, соотношение М : Ж = 1,5 : 1. Возраст пациентов в дебюте НС составил от 2 недель до 9 лет и 11 мес, медиана хронологического возраста — 3,25 лет. В возрастной группе от 0 до 4 лет 11 мес. 30 дней (далее 0-4 года) диагноз впервые установлен у 61 ребенка (67,8%), в возрастной группе от 5 лет до 9 лет 11 мес. 30 дней (далее 5-9 лет) - у 29 детей (32,2%).
Жителей г. Воронежа было 43 человека (47,8%), 47 детей (52,2%) постоянно проживали в районах Воронежской области.
Ежегодно от 3 (в 2000 и 2004 годах) до 10 (в 1997 году) детей (Me = 6) имели впервые выявленный клинико-лабораторный симптомокомплекс НС.
Примечание: в остальных 10 районах (Богучарском, Бутурлиновском, Верх-немамонском, Воробьевском, Нижнедевицком, Ольховатском, Петропавловском, Поворинском, Рамонском, Хохольском) не зарегистрировано ни одного первичного случая НС у детей до 10 лет за период 1992-2006 гг. Таким образом, максимальная кумулятивная заболеваемость за исследуемый период на 100000 детского населения установлена в Павловском районе, которая превысила областной уровень в 2,4 раза и уровень г. Воронежа в 1,7 раза. Превышение кумулятивного инцидента, установленного в г. Воронеже, также отмечалось еще в 7 районах области (рис. 4).
Структура НС изучена в соответствии с общепринятой клинической классификацией. Среди 90 детей, вошедших в настоящее исследование, врожденный НС диагностирован в 3 случаях (3,3%), инфантильный НС - у 4 детей (4,4%) и у 83 детей дебют НС установлен в возрасте старше 1 года (92,2%), среди которых детей преддошкольного возраста было 33 человека (36,7%), дошкольного - 36 (40%), младшего школьного - 14 человек (15,6%). Только у 7 детей (7,8%) под твержден вторичный вариант НС. НС без гематурии и гипертонии отмечался у 62 детей (68,9%), смешанный вариант — у 28 пациентов (31,1%). НС сочетался с артериальной гипертензией у 5 детей, с гематурией - у 13, клинико-лабораторный симптомокомплекс НС, а также артериальную гипертензию и гематурию имели 10 детей.
ГЧНС наблюдался у 72 детей (80%), из которых 4 (5,5%) характеризовались поздним ответом на стандартный курс преднизолонотерапии. 14 детей (15,6) имели ГРНС, из которых у 5 отмечалась частичная гормоночувствительность. Вто-рично-гормонорезистентных вариантов НС выявлено не было. Течение НС у 3 детей не потребовало назначения ГК терапии в связи с развитием спонтанной ремиссии. В одном случае не проводилось патогенетическое лечение из-за отказа родителей от терапии ГК.
Длительность катамнестического наблюдения изучаемой когорты детей составила 8,1 (0,1; 15,7) [Me (min; max)] лет. У 84 пациентов (93,3%) продолжительность катамнестического наблюдения превысила 2 года. Возраст детей к окончанию наблюдения в структуре настоящего исследования составил 12,1 (0,6; 22,4) [Me (min; max)] лет. У 84 пациентов (93,3%) продолжительность катамнестического наблюдения превысила 2 года, у 1 ребенка наблюдение прекращено в связи со сменой места жительства, у 5 - в связи с летальным исходом.
Особенности течения заболевания после завершения курса терапии первичной атаки НС установлены у 89 детей (98,8%). 1 ребенок выбыл из исследования в связи со сменой места жительства. У 25 пациентов (28,1%) не отмечалось рецидивов НС после первичного ответа на терапию ГК, 25 детей (28,1%) имели нечасто-рецидивирующий НС, 23 (25,8%о) - часторецидивирующее течение, из которых 12 имели гормонозависимость, 8 - персистирующее, 5 - непрерывно-активное, 3 — быстропрогрессирующее течение заболевания. Число рецидивов за период катамнестического наблюдения у 48 детей с рецидивирующим НС составило от 1 до 19, в среднем - 3 рецидива (Me). У 12 детей отмечалась гормонозависимость, что составило 16,9% среди 72 детей с ГЧНС. В результате анализа созданного регистра больных, установлена целесообразность у пациентов с часторецидивирующим течением заболевания и/или гор-монозависимостью введения понятий — контролируемый и неконтролируемый вариант заболевания, что обеспечит дифференцированную разработку профилактических противорецидивных мероприятий и оптимизирует учет эпидемиологических показателей. Неконтролируемый вариант заболевания указывает на сохраняющиеся частые рецидивы и/или гормонозависимость, несмотря на проводимое лечение, и требует интенсификации фармакотерапии. Контролируемый вариант заболевания указывает на купирование частых рецидивов и/или гормонозависи-мости после курсов цитостатического лечения или на фоне поддерживающей терапии лекарственными средствами различных групп при сохраняющейся тенденции к нечастым рецидивам НС.
