Введение к работе
Актуальность проблемы. Современная тактика лечения острых кишечных инфекций (ОКИ) у детей базируется на этиопатогенетических принципах, положенных в основу классификации инфекционных диарейных заболеваний. Объективная необходимость такого подхода обусловлена широким спектром вероятных кишечных патогенов; значимой этиологической ролью кишечных вирусов; недостаточной воспроизводимостью бактериологического метода выделения возбудителя, неоднозначной трактовкой результатов молекулярных и серологических методов диагностики бактериальных ОКИ; отсутствием верификации этиологического диагноза у большинства пациентов или его ретроспективным подтверждением (А.В. Горелов и др. 2005; В.А. Учайкин и др., 2011; Л.Н. Мазанкова и др., 2012; UNICEF/World Health Organization (WHO), 2009; S. Ramani, G. Kang, 2009; S. Koletzko, S. Osterrieder, 2009; В.Ф. V. Wiegering et al., 2011). Безусловно, вышеуказанные факторы определяют трудности выбора стартового этиотропного лечения.
Эволюция энтеропатогенов, приобретение ими новых детерминант вирулентных, адаптационных и антибиотикоустойчивых свойств происходит постоянно (Л.А. Кафтырева и др., 2011; Л.Н. Милютина и др., 2011; T. J. Ochoa, C.A. Contreras, 2011; H.M. et al., 2012), что обусловлено меняющимися условиями жизнедеятельности человека, его здоровья, питания, новыми медицинскими технологиями (С.В. Сидоренко, 2001; Л.А. Кафтырева и др., 2011; K. et al., 2007). Изменения этиологической структуры ОКИ и микрофлоры современного человека могут быть взаимосвязаны. Необходима современная обобщенная оценка состояния проблемы.
Новые научные данные продемонстрировали непосредственное участие симбионтной микрофлоры в возникновении и развитии инфекции в желудочно-кишечном тракте (T. , P. Sansonetti, 2008; I. et al., 2009, 2010). Имеются единичные свидетельства о патогенном потенциале анаэробных кишечных бактерий (М.А. Сухина, 2005; Н.М. Гюлазян, 2009) и полимикробном характере инфекционного процесса при ОКИ (G.A. , N.V. , 2011). Однако клиническое значение нарушений структуры анаэробной микрофлоры на различных этапах течения инфекционной диареи, а также их влияние на исходы ОКИ у детей до настоящего времени не определены.
Несмотря на достигнутые успехи в разработке принципов лечения ОКИ (А.В. Горелов и др. 2005; О.В. Тихомирова и др., 2005; Л.В. Феклисова, 2010; J.R. , E.J. Elliott, 2011), у ряда детей, особенно первого года жизни, эффективность общепринятой антибактериальной терапии недостаточна (Л.В. Феклисова, Е.Р. Мескина, 2010). Большое значение для выбора правильного лечения приобретает возможность раннего прогноза исходов заболевания. Этому вопросу не уделено должного внимания.
В современных условиях этиопатогенетические методы лечения ОКИ имеют особую значимость (В.В. Малеев, В.И. Покровский, 2004; Н.Д. Ющук и др., 2010). Поэтому пробиотическая терапия привлекает пристальное внимание клиницистов. Установлена эффективность пробиотиков в лечении водянистой диареи у детей (А.В. Горелов и др. 2009; Л.В. Феклисова и др., 2009, 2011; S.J. Allen et al., 2010; I. , 2011, S. Guandalini et al., 2011). Вместе с тем, систематические обзоры и мета-анализ исследований их эффективности свидетельствуют об определенном диапазоне положительных результатов и различных сроках ликвидации диареи (World Gastroenterology Organization Practice Guideline, 2008; S.J. Allen et al., 2010). Появились сведения о возможной зависимости эффекта пробиотиков от вида, штамма и количества пробиотических бактерий, биологического действия других компонентов в составе препарата и конкретных условий в момент назначения (В.М. Бонда-ренко, 2010; T. A. , 2010; J.A. , S.H. , 2010; R. , A. , 2011; G. Weiss et al., 2011; S.S. , J. , 2011). До настоящего времени единый взгляд на необходимость их применения в лечении инвазивной диареи отсутствует, хотя повышение результативности терапии связывается с использованием средств, направленных на восстановление микрофлоры (А.А. Новокшонов и др., 2008; А.В. Горелов и др., 2009; Е.Р. Мескина и др., 2009; Л.В. Феклисова и др., 2011; D.A. Lemberg et al. 2007; М.С. Collado et al., 2009; I. , 2011).
Не проводилось обобщающих исследований, позволяющих одновременно сравнить клинико-микробиологическую эффективность нескольких пробиотиков, отличающихся штаммовым составом. Отсутствует единая тактика применения пробиотиков, учитывающая сроки болезни, тип диареи, возраст детей, особенности фоновых дисбиотических нарушений. Не определены категории пациентов, нуждающиеся в дополнении пробиотикотерапии другими препаратами, оказывающими регуляторное воздействие на иммунологическую реактивность больного ребенка. На сегодняшний день целевой отбор пробиотиков для решения конкретных терапевтических задач и сравнительные клинические исследования являются насущной необходимостью, в то время как результаты клинических исследований, касающихся практического применения пробиотиков, признаны предварительными (В.М. Бондаренко, 2010; I. Rowland et al., 2010; F. , D.B. , 2011).
Учитывая вышесказанное, актуально определение взаимосвязи клинического состояния детей и их микробиологического статуса при ОКИ с целью получения убедительных доказательств необходимости дифференцированных подходов к выбору иммунобиологического препарата для лечения конкретного пациента.
Цель исследования: обоснование и разработка тактики применения иммунобиологических препаратов для лечения острых кишечных инфекций у детей в зависимости от типа диареи, возраста больного, сопутствующей патологии и характера фоновых дисбиотических нарушений.
Задачи исследования
1. Охарактеризовать клинико-лабораторные особенности современного течения среднетяжелой формы острых кишечных инфекций у детей, госпитализированных в стационар, в зависимости от возраста и типа диареи.
2. Изучить функциональное состояние кишечной микрофлоры на основании определения совокупности метаболитов кишечной микрофлоры (короткоцепочечных жирных кислот) у различных контингентов больных ОКИ, установить клиническую значимость нарушений и разработать показания к использованию метода газожидкостной хроматографии (ГЖХ) с определением короткоцепочечных жирных кислот (КЖК) в фекалиях при ОКИ у детей.
3. Установить взаимосвязь клинико-лабораторных характеристик основных синдромов ОКИ у детей – интоксикационного, местного воспалительного, мальабсорбции углеводов – и кишечной микрофлоры.
4. Выявить маркеры неблагоприятного состояния микрофлоры у различных контингентов больных ОКИ.
5. Определить клинико-лабораторные критерии, позволяющие прогнозировать волнообразное или персистирующее течение диареи в позднем периоде реконвалесценции у детей первого года жизни с инвазивным типом бактериальной ОКИ.
6. Разработать тактику назначения пробиотиков различного штаммового состава при ОКИ у детей с учетом особенностей их клинико-лабораторных эффектов у различных контингентов больных.
7. Выявить взаимодополняющую эффективность сочетанного применения пробиотиков, препаратов рекомбинантного альфа-2b-интерферона и пребиотика лактулозы при ОКИ и определить показания для их применения.
Научная новизна исследования
В результате комплексного исследования, оригинального метода оценки его результа-тов, статистического сопоставления более 500 показателей и их сочетаний впервые установлена клиническая значимость нарушений кишечной микрофлоры (активация, угнете-ние, изменение структуры) при основных патофизиологических синдромах ОКИ у детей.
Установлены новые аспекты патогенеза вирусных и бактериальных ОКИ у детей:
сочетания и соотношения выраженности патогенетических процессов, формирующих определенные особенности клинической картины и исходов как водянистой (вирусной), так и инвазивной ОКИ, разнообразны; их индивидуальность обусловлена теснейшим взаимодействием комплекса детерминант: этиологии инфекции, возраста ребенка, конкретных преморбидных факторов и исходного состояния кишечной экосистемы;
возрастные клинико-лабораторные характеристики (в том числе этиологическая структу-ра) ОКИ у детей взаимосвязаны с функциональным состоянием кишечной микрофлоры, специфичным в зависимости от характера питания и влияния преморбидных факторов;
активация различных популяций кишечных бактерий, свойственная вирусной ОКИ, клинически значимо влияет на ее течение и исходы;
низкая метаболическая активность микрофлоры при синдроме мальабсорбции углеводов и высокая – при воспалительной реакции обусловлены возрастными особенностями исходных дисбиотических нарушений у пациентов с факторами риска;
сущностью микробиологических нарушений у детей с анамнестическими факторами риска является структурный дисбиоз с преобладанием протеолитических анаэробных бактерий над сахаролитическими;
патогенез синдрома мальабсорбции углеводов помимо недостаточности дисахаридаз и ускоренного кишечного транзита определяет сахаролитическая функция микрофлоры;
генезис развития осмотического компонента при вирусной диарее обусловлен исходным дефицитом сахаролитической активности микрофлоры, а при инвазивном типе бактериальной ОКИ – влиянием этиологического фактора в сочетании с фоновой недостаточностью лактозопозитивных бактерий.
Установлена прогностическая значимость комплекса сочетаний анамнестических и клинико-лабораторных факторов риска, учет которых позволяет в остром периоде ОКИ с высокой вероятностью предполагать неблагоприятные ее исходы, а также худшее состояние кишечного эпителия и микрофлоры в периодах развития и реконвалесценции.
Доказана неодинаковая клинико-лабораторная эффективность иммуннобиологи-ческих препаратов (пробиотиков и рекомбинантного альфа-2b-интерферона) у различных категорий пациентов с ОКИ, что определяется их свойствами и состоянием кишечной экосистемы в момент назначения.
Изначальный структурный дисбиоз с преобладанием строгих анаэробов может снижать эффективность пробиотической терапии. Патогенетически обоснована целесообраз-ность дополнительных мероприятий, повышающих ее эффективность, с применением пребиотиков и препаратов рекомбинантного альфа-2b-интерферона. Доказана эффективность использования пребиотических доз лактулозы (2,5-3 г в сутки) с целью предотвращения персистирующей диареи в позднем реабилитационном периоде у детей первого года жизни.
Определены критерии нарушений спектра КЖК у различных категорий детей с ОКИ.
Практическая значимость исследования
Выделены клинические особенности течения инфекционного процесса при ОКИ, обусловленные возрастом, влиянием анамнестических факторов и их сочетаний, которые определяют показания к коррекции тактики лечения конкретного пациента с использованием иммунобиологических препаратов (пробиотиков и интерферонов). Разработан алгоритм их применения в соответствии с концепцией, основанной на этиопатогенетическом, возрастном, преморбидном и прогностическом принципах. Использование алгоритма позволяет сократить длительность болезни и улучшить ее исходы.
Предложен комплекс доступных и высоко воспроизводимых клинико-лабораторных критериев прогноза длительных сроков нормализации стула и функционального состояния ЖКТ на различных стадиях инфекционной диареи, учитывающий соответствующие возрасту преморбидные факторы, наличие или отсутствие интоксикации, содержание углеводов в фекалиях, данные копрологического исследования и определения метаболической активности микрофлоры. Выделены особые для различных возрастных групп детей анамнестические, клинические и лабораторные факторы риска, маркирующие неблагоприятное состояние микрофлоры на различных стадиях заболевания. Предложено использовать определение содержания углеводов в фекалиях в качестве дополнительного маркера выраженности осмотического компонента диареи и признака дефицита сахаролитических бактерий. Определены показания к длительному катамнестическому наблюдению отдельных категорий пациентов с ОКИ.
Разработаны показания и подходы к оптимальной оценке показателей метаболической активности микрофлоры с определением КЖК при ОКИ у детей. Использование метода способствует уточнению характера микробиологических нарушений для оптимизации индивидуальной тактики лечения и реабилитации.
Внедрение результатов работы в практику.
Результаты работы внедрены в практику работы детских инфекционных отделений ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф.Владимирского, МУЗ «Каширская центральная районная больница», МУЗ «Мытищинская городская клиническая больница» и используются на циклах специализации и усовершенствования врачей ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ.
По материалам диссертации разработана медицинская технология «Оптимизация методов лечения детей с вирусно-бактериальными инфекциями различной этиологии» ФС № 2009/326 от 30.09.2009 г., получены два патента на изобретение «Способ лечения вирусно-бактериальных инфекций у детей» № 2219944 от 27.12.2003 г. и «Способ прогнозирования неблагоприятного течения реабилитационного периода после острой кишечной инфекции у детей первого года жизни» № 2465591 от 27.10.2012 г.
Изданы: глава в книге «Интерфероновый статус, препараты интерферона в лечении и профилактике инфекционных заболеваний и реабилитации больных». Под ред.: С.С. Афа-насьева, Г.Г. Онищенко, В.А. Алешкина и др.- М.: «Триада-Х».- М., 2005.; пособия для врачей МЗ РФ «Препараты интерферона в лечении острых кишечных инфекций у детей» и «Применение комбинированного иммунобиологического препарата «Кипферон» в педиатрии»; пособие для врачей МЗ Московской области «Применение иммунобиологи-ческого препарата Кипферон суппозитории при лечении детей с различной инфекционной патологией», учебное пособие «Клинико-лабораторная эффективность применения отечественного комбинированного пробиотика «Флорин форте» в комплексном лечении детей с инфекционной респираторной патологией и при острых кишечных инфекциях». Опубликовано 77 печатных работ, в том числе 22 статьи в рецензируемых журналах.
Личное участие соискателя в получении результатов работы состоит в том, что автору принадлежит идея исследования, его научное обоснование и разработка протокола. Курация пациентов, сбор материалов для проведения лабораторных исследований, создание базы данных, проведение статистического анализа, оценка полученных результатов с определением их научной и клинической значимости, оформление работы выполнены непосредственно автором.
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на: XIV, XVII, XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство»; II, III Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням; VI, VII, IX, X Конгрессе детских инфекционистов России «Актуальные вопросы инфекционной и вакцинопрофилактики»; V Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии»; X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии»; IX Всероссийском Конгрессе диетологов и нутрициологов «Питание и здоровье», I Всероссийской научно-практической конференции детских диетологов; XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии»; на следующих научно-практических конференциях: III Всероссийской «Инфекционные аспекты соматической патологии у детей»; VII Всероссийской с международным участием «Молеку-лярная диагностика - 2010»; IX «Инфекционные болезни и антимикробные средства» (Москва); в рамках Специализированной выставки «Здравоохранение Белоруссии» (Минск, 2007); Медико-фармацевтическом конгрессе в рамках XIII и XIV Международных фармацевтических выставок «Аптека 2006» и «Аптека 2007»; 5 заседаниях научно-практического общества инфекционистов Московской области (2008-2011г.г.); на областных, окружных, муниципальных научно-практических конференциях для врачей Московской области и гг. Рязань, Тверь, Тула.
Диссертация апробирована на совместной конференции сотрудников детского инфекционного, педиатрического отделений, кафедры педиатрии ФУВ ГБУЗ МО МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, кафедры педиатрии ГБОУ ВПО МГМСУ Минздравсоцразвития, ФБУН МНИИЭМ Роспотребнадзора, ДГКБ Св. Владимира (протокол №12) 27 апреля 2012 г.
Структура и объем диссертации. Диссертация представлена в виде специально подготовленной рукописи, изложена на 345 страницах машинописного текста, иллюстрирована 69 таблицами, 95 рисунками, шестью выписками из историй болезни. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, шести глав результатов исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 492 источника, в том числе - 175 отечественных и 317 зарубежных авторов и приложение, содержащее 21 таблицу.
