Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. CLASS Обзор литератур CLASS ы 8
1.1. Эпидемиология псориаза. Клинические проявления и течение в детском возрасте 8
1.2. Этиопатогенеза псориза 12
1.3. Лечение псориаза 34
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 41
ГЛАВА III. Результаты собственных иследований 45
3.1. Клиническая характеристика детей страдающих различными формами псориаза 45
3.2. Дифференциальная диагностика псориаза и псориазиформной экземы 66
3.3. Состояние ангиогенеза у детей, страдающих псориазом 69
ГЛАВА IV. Результаты проведенной патогенетической терапии псориаза у детей 76
ГЛАВА V. Обсуждение результатов исследования и лечения 84
Заключение 92
Выводы 97
Практические рекомендации 98
Список литературы 99
- Эпидемиология псориаза. Клинические проявления и течение в детском возрасте
- Клиническая характеристика детей страдающих различными формами псориаза
- Дифференциальная диагностика псориаза и псориазиформной экземы
- Состояние ангиогенеза у детей, страдающих псориазом
Введение к работе
Актуальность темы. Псориаз (чешуйчатый лишай) - хронический дерматоз мультифакториальной природы с доминирующим значением в развитии генетических факторов, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермаль-ных клеток; нарушением кератинизации; воспалением в дерме, вероятно, поддерживаемым Тклеточными иммунными реакциями [75]. Псориаз - одно из наиболее распространенных хронических заболеваний кожи. В общей структуре дерматологической патологии доля пациентов с псориазом составляет 12 - 15 % [75]. В структуре детских дерматозов удельный вес псориаза колеблется от 8 до 15 %, а среди госпитализированных детей - до 22-30 % [58]. Несмотря на большой опыт и знания, накопленные в изучении данного заболевания, причины и патогенез этого недуга остаются во многом невыясненными, а изменения, происходящие при псориазе в детском организме вообще малоизученны.
Повышенное внимание к этому дерматозу объясняется не только высоким удельным весом псориаза среди других болезней кожи, но и некоторым ростом заболеваемости у детей в последнее время [26, 176], учащением тяжелых форм псориаза, нередко приводящих к ранней детской инвалидиза-ции, в частности, - псориатического артрита, псориатической эритродермии, экссудативного, ладонно-подошвенного и пустулезного псориаза, распространенного бляшечного псориаза с выраженной резистентностью к проводимой терапии [19, 25, 26, 75, 96, 145, 171].
Проблема изучения особенностей патогенеза и поиск соответствующих путей медикаментозного воздействия при псориатической болезни в детском возрасте остается одной из наиболее актуальных в современной дерматологии и педиатрии.
Изучение механизмов формирования главного морфологического субстрата заболевания - псориатической бляшки показало роль дермальных сосудистых изменений, которые являются постоянной чертой псориаза [90].
Они появляются раньше эпндермальных нарушений и длительно сохраняются после лечения, более того, дермальные сосудистые изменения выявляются в клинически здоровой коже больных и их родственников первой степени родства [90]. При клиническом выздоровлении наблюдается нормализация лишь эпндермальных нарушений, а в дерме сохраняется воспалительный процесс, особенно в сосудах дермы [90, 94].
Исследования последних лет, посвященные динамике прогрессирования псориатического процесса, показали, что одним из важнейших факторов, определяющих патогенез этого заболевания является несбалансированная васкуляризация (нарушенный ангиогенез) [45, 93, 106, 108, 113, 114]. Под понятием ангиогенез представляют процесс образования кровеносных капилляров из предшествующих капиллярных отростков и организации капилляров в сосудистую сеть [45]. Исследования этих процессов при псориазе за последнее десятилетие привело к открытию ряда биологически активных веществ, которые играют важную роль в механизмах инициации и хронизации данного недуга. Так, одними из мощных промоторов ангиогенеза являются фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и инсулиноподобные факторы роста I и II типа (IGF-I и IGF-II). Свою биологическую роль они выполняют, взаимодействуя с рецепторами на мембранах эпндермальных клеток [17]. Однако имеются лишь единичные работы, посвященные изучению данной проблемы у взрослых, а у детей указанные механизмы патогенеза практически не исследовались.
Последние данные предполагают, что VEGF , IGF-I, IGF-II, являются не только факторами риска развития псориаза, но их показатели могут быть использованы в мониторинге этого заболевания. В литературе обсуждаются вопросы возможной индукции псориаза под действием VEGF, IGF-I, IGF-II, которые являются мощными аутокринно-паракринными регуляторами роста и дифференцировки клеток, а также их роль как с показателей прогноза течения псориатической болезни [126, 131, 132, 133, 151, 177]. Цель настоящего исследования .
Изучить особенности ангиогенеза у детей, страдающих псориазом, и на основе полученных данных разработать патогенетически обоснованный метод терапии.
Задачи исследования.
Изучить возрастные особенности клинических проявлений и течения псориаза у детей на современном этапе.
Изучить и оценить состояние ангиогенеза у детей, страдающих псориазом на основании исследований уровня экспрессии фактора роста эндотелия сосудов, инсулиноподобных факторов роста I и II типа в сыворотке крови.
Установить корреляционную взаимосвязь выявленных нарушений ангиогенеза с формами, тяжестью заболевания и возрастом пациентов.
На основании полученных данных разработать патогенетически обоснованный метод терапии, направленный на коррекцию выявленных нарушений.
Рассчитать соотношения VEGF/IGF-I и VEGF/IGF-II и оценить возможность использования данного индекса в качестве показателя активности течения псориатического процесса и эффективности проводимого лечения.
Научная новизна.
Впервые изучено течение псориаза у детей в возрастной динамике, отмечена низкая частота вовлечения суставов в патологический процесс при данном заболевании.
Впервые представлены клинические критерии дифференциальной диагностики псориаза и псориазиформной экземы у детей.
Впервые в таком объеме проведено комплексное исследование и анализ состояния ангиогенеза и представлено обоснование патогенетической роли, выявленных нарушений в развитии псориаза в детском возрасте.
Впервые дано научное обоснование целесообразности включения в комплексную терапию псориаза у детей препарата адеметионин с целью коррекции нарушений ангиогенеза и доказана его эффективность.
Впервые на основе оценки состояния ангиогенеза у детей, страдающих псориазом, разработан индекс соотношения сосудистого эндотелиального фактора роста к инсулиноподобному фактору роста I типа (VEGF/IGF-I), позволяющий объективно оценить активность течения псориатического процесса и эффективность проводимого лечения в детском возрасте.
Практическая значимость работы .
Разработан и внедрен в практическое здравоохранение эффективный, патогенетически обоснованный метод лечения псориаза в детском возрасте с использованием препарата адеметионин, который может применяться при оказании специализированной дерматологической помощи детям и подросткам в стационарных и амбулаторных условиях. Его использование позволяет значительно повысить терапевтическую эффективность проводимого лечения.
Разработанный индекс VEGF/IGF-I может использоваться практическими врачами для оценки эффективности проводимой терапии. Данный метод лечения используется в Краснодарском краевом клиническом кожно-венерологическом диспансере, кожно-венерологическом диспансере г.Армавира Краснодарского края, Краснодарской детской краевой клинической больнице, Научном центре здоровья детей РАМН.
Эпидемиология псориаза. Клинические проявления и течение в детском возрасте
По современным представлениям, псориаз рассматривается как хронический, тяжелый, мультифакториальный дерматоз, характеризующийся гиперпролиферацией эпидермиса, эритемато-сквамозными высыпаниями, стадийным течением и нередко патологическими изменениями в различных органах и системах [86].
Псориаз - один из наиболее распространенных хронических воспалительных дерматозов. Согласно статистическим данным, заболевание встречается у 0,1 - 3 % населения земного шара [2, 75]. Однако, приводимые в литературе данные относительно распространенности псориаза, как правило, отражают лишь долю его среди других дерматозов [74]. G.Lomholt в 1967 г. обследовал около трети населения Фарерских островов и обнаружил псориаз у 2,84 %, причем у 91 % больных - семейный характер болезни. L.Hellgren (1967) изучил частоту псориаза среди 39571 жителей различных регионов Швеции. Она оказалась равной для мужчин 2,3 %, а для женщин - 1,5 % [74]. Б США понуляционная частота псориаза составляет 0,5-1,5 %, в России -около 1 %. [69]. В структуре детских дерматозов, по данным различных авторов, удельный вес псориаза колеблется от 2 до 15 % и занимает второе место после атопического дерматита [79]. Многие исследователи отмечают наблюдающуюся тенденцию роста: за последние 20 лет заболеваемость у детей во всем мире возросла более чем в 2 раза [19, 26], а исследования в Индии показали рост заболеваемости псориазом у детей в структуре дерматологической патологии за период 1990 - 2002 гг. с 0,3 до 12,5 % [176].
Весьма противоречивыми являются данные литературы относительно возраста начала заболевания. Все авторы едины в том, что заболевание может возникнуть в любом возрасте, однако чаще всего это происходит в пубертатный период. Отдельно некоторыми авторами делается акцент на воз растной период повышенного риска развития псориаза 5-9 лет [26], другие выделяют возраст 7-15 лет [79]. Вызывает интерес тот факт, что еще 10-20 лет назад многие исследователи отмечали, что псориаз у девочек возникал в более раннем возрасте и преобладал в общей структуре этого заболевания у детей [19, 26, 79]. В последнее время многие отмечают изменение ситуации с точностью до наоборот: псориаз возникает у мальчиков в более раннем возрасте и превалирует в общей структуре заболеваемости псориазом в детском и подростковом возрасте [19]. В Индии средний возраст начала заболевания у мальчиков - 8,1+2,1 года и они составляют 52,5 % всех случаев псориаза детей, а для девочек эти показатели составляют, соответственно - 9,3+2,3 года и 47,7 % [176]. Примерно аналогичные современные тенденции отмечаются в Швеции, некоторых других зарубежных странах и в России [74, 101, 215]. Явное преобладание болезни среди лиц мужского пола отмечается и у взрослых [74].
Клинические особенности течения псориаза в детском возрасте.
Несовершенство защитно-адаптационных возможностей, а также особенности метаболических и иммунологических процессов в детском и подростковом возрасте, определяют клинические особенности псориаза и подходы к терапии этого состояния у пациентов указанных возрастных групп [19, 26, 79].
Л.П.Химкина и соавторы, выделяют следующие клинико-патогенетические варианты псориаза у детей: обычный, характеризующийся сезонными обострениями высыпаний монетовидной формы 1-1,5 см в диаметре, с одним или двумя рецидивами в год.
Постинфекционный вариант детского псориаза характеризуется острым началом, появлением диссеминированных эритематозных папул, небольшого размера, каплевидной формы на туловище и конечностях. Встречается у 18-20% больных в основном после перенесенной вирусной и /или бактериальной (тонзиллит, ОРИ, ветряная оспа, корь, др.) инфекции. Острый вариант течения псориаза встречается у 10 % больных детей в виде каплевидно-нумулярных высыпаний с островоспалительным экссудативным компонентом, субъективно пациентов беспокоит интенсивный зуд. Данная форма характеризуется разбалансированностью обменных процессов, нарастанием интоксикации и аллергизации [79].
І Іеирерьівно-рецидивирующий вариант псориаза у детей встречается примерно в 10 % случаев и почти в 3 раза чаще у девочек [79]. Зачастую у этой категории пациентов имеются сопутствующие заболевания желудочно-кишечного тракта.
Ограниченный псориаз встречается в 12-14 % случаев [79, 184], у этой категории детей доля наследственной отягощенности по псориазу значительно меньшая [79].
Хронический псориаз составляет около 6 % и характеризуется наличием у детей инфильтративно-бляшечных очагов с преимущественной локализацией на разгибательных поверхностях коленных и локтевых суставов, а также в области голеней. Течение данной формы псориаза, как правило, ториидное.
Тяжелый псориаз в виде псориатической эритродермии, артропатиче-ского и пустулезного варианта, встречаются у детей редко, примерно 1,9 % случаев [7, 79], однако, в последнее время ряд авторов отмечают увеличение частоты указанных форм псориаза у детей [26, 74, 79, 145, 184].
Клиническая характеристика детей страдающих различными формами псориаза
Особенности клинического течения псориаза были изучены у 250 детей в возрасте от бмесяцев до 17 лет. Средний возраст составил 12,5+ 4,5. Из них девочек было 143 (57,2 %), мальчиков - 107 (42,8 %), что указывает на более частую заболеваемость псориазом среди девочек, подтверждаемую литературными данными [19, 26, 145] (рис. 2).Распределение детей по возрасту начала заболевания представлено на рисунке 3. Из него видно, что псориаз может возникнуть у детей в любом возрасте, но наиболее часто в возрасте 6-7 лет и в подростковом периоде (14-15лет), что может быть обусловлено гормональной нестабильностью в этих возрастных группах, учащением стрессовых ситуаций социального характера и т. д.
Длительность заболевания на момент взятия под наблюдение варьировала от 1 месяца до 10 лет, в среднем составила 3,8+3,7года.
Наследственная отягощенность по псориазу отмечена у 82 человек, это составило 32,8 %, что указывает на значимость наследственного фактора в патогенезе псориаза. При этом по линии отца псориаз наследовался несколько чаще - 48 (19,2 %) детей, чем по линии матери - 34 (13,6 %) ребенка, что согласуется с данными литературы [2, 145, 215] , (рис. 4):
При анализе анамнестических данных установлено (см. рис. 5), что в 59,2 % случаев начало болезни было связано со стрессом и длительными психоэмоциональными перегрузками, у 12 % псориаз возникал через 1-3 недели после перенесенных острых воспалительных заболеваний ЛОР-органов.
Указанные наблюдения подтверждают данные литературы о роли стрептококковой инфекции в патогенезе псориаза. Предшествующие болезни іравмм с нарушением целостности эпидермиса составили 6,4 %, что по-видимому является проявлением классического феномена Кебнера, типичного для псориатического процесса.
В структуре триггерных факторов, обращает на себя внимание и роль интоксикаций в развитии болезни (3,2 % пациентов). В качестве интоксикационных влияний выступали различные виды алкоголя и его суррогатов, психотропные средства, употребление которых участилось а последнее время, преимущественно в подростковой среде. Применение некоторых медикаментов, также являлось индуктором псориатического процесса у детей на-олюдаемой группы, в частности - антибиотиков пенициллинового ряда, препаратов висмута Сде-яол), р-адреноблокаторов, антикопвульсантов. Особо необходимо выделить среди провоцирующих факторов развития псориаза в детском возрасте использование лекарственных средств группы интерферона и некоторых других иммуномодуляторов широко, а зачастую необоснованно, используемых в педиатрической практике в настоящее время.
У 2 % детей возникновению заболевания предшествовала активная инсоляция. Указанный фактор имеет особую значимость в условиях южного региона России. На фото №1 представлена клиническая картина впервые возникшего псориаза у подростка А., 15 лет после длительного пребывания на солнце. Следует отметить типичное для этой разновидности псориаза выраженное поражение открытых участков кожи, в частности - лица (фото 1).
Дифференциальная диагностика псориаза и псориазиформной экземы
При подборе больных в наблюдаемую группу было исключено 38 детей, направленных на лечение с диагнозом «Псориаз» в связи с тем, что диагноз не был подтвержден и нами был выставлен диагноз н с ори ази формная экзема. Исходя из этою, мы посчитали важным включить данную главу в наше исследование, поскольку неправильная диагностика заболевания может привести к неверному подбору терапии, что усугубляег течение кожного процесса. Правильная постановка диагноза псориаза или пеорнпзиформной укземы играет важную роль в течении и прогнозе заболевания.
По нашему мнению, основными критериями дифференциальной диагностики этих двух заболеваний являются клинические признаки, представленные а таблице 7.
Клинический случай: больная К., Згода 2месяца обратилась с диагнозом псориаз, стационарная стадия, по погюду чего лечилась амбулаторно и в стационаре больницы №14 им. Короленко г. Москвы. При обращении имелись обширные высыпания на коже волосистой части головы, разбросанных по всей поверхности со слабовы ражен ной инфильтрацией и наслоением желто ваю-серых чешуи ко-коро к, обширными высыпаниями на коже туловища, особенно в области, груди, шеи, за ушными раковинами, единичными высыпаниями на коже копечиосісй, субъективно - сильный зуд. Учитывая клинические проявления, нами был выставлен диагноз - псорпазн форм нал экзема и проведено клинико-лабораторное исследование, при котором было выявлено: в посеве кала на дисбактериоз - 100 % рост гемолизируюшей кишечной палочки, В общем анализе крови — лейкоцитоз до 14 тыс., относительный лимфоцитоз, палочкоядерный сдвиг формулы крови. Было проведено лечение сумамедом в возрастных дозах в течение 10 дней. На фоне проводимой терапии, к 5 дню лечения практически все высыпания на коже регрессировали, субъективные ощущения исчезли (см. фото І9, 20).
Состояние ангиогенеза у детей, страдающих псориазом
Значительная часть исследования была посвящена изучению состояния ангиогенеза у детей, больных псориазом. У R0 пациентов наблюдаемой группы были исследованы уровни экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VhGF) и инсулинонодобных факторов роста Т и П типа (1GF-1 и IGF - II) в сыворотке крови до и после лечения.
Учитынаа, что ыа выработку VEGF, 1GF - I и 1GF - II значительное влияние оказывают подовые стероидные гормоны и, в особенности, сомато-[ропный, мьт сочли необходимым исследовать эти факторы отдельно в каждой возрастной группе. Сравнительный анализ средних показателей свидетельствуем о значительном увеличении уровней VLXJF И 1GF - І у детей, сїрадающих псориазом по сравнению с таковым в j-рунпе контроля (Р 0,0001 и 0,0002 соответственно) (рис. И), 11). Существенных различий в содержании IGF-II между возрастными группами наблюдения и группой контроля выявлено не было (р 0,05) (рис. 12).
Были установлена прямая корреляция между повышением уровня VEGf (r 0,53, р=Ч).01), 1GF-I (г=0Л49, р=0,03}5 тяжестью и активностью клинических проявлений болезни. Данные рис. 10, 11 поясняет таблица 8. Как-видно ЇТЗ неё, уровни VEGF и IG1M бвіли наиболее высокими в прогрессирующую стадию заболевания по сравнению с группой клинической ремиссии и здоровыми детьми 72
При лом уровень IGF-II не зависел от тяжести заболевания, и его величины мало отличались от таковых у здоровых детей. Установись корреляцию между тяжестью болезни и уровнем экспрессии данного фактора иам не удалось (г=0,12,р ОД)5)
Концентрация всех исследуемых факторов менялась в зависимости от воїшста и была наибольшей в IV возрастной rpvnne, как у здршвых, так и больных детей (см. рис. 14).
Концентрация VEGF и IGF также имела корреляцию от возраста пациентов и была наиболее высокой у детей IV возрастной группы в сравнении с группами младшего возраста (г=0,7Ь и 0,85 соответственно), где концен-трашія дачных факторов была ниже, как в труппе контроля, так и в группе больных детей. IGF-П, так же повышался с возрастом (1 0,68), но его показатели мало отличались от нормальных величин во всех возраст ых катеюри-я\ (рис. 14).
Таким образом, учитывая, что VEGF приводит к стимуляции пролифе-ративной активности эндотелия, IGF-I способствует делению клеток, повышая секрецию веществ, принимающих участие в фазе G1 митоза (фаза пре-репликации), a IG1M1 индуцирует синтез интерлейкина 6, играющего одну из ключевых ролей в запуске каскада иммунных реакций. Полученные результаты исследования указывают на преобладание пролиферативного характера поспаления и второстепенную роль иммунных механизмов в развитии псориаза в детском возрасте, чго ставит под сомнение необходимость использования системных и топических стероидных препаратов в лечении псориаза у детей.
Учитывая вышеизложенное, а также то, что на сегодняшний день от сутствуют данные о нормальных величинах показателей VEGF, 1GF-I и К1Г II у здоровых детей в различные возрастные периоды, было проведено срав нительное исследование взаимосвязи соотношений VEGF/IG1M и VEGF/IGF-ІЇ у больных псориазом с активностью заболевания. Согласно данным, представленным в таблице 2, имеются достоверные различии пока зателей индекса VEGF/IGF-I в зависимости от стадии псориатического про цесса у детей: в прогрессирующей и регрессирующей стадии. При этом раз личия показателя в регрессирующую стадию и ремиссию недостоверны (р 0;05). В то же время, для показателя VEGF/1GF-1I в разные периоды забо левания достоверных отличий не выявлено (р 0.05).
![Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс]](/i/i/4353/196426.png "Клинико-функциональные особенности бронхиальной астмы у детей с гастроэзофагальной рефлюксной болезнью и обоснование дифференцированной терапии [Электронный ресурс] Каган Юлия Михайловна")
