Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
1.1. Проблема распространенности атопического дерматита 10
1.2. Факторы формирования и патогенетические аспекты атопического дерматита 14
1.3. Характеристика клинических проявлений атопического дерматита 23
1.4. Особенности диагностики и лечения атопического дерматита у подростков 26
Глава 2. Материалы и методы исследования 36
Глава 3. Характеристика клинико-лабораторных показателей в зависимости от особенностей течения атопического дерматита у подростков 43
Глава 4. Характеристика иммунных реакций у подростков при атопическом дерматите 69
Глава 5. Характеристика гормональных нарушений у подростков с атоническим дерматитом 82
Заключение 93
Выводы 101
Практические рекомендации 102
Список литературы 103
- Факторы формирования и патогенетические аспекты атопического дерматита
- Характеристика клинико-лабораторных показателей в зависимости от особенностей течения атопического дерматита у подростков
- Характеристика иммунных реакций у подростков при атопическом дерматите
- Характеристика гормональных нарушений у подростков с атоническим дерматитом
Введение к работе
JLffdYZ
Актуальность темы
Проблема аллергодерматозов у детей и подростков, тесно связанная с ростом аллергических заболеваний в целом и нарастающим неблагополучием экологической ситуации, является одной из наиболее актуальных в современной медицине (Смирнова Г.И., 1998; Ба-лаболкин И.И. и соавт., 2002; Короткий Н.Г. и соавт., 2003; Ревяки-наВ.А., 2003; BosJ.D. et al., 1996; AdinoffA., 1998; Leung D., 2000).
Медицинская и социальная значимость АД обусловлены следу
ющими факторами: широкой распространенностью аллергических
болезней, поражающих 30—40 % населения земного шара (Хаитов P.M.
и соавт., 2002; Ревякина В.А., 2003; Burks A.W. et al., 1998; Correale СЕ.
et al., 1999); ускоряющимся ростом заболевания (за последние 30 лет
каждое десятилетие заболеваемость аллергией во всем мире удваивалась); утяжелением течения аллергопатологии, что приводит к увеличению инвалидизации населения и снижению качества жизни (Хаитов P.M. и соавт., 2002; Короткий Н.Г. и соавт., 2003).
Отмечается неблагоприятное влияние аллергических заболеваний на физическое и психоэмоциональное развитие детей и подростков, приводящее к психопатологическому формированию личности, трудностям в выборе профессии и создании семьи (Пампу-раА.Н. и соавт., 2000; БаткаевЭ.А. и соавт., 2002; ПолещукВ.Л. и соавт., 2002; Варданян К.И. и соавт., 2004; Morren М.А. et al., 1994; Sampson Н.А., 1997).
Удельный вес аллергодерматозов довольно высок — 63 % от всех аллергических заболеваний. В структуре аллергопатологии детского возраста атопический дерматит регистрируется в 72 % (Ревякина В.А., 2003; ТороповаН.П., 2003; HillD.J. et al., 1986; BoikoS. et al., 2000). По данным В.В. Долгих и Л.В. Голубевой (2000), распространенность аллергодерматозов среди детей г. Иркутска составляет 9,4 %.
Это явление многие исследователи связывают с влиянием значительного комплекса неблагоприятных факторов. Среди них наиболее значимы: нарушение экологии; высокая частота искусственного вскармливания детей, раннее введение в рацион коровьего молока (до 80 %) (Смирнова Г.И., 1998); рост патологии желудочно-кишечного тракта у детей (в 10 раз) (Торопова Н.П., 2003); бесконтрольное и необоснованное применение лекарственных препаратов и самолечение. Комплекс этих факторов оказывает мощное влияние на здоровье матери и ребенка, определяет нарушения иммунитета растущего организма и проявление наследственной предрасположенности к различным формам аллергопатологии у детей и подростков (Кали-
нинаЕ.П. и соавт., 1994; Киселева Е.С. и соавт., 2001; Bruijnzeel-Koomen С.А. et al., 1990; Holt P.G. et al., 1999).
Актуальность изучения атопических дерматитов у подростков обусловлена также тем, что Прибайкалье относится к экологически неблагополучным регионам в связи с дефицитом значимых для формирования иммунной защиты микроэлементов — J, Se, Си, S (Лаврова А.Е., 2000; Долгих В.В., 2002; Макарова С.Г., 2002), а также в связи с размещением здесь агрессивных химических производств, с особенностями климата.
Перечисленные факты послужили основанием для выбора цели настоящего исследования.
Цель исследования
Установить закономерности течения атопических дерматитов у подростков, проживающих на территории Прибайкалья.
Задачи исследования
-
Выяснить факторы риска формирования атопического дерматита у подростков.
-
Определить клинико-инструментальные проявления АД у подростков и значимость сопутствующих заболеваний в формировании атопического дерматита.
-
Изучить изменения иммунных реакций при АД у подростков в зависимости от тяжести течения заболевания.
-
Определить состояние гормонального профиля с учетом пола и тяжести течения заболевания, выявить корреляционные зависимости показателей иммунного статуса и гормонального профиля.
Научная новизна
Впервые, в результате ретроспективного анализа распространенности АД показано увеличение заболеваемости среди детей 0—17 лет, значимо не отличающейся от таковой в РФ. Установлено, что за последние 3 года госпитализация подростков по поводу АД участилась и превысила данный показатель среди детей до 12 лет.
Впервые, с использованием многофакторного анализа определено преобладающее значение в формировании АД перинатального поражения ЦНС, наследственной отягощенности с одинаковой значимостью по линии матери и по обоим родителям.
В формировании АД доказано значение заболеваний системы пищеварения, регистрируемых у 90 % подростков при АД.
Впервые в условиях влияния факторов химических производств показано преобладание парасимпатикотонуса у 95 % подростков, независимо от тяжести течения заболевания. Выявлено
преобладание рецидивного, среднетяжелого и тяжелого течения АД у подростков, а также распространенных форм заболевания с сенсибилизацией к пыльцевым аллергенам с большей встречаемостью бытовых аллергенов, что в значительной степени объясняет круглогодичный характер заболевания и короткие периоды ремиссии.
Иммунные реакции у подростков характеризовались изменениями всех звеньев иммунитета, в т.ч. снижением уровня Т-лимфо-цитов, с преимущественно хелперной активностью, что являлось особенностью по сравнению с результатами изучения иммунного статуса в экологически благоприятных условиях, где у детей, страдающих АД, отмечено повышение уровня Т-хелперов (Торопова Н.П., 1993; Смирнова Г.И., 1998). Регистрировалась дисиммуноглобули-немия, повышение уровня IgE и IgG. Впервые показана однонаправленность изменений иммунных реакций при обострении АД и в ремиссии, значимо различающихся лишь по повышению уровня IgE в периоде обострения, что является фоном для рецидивирующего течения АД. Показано, что снижение фагоцитарной активности ней-трофилов, в т.ч. микробицидной активности, выявленное при исследованиях и характерное для экологически неблагополучных территорий, является основной причиной персистирования бактериальной флоры на коже больных АД. Впервые при изучении корреляционных зависимостей гормонального профиля и показателей иммунограмм выявлена зависимость иммунных реакций от дис-гормональных сдвигов со стороны функции надпочечников, различающихся в зависимости от пола (у мальчиков — снижение уровня кортизола, у девочек — повышение). Впервые при АД показано снижение функциональной активности щитовидной железы, дисфункция половых желез у мальчиков.
Практическая значимость
Определены факторы формирования АД у подростков, среди которых наиболее значимыми являются перинатальное поражение ЦНС и наследственная отягощенность по линии матери и обоим родителям.
Показано значение заболеваний системы пищеварения и преобладание парасимпатикотонуса при АД, независимо от степени тяжести заболевания.
На основании проведенных исследований впервые выявлены особенности иммунного статуса, коррелирующие с показателями гормонального профиля, различающиеся в группах 12—15 и 16—18 лет, и при различных вариантах течения АД.
Внедрение результатов исследования
Материалы работы использованы при разработке региональных стандартов диагностики и лечения аллергопатологии (2005).
Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре педиатрии № 2, кафедре педиатрии № 1 Иркутского государственного медицинского университета.
Основные положения, выносимые на защиту:
-
Атопический дерматит у подростков характеризуется неблагоприятным течением в пубертатном периоде с преобладанием распространенных осложненных форм заболевания, коротким периодом ремиссии.
-
Важное значение в формировании атопического дерматита у подростков принадлежит перинатальному поражению ЦНС, наследственной отягощенности по линии матери и обоим родителям.
-
Состояние иммунной системы подростков с атопическим дерматитом характеризуется дисрегуляторными изменениями иммунных реакций со снижением хелперной активности Т-лимфоцитов, дисим-муноглобулинемией и имеет зависимость от дисгормональных изменений с наибольшей значимостью снижения функциональной активности щитовидной железы и дисфункции надпочечников в зависимости от пола.
Апробация работы
Основные результаты диссертации обсуждались на I съезде детских врачей Иркутской области (Иркутск, 2002); на II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); на заседаниях кафедры педиатрии № 2 Иркутского государственного медицинского университета (2003, 2004, 2005 гг.); на заседаниях проблемной комиссии «Механизмы развития и распространения иммунопатологических состояний и инфекционных заболеваний Восточной Сибири» (2003), «Онтогенетические особенности управления здоровьем детей и репродуктивной функцией женщин» (2004, 2005 гг.).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы Работа изложена на 125 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 таблицей и 3 рисунками. Список литературы содержит 214 источников, из них 121 — отечественный и 93 — зарубежных.
Факторы формирования и патогенетические аспекты атопического дерматита
Ведущая роль в развитии атопического дерматита у детей принадлежит эндогенным факторам (наследственность, атопия, гиперреактивность кожи), которые в сочетании с различными экзогенными факторами приводят к клинической манифестации заболевания. По данным И.И. Балаболкина (1991), Н.П. Тороповой (1993), В.А. Ревякиной (2001) у 80% детей, страдающих атопическим дерматитом, отмечается отягощенный по аллергическим заболеваниям генеалогический анамнез (атопический дерматит, пищевая аллергия, поллиноз, бронхиальная астма, рецидивирующие аллергические реакции и пр.). Причем чаще выявляется связь с атопическими заболеваниями по линии матери (60-70%), ре лее - по линии отца (18-22%). При наличии атопических заболеваний у обоих родителей риск развития АД у ребенка составляет 60-80%.
Риск формирования атопического дерматита у детей от здоровых родителей может достигать 10-20%. При исследовании близнецовых пар было установлено, что частота АД у гомозиготных близнецов составляет 80%, а гетерозиготных- 20% [103, 133,154,171,198].
Специальными работами Sanford A. et al. (1995) установлено, что генетический контроль за синтезом общего IgE является первостепенным фактором в развитии атопического дерматита. Показано, что главный рецессивный локус, детерминирующий высокий уровень сывороточного IgE, влияет на развитие различных симптомов атопических заболеваний.
В настоящее время обсуждается возможность участия в развитии атопии около 20 генов. Для многих генов определена их локализация и связь с тем или иным признаком атопии; они обнаружены на 4-й, 5-й, 6-й, 7-й, 11-й, 14-й хромосомах [5,15, 25, 26, 33, 89, 110, 132, 143,171]. Работами отечественных и зарубежных исследователей доказано, что на хромосоме 5q31-33 локализованы гены, кодирующие продукцию ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-9, ИЛ-13, КСФ-ГМ, поэтому она является одной из главных хромосом, связанных с развитием атопии. В последние годы обнаружена связь атопических заболеваний с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости, в частности, установлена положительная ассоциация атопического дерматита с антигенами HLA: А 24, -В 5, -В 9, -В 12, и - В 27.
В настоящее время общепризнанно, что в основе развития АД лежит генетически детерминированная (мультифакториальный полигенный тип наследования) особенность иммунного ответа организма на поступление аллергенов [26, 31,111,177,195].
К провоцирующим факторам в возникновении АД относятся функциональные нарушения нервной системы и особенности сосудистой регуляции, что доказали исследования А.А. Чебуркина (2000), М.С. Страховой, Ю.С. Смолкина (2000). Было выявлено, что для больных с АД и синдромом вегетативной дисфункции характерны большая частота встречаемости (в 2 раза) признаков дисфункции диэнцефальных структур и меньшая частота встречаемости (в 1,4 раза) признаков резидуально-органических изменений головного мозга по сравнению с соответствующими показателями у детей, страдающих дерматитами неатопического генеза и синдромом вегетативной дисфункции [117].
По данным Н.П. Тороповой (1998) среди детей, больных аллергическими болезнями кожи, часто встречаются дети, находившиеся на раннем искусственном вскармливании (70%), имевшие дефекты вскармливания -ранний прикорм, введение в рацион продуктов, не соответствующих возрасту или обладающих высокоаллергенными свойствами (30-75%).
По многочисленным данным в раннем детском возрасте наиболее частыми аллергенами являются пищевые, а в более старших возрастных группах — ингаляционные, что доказано работами многих авторов [5, 46, 59, 95, 103, 167,189,199, 211, 214].
R. Hamburger (1998) показал, что частота пищевой аллергии в первые 5 лет жизни ребенка превалирует над ингаляционной более чем в 6 раз. Причем, 30% детей, страдающих пищевой аллергией с доказанной IgE-опосредованной сенсибилизацией, становятся толерантными к пище в течение 3 лет, 40% - в течение 6 лет, а 53% - в течение 12 лет после назначения обоснованных индивидуальных гипоаллергенных диет.
Н.А. Sampson et al. (1998) провели более 13 000 провокационных тестов больным с АД с предполагаемыми пищевыми аллергенами; они оказались положительными в 80% случаев, причем 87% из них пришлось на яйцо, молоко, арахис и пшеницу [110, 192].
Специалистами многих стран установлена прямая зависимость между уровнем общего IgE и наличием очагов бактериальной инфекции [26, 31, 41, 53, 57,103,104,123,130,134,139].
Так, по данным исследований отечественных авторов И.И. Балаболкина, В.Н. Гребенюка (1999), у больных с аллерго дерматозами, имеющих очаги хронической инфекции, уровень общего IgE в 3 раза выше, чем у детей с аллергическими поражениями кожи без очагов хронической инфекции. Причем наиболее часто отмечается сенсибилизация к стафилококку и грибам рода Candida [5,110].
По данным Н.П. Тороповой (1998), R. А1у (1977) хронические очаги инфекции у больных с АД выявляются в 50-60% случаев. У 28-35% детей причиной обострения АД является сенсибилизация к плесневым и дрожжевым грибам.
Логично предполагать, что у детей в подростковом периоде в связи с гормональными перестройками идет изменение течения АД. В Прибайкалье по изучению данного вопроса таких работ не проводилось, в доступной литературе их мало [9, 27, 28, 35, 50, 108,121]. Так, в работах К.Л. Варданян, К.Н. Суворовой (2004) были изучены факторы риска при атопических дерматитах в подростковом возрасте, чаще среди которых отмечались: погрешности в диете - 56%, психоэмоциональные стрессы - 47%, неспецифические экзогенные воздействия - 12% [9]. Однако и в этих работах исследований гормонального статуса у больных атопическим дерматитом подростков не проводилось.
Многими авторами [21, 92, 103, 169, 182, 186, 207] показано, что наиболее важная роль в развитии и поддержании атопического дерматита принадлежит бытовым аллергенам: клещам домашней пыли, самой домашней пыли, тараканам, а также эпидермальным и грибковым аллергенам. Исследования Beck и Korsgaard выявили дозозависимость обострения АД при экспозиции аллергена из клеща домашней пыли, также отмечена корреляция между уровнем специфических IgE-антител к клешу и тяжестью АД.
Одним из факторов риска развития кожных проявлений атопического дерматита, особенно тяжелых форм, является необоснованное и часто бесконтрольное применение лекарственных препаратов или их комбинаций. По данным К.Л. Варданян, К.Н. Суворовой (2004) у подростков - в 28% случаев [9].
P.M. Хаитов, Е.С. Феденко (1999-2001) показали, что при лекарственной непереносимости у больных с АД провоцирующими факторами являются антибиотики (в 90% случаев) - пенициллин и его полусинтетические производные; сульфаниламидные препараты, местные анестетики, нестероидные противовоспалительные препараты, витамины группы В [106, 110, 112].
По мнению многих исследователей из микробных ассоциаций наибольшая роль принадлежит Staphylococcus aureus в развитии АД, в особенности тяжелых его форм [36, 41, 57, 78, 92, 101, 103, 130, 139, 150, 205, 209]. У 80-95% больных атопическим дерматитом Staphylococcus aureus является доминирующим микроорганизмом, определяемым на пораженных участках кожи. Плотность Staphylococcus aureus на непораженной коже у больных с АД может достигать 10 колониеобразующих единиц на 1 см".
Исследования D. Leung (1997) свидетельствуют о том, что Staphylococcus aureus способен усиливать или поддерживать воспалительный процесс на коже больных АД, являясь продуцентом энтеротоксинов, обладающих свойствами суперантигенов, стимулирующих активацию Т-клеток и макрофагов [110,139,150,164].
По данным Е.С. Феденко (1999-2001) системная антибактериальная терапия купирует обострение вторичной кожной инфекции, но, вместе с тем, усугубляет течение дерматита, что, возможно, объясняется перекрестной сенсибилизацией к плесневым грибам [106]. В работах М.М. Брежезовского (1998), В.А. Ревякиной (1998) показано, что среди факторов, поддерживающих хроническое течение АД, важное место отводится патологии органов желудочно-кишечного тракта (80-97% больных АД), аллергическим заболеваниям органов дыхания (30-40%), дисметаболическим нефропатиям (20-30%).
Основную роль в патогенезе атопического дерматита играют IgE-опосредованные аллергические реакции (Балаболкин И.И. 1998; Casolaro V., Georas S. 1996), т.е. иммунологические реакции 1-го типа, хотя многие исследователи [112, 132, 144, 206] указывают на то, что при атопическом дерматите, как и при всех атопических заболеваниях, встречаются и другие типы иммунологических реакций.
К числу наиболее значимых иммунологических нарушений при АД многие отечественные и зарубежные авторы относят: дисбаланс Thi и Th2-клеток, повышенную дегрануляцию тучных клеток и повышенную антигенпрезентирующую активность клеток Лангерганса [2, 5, 25, 26, 31, 89, 92, 98, 103, 110, 112, 126, 142, 163]. Многими авторами, доказано, что недостаточный уровень ИНФ-у при АД, возможно, объясняет повышенное содержание IgE и преобладание ТЬг-ответа [89, 102, 110, 137,177, 178, 187].
Вместе с тем, механическое воздействие на кожу (расчесывание) повреждает кератиноциты, инфильтрирующие эпидермис, тучные клетки и IgE-несущие макрофаги, вследствие чего происходит высвобождение ИЛ-1, ФНО, ФАТ и лейкотриенов и других медиаторов, поддерживающих кожный зуд и воспаление [163].
Характеристика клинико-лабораторных показателей в зависимости от особенностей течения атопического дерматита у подростков
Клинические проявления АД у подростков отражают всю гамму изменений со стороны нервной системы, иммунных реакций, гормонального статуса, являются результирующей всех эндогенных и экзогенных воздействий.
Интерес к клинической характеристике у подростков при атопическом дерматите в Прибайкалье обусловлен также возможными особенностями в связи как с дефицитом ряда макро- и микроэлементов (J, Zn, Se, Си и др.), так и с антропогенными влияниями размещенных здесь агрессивных химических производств.
Нами было проанализировано 60 амбулаторных карт, детей страдающих АД. На 2005 г. в структуре АД на амбулаторном этапе это заболевание зарегистрировано: у 66,7% детей в возрасте от 3-х до 10 лет и у 33,3% детей с 10 до 18 лет. Причем, в младшей возрастной группе преобладали локализованные формы АД- 88,2 ± 5,5%) против 52,9 ± 2,1% - в группе детей с 10 до 18 лет. Распространенные формы АД имели место у 47,0 ± 5,2% подростков и 11,8 ± 5,5% детей в возрасте от 3-х до 10 лет. По полу выявлено преобладание среди больных АД в младшей возрастной группе мальчиков (61,8%), в старшей возрастной группе - девочек (76,5%).
Таким образом, на основании анализа данных поликлинической службы, имеет место преобладание распространенных форм АД у детей с 10 до 18 лет, и этот факт объясняет наличие большего процента распространенных форм в структуре госпитализированных больных с атопическим дерматитом.
При анализе заболеваемости АД по обращаемости детей и подростков в поликлиниках города Иркутска и Иркутской области, выявлена тенденция к увеличению заболеваемости (Рис. 3.1).
Нами было обследовано 120 больных с диагнозом АД.
Возраст больных колеблется от 10 до 18 лет, и в среднем составил 14,6 ± 0,2 лет. Соотношение мальчиков и девочек среди пациентов - 1,0:1,5 (мальчиков - 48 чел- 40,0 ± 4,5 %; девочек - 72 чел - 60,0 ± 4,5 %).
Давность заболевания от 2 до 18 лет, в среднем 12,6 ± 0,1. У 82 пациентов (68,3 ± 4,2 %) заболевание началось в возрасте от рождения до 2 лет; средний возраст на момент дебюта заболевания составил 1,9 ± 0,1 лет; на момент верификации диагноза - 4,7 ± 0,3 лет.
Все наблюдаемые нами пациенты были распределены на 3 группы с учетом тяжести течения атопического дерматита (табл. 3.1).
Степень тяжести течения АД оценивали по системе SCORAD.
I - группу больных с легкой степенью тяжести течения АД (индекс Sc. До 20) составили 21 чел (17,5 ± 3,5 %),
II - со средней степенью тяжести - 73 чел (60,8 ± 4,5 %). Индекс Sc. 20-40.
III - с тяжелой степенью тяжести - 26 чел (21,7 ± 3,8 %). Индекс Sc. 40.
Среди наблюдаемых нами детей преобладали пациенты со средней и тяжелой степенью тяжести течения заболевания, что объясняется тем, что в отделение госпитализируются дети в состоянии выраженного обострения кожного процесса, не купирующегося амбулаторно.
Для выявления биологических и социальных факторов развития АД изучали данные формы 112/у и результаты интервьюирования детей и их родителей.
Анализ позволил выявить: у 86 чел (71,7 ± 4,3 %) первые проявления дерматита имели место в возрасте до 6 мес и были расценены как пищевая аллергия. Оценка характера вскармливания у детей до 6 мес представлена следующим образом: на искусственном вскармливании с рождения находились 2 ребенка (2,3 ±1,6 %), с 2 мес жизни - 9 чел (10,5 ± 3,3 %). Большая часть детей - 75 чел (87,2 ± 3,6 %) находились на естественном вскармливании с рождения. По нашим данным, полученным в результате сбора анамнеза, наиболее часто провоцирующим фактором было введение прикорма в сроке 3 мес жизни - у 52,3 ± 5,4 %; в сроке 4 мес - у 41,9 ± 5,2 %. На молочную смесь отмечалась аллергическая сыпь у 5 чел (5,8 ± 2,5 %).
Значительно реже имела место аллергическая реакция во втором полугодии жизни — у 21 чел (17,5 ± 3,5 %), что, может быть, связано с проведением профилактических прививок и введением прикормов и лишь у 13 пациентов (10,8 ± 2,8 %) на первом году жизни признаков аллергии со стороны кожных покровов, не было отмечено. Естественное вскармливание до 1 года жизни имело место у 46 чел (39,0 ± 4,5 %), до 6 мес - у 54 чел (45,8 + 4,5 %), до 2 мес - 12 чел (10,2 ± 2,8 %). Введение прикорма у большинства пациентов отмечалось в возрасте от 4-х до 6 мес — 97 чел (80,8 + 3,6 %), продуктом прикорма являлось яблочное или овощное пюре в 74,2 ± 3,4 % случаев. На раннем искусственном вскармливании находились 3 чел (2,5 ± 1,4%) с рождения и 12 детей (10,0 ± 2,7 %) с 2 мес жизни. Достоверных различий по переводу на искусственное вскармливание ранее 4-х месяцев в группах наблюдения не выявлено (19,0 ± 3,6%; 18,1 ± 3,5%; 20,0 ± 3,6% соответственно).
Необходимо отметить, что у 13 пациентов (10,8 ± 2,8%) наблюдалось раннее введение в рацион продуктов прикорма, не соответствующих возрасту или обладающих высокоаллергенными свойствами (шоколад, творог, морковный сок, кефир).
Большая часть пациентов - 72 чел (60,0 ± 4,5 %) были рождены от 1 родов, в то время как от 1 беременности только 57 чел (47,5 ± 4,6 %). У 75 чел (62,5 ± 4,4 %) отмечались: наличие токсикоза и угрозы прерывания беременности, отягощенный перинатальный анамнез. При анализе факторов риска пре- и перинатального периодов в наблюдаемых группах выявлено: профессиональные вредности родителей в III группе больных АД чаще - 19,2 %, чем в сравниваемых группах (2,7 %). Во всех группах наблюдалась значимость гестоза, угрозы прерывания беременности. В III группе (с тяжелым АД) гестоз имел место в 65,4 %, в то время как во II группе — 60,3 %, в I группе - 33,3 %. Тяжесть течения АД не зависела от угрозы прерывания беременности, но формирование АД как такового достоверно чаще имело место при наличии угрозы прерывания беременности (38,1 %, 30,1 %, 38,5 %, соответственно, в группах сравнения, 20,0 % - в контрольной группе).
При многофакторном анализе влияния провоцирующих факторов на развитие атопического дерматита в группах наблюдения получены следующие данные, представленные в таблице 3.2.
Из таблицы видно, что из факторов, провоцирующих развитие атопического дерматита в группах наблюдения (у больных преимущественно со средней и тяжелой степенью тяжести АД), наибольшая роль принадлежит наследственной отягощенности, как по линии матери, так и по обеим линиям, а также асфиксии во время родов. Предполагается, что гипоксия плода приводит к функциональной незрелости и повреждению ряда органов и систем, а также к нарушению механизмов физиологической адаптации и значительному повышению сенсибилизации у подростков с отягощенным семейным аллергоанамнезом.
Характеристика иммунных реакций у подростков при атопическом дерматите
Известно, что иммунная система в организме человека призвана осуществлять иммунологический контроль над генетическим постоянством внутренней среды организма. Рядом исследователей [11, 61, 62, 63, 64, 72, 83, 84, 94, 96, 99, 103, 115, 117, 124, 153, 160] доказаны тесные функциональные связи иммунной системы с нервной, эндокринной и другими системами, участие в процессе оплодотворения и беременности, различных типах метаболизма, в регламентации продолжительности жизни индивида и т.д.
Нами проводилось изучение иммунных реакций у подростков, страдающих АД, в период обострения заболевания — 89 чел и в период ремиссии — 31 пациент, из них на фоне использования топических ГКС - 69 чел (57,5%).
Всем наблюдаемым подросткам мы провели клинические, лабораторные и инструментальные исследования.
Анализ полученных результатов проведен с учетом:
- степени тяжести АД;
- характера отклонений иммунных реакций.
В том числе изучена зависимость тяжести течения АД и уровня IgE.
Относительное и абсолютное содержание Т- и В-лимфоцитов в периферической крови, субпопуляции Т-лимфоцитов исследованы у 120 детей, Т-лимфоцитов (теофиллин-резистентных и теофиллин-чувствительных) и соотношение ТТфР / Ттфн. Выявлено, снижение Ттфр - 56,0 + 1,3% по сравнению с контролем (табл. 4.1.). Наибольшее снижение данного показателя отмечалось у детей III и I групп (с тяжелой и легкой степенью АД соответственно). Снижение хелперной активности, возможно, является причиной вторичных иммунодефицитных состояний у больных данной группы. Показатели Ттфч незначительно превышают показатели контрольной группы и в среднем составили — 7,5 ± 0,7%. Наибольшее повышение ТТфЧ отмечено у больных I группы (с легкой степенью АД) - 9,7 ± 1,7%. Выявлено недостоверное повышение соотношения ТТфр/ТТфч у наблюдаемых пациентов: у 101 чел (13,4 + 1,7%), у 19 чел (15,8 ± 3,3%).
Таким образом, изменения клеточного звена иммунитета при атопическом дерматите характеризовались в группах наблюдения повышением Е-РОКтфЧ, что противоречит результатам исследований многих авторов: Н.П. Торопова (1993), Л.Е. Кирдей (2002), Н.Г. Короткий (2003), Г.И. Смирнова (1998), показано снижение уровня Т-лимфоцитов с преимущественно хелперной функцией [28, 31, 92, 103]. Возможно, этот факт обусловлен экологией территории Прибайкалья с учетом повышения во всей внешней среде уровня поллютантов, что способствует адаптивным реакциям, одним из компонентов которых является повышение Е-РОКТфЧ, либо это особенность АД у подростков, обусловленная активностью гормонов щитовидной железы, надпочечников и половых желез.
При анализе субпопуляций Т-лимфоцитов обращает на себя внимание нарушение оптимального соотношения Т-лимфоцитов с преимущественно хелперной активностью и Т-лимфоцитов с преобладающей цитотоксической активностью (иммунорегуляторный индекс в группе наблюдения составил 13,4 ±1,7 против - 11,8 ± 2,5 в контрольной группе (р 0,05)).
Интересны данные по содержанию в сыворотке крови иммуноглобулинов: продукция иммуноглобулинов, несмотря на снижение абсолютного и относительного содержания В-лимфоцитов, — повышена по изучаемым классам в основной группе наблюдения, что соответствует пониманию атопического процесса как заболевания, формирующегося в условиях повышенной продукции, прежде всего IgE и IgG, (IgE = 446,4 ± 34,8 мг/л в основной группе против 86,5 ± 6,8 мг/л в контрольной группе; IgG = 12,9 ± 0,4 г/л в основной группе против - 5,0 ±1,0 г/л). Содержание общего IgE в сыворотке крови у больных АД превышало контрольные значения в 4,5 раза.
При исследовании содержания ЦИК в сыворотке крови больных АД повышения данного показателя по сравнению с контролем не зарегистрировано.
Необходимо отметить, что показатели иммунного статуса у детей в наблюдаемых трех группах в зависимости от степени тяжести АД имели некоторые особенности (табл. 4.2).
У пациентов с тяжелой степенью АД (III группа) имела место более выраженная эозинофилия — 26 чел (8,6±1,0%), во II группе - 72 чел (7,3±0,7%), в I группе - 21 чел (5,3±0,8%). Значительное снижение Е-РОК ТфР отмечалось у больных III и I групп - 55,7±2,7 и 48,7±2,8% соответственно. Во II группе показатель составил 58,2±1,7%, что ниже по сравнению с контрольной группой. Повышение соотношения ТТфР / ТтфЧ у больных III и II групп было выражено в большей мере — 15,7±2,4 и 13,1±3,8 соответственно.
Значительное повышение общего IgE регистрировалось у больных III группы (с тяжелой степенью АД) - 525Д ± 35,8 мг/л, со средней степенью -455,4 ± 40,0 мг/л, с легкой степенью заболевания — 317,9 ± 57,4 мг/л, т.е. выявлена положительная сильная корреляционная связь уровня IgE и степени тяжести атопического дерматита. Полученные данные подтверждают атопическую природу заболевания и свидетельствуют о ведущей роли реагинового механизма в патогенезе аллергических болезней кожи. У больных III группы регистрировались более высокие концентрации IgG, IgM и низкий IgA.
Во II группе наблюдались изменения иммунного статуса в виде не выраженного снижения Е-РОКтфр, повышения уровня Е-РОКтфч, более низких значений IgG по сравнению с I и III группами и низкой активностью фагоцитоза.
В I группе регистрировались низкие концентрации IgE, более высокий уровень IgA.
Исследование фагоцитарного звена иммунитета показало, что наиболее высокие показатели активности фагоцитоза наблюдались у I группы больных (с легкой степенью АД) - 65,7±2,3%. В III группе (с тяжелой степенью АД), показатель составил 55,7±3,6%. Зависимость уменьшения фагоцитарной активности при выраженности степени тяжести кожного процесса можно объяснить наличием распространенных форм поражения кожи, а также вторичным инфицированием, что указывает на недостаточность этой системы при осложненном течении АД.
Были выявлены изменения иммунного статуса в зависимости от периода течения процесса (табл. 4.3).
Из таблицы 4.3. видно, что в период обострения АД уменьшается рецепторная активность Т-лимфоцитов, что проявилось в снижении уровня как ТТфР, так и Ттф,„ что соответствует концепции К.А. Лебедева, И.Д. Понякиной (1990) [47], принятой в иммунологии, о том, что хроническое заболевание протекает на фоне снижения кооперативного взаимодействия иммунокомпетентных клеток. Регистрировалась сниженная фагоцитарная активность, а также дисиммуноглобулинемия в виде повышения IgE, незначительного повышения — IgG, IgA и IgM, по другим показателям изменения были идентичными таковым в периоде ремиссии.
У мальчиков зарегистрирован более высокий уровень IgE в периоде обострения, чем у девочек, и у них же - более высокое содержание Т-лимфоцитов (различия при статистической обработке недостоверны).
При анализе иммунных реакций в группах детей 12-15 лет и 16-18 лет в зависимости от пола получены идентичные данные (Табл. 4.5; 4.6 ).
Характеристика гормональных нарушений у подростков с атоническим дерматитом
Атопический дерматит характеризуется многообразными проявлениями, в генезе которых участвуют иммунные механизмы, рассмотренные в предыдущей главе.
Многими авторами доказано, что важнейшими регуляторами иммунологического гомеостаза являются эндогенные гормоны [92, 94, 103, 108, 110, 124, 153]. Известно, что гормоны действуют в тесной связи друг с другом, когда одни вещества инициируют секрецию других. Существует также четкая зависимость дозы-эффекта. Низкие концентрации, как правило, активируют, а высокие супрессируют иммунные механизмы.
Кортизол супрессирует клеточные и гуморальные иммунные реакции. Вызывает подавление антителообразования при первичном и вторичном иммунном ответах. Установлено, что тиреотропныи гормон восстанавливает подавленную различными влияниями пролиферацию клеток. Пролактин увеличивает дифференцировку Т-лимфоцитов, имеет способность отменить иммуносупрессорный эффект кортикостероидов. Андрогены оказывают преимущественно иммуносупрессорные свойства, ориентированные против гуморального звена иммунитета.
Эти обстоятельства доказывают тесные взаимодействия между иммунной и эндокринной системами, что обусловило изучение данного вопроса.
В данном разделе проведен анализ характеристик гормонального профиля у подростков с атопическим дерматитом.
Нами было проведено изучение концентрации тиреотропного гормона, тироксина, кортизола, пролактина, тестостерона, дегидроэпиандростерона в сыворотке крови у 22 детей, больных атопическим дерматитом в возрасте от 12 до 18 лет. Среди них мальчиков — 27,3%, девочек — 72,7%. Аллергический анамнез составлял от 2 до 18 лет (в среднем 11,5 ± 0,5 лет). У всех подростков АД протекал в среднетяжелой или тяжелой форме.
Все наблюдаемые дети были осмотрены эндокринологом. Необходимо отметить, что обследованные подростки были рождены в г. Иркутске и проживали на данной территории до момента обследования.
При анализе генеалогического анамнеза в отношении эндокринной патологии мы столкнулись с трудностями: родители больных АД подростков не имели достаточной информации о патологии щитовидной железы у себя и родственников. Однако выявлено по данным анамнеза, что патологию щитовидной железы имели 7 матерей (31,8%) и 1 отец (5%). Патологии у родственников со стороны других эндокринных желез не было отмечено.
Анализ антропометрических данных подростков с АД показал: средний рост девочек — 159,5 ± 2,6 см и колебался в пределах (156,5-169,0), средний рост мальчиков - 163,2 + 3,5 см (144,6-178,5). Различия с контрольной группой недостоверны (табл. 5.1).
Вес подростков составлял: у девочек - 54,3 ± 2,4 кг (46,5-63,5), мальчиков — 58,5 ± 2,1 кг (46,2-61,0). При оценке физического развития выявлено, что большая часть детей - 17 чел (77,3%) имели средние показатели физического развития, 9% - выше среднего, 13,7% - ниже средних значений.
Оценка полового развития по J.M. Tanner показала, что у 86,4% подростков имел место физиологический пубертат (среднестатистические показатели полового развития), у 13,6% пациентов (2 девочки и 1 мальчик) отмечалась задержка полового созревания, которая проявлялась отставанием темпов полового созревания более чем на 2 года по сравнению со средними сроками.
В группе обследованных нами детей методом пальпаторного обследования щитовидной железы увеличение ее размеров имело место у 40,9% пациентов. Анализ гормонального профиля проведен в группах детей 12-15 лет и 16-18 лет в зависимости от пола (табл. 5.2; 5.3).
В группах девочек 12-15 лет и 16-18 лет, больных АД; достоверных различий в гормональном профиле не зарегистрировано.
Проведен анализ гормонального профиля в зависимости от степени тяжести АД (табл. 5.4; 5;5). У обследованных подростков с прогрессированием тяжести кожного процесса наблюдалась тенденция к возрастанию уровня ТТГ. Так, у мальчиков уровень ТТГ находился в пределах значений (1,18+0,14 мЕД/мл при средней степени АД; 2;j3±0,2 мЕД/мл - при тяжелом течении АД (р 0,001); против разброса показателей у здоровых - 0,5-5,0 мЕД/мл). Однако отмечена тенденция к его понижению относительно средних значений ТТГ у здоровых подростков, в то же время содержание свободного Т4 в сыворотке крови больных АД мальчиков, у наших больных имел тенденцию к понижению в зависимости от степени тяжести АД (при средней степени тяжести - 14,9±1,1 пМ/л; при тяжелой -12,8±1,3 пМ/л) (р 0,05), у здоровых детей уровень свободного Т4 колебался в пределах - 10-23,2 пМ/л. Из анализа приведенных данных видно, что уровень тироксина у обследуемых пациентов был близок к нижней границе нормы, что позволяет думать о снижении функциональной активности щитовидной железы у детей группы наблюдения.
Уровень кортизола у мальчиков с тяжелой степенью АД была значительно ниже по сравнению с подростками со средней степенью тяжести АД и составил 148,0 ± 9,8 нМ/л; 372,8 ± 58,7 нМ/л, соответственно (р 0,001). Эти данные согласуются с результатами ранее проведенных исследований И.А. Горланова (1988) и Н.П. Тороповой (1993).
Показатели уровня пролактина не имели достоверных статистических различий (р 0,05) у пациентов со средней и тяжелой степенью течения атопического дерматита. При анализе данных по уровню тестостерона, а также дегидроэпиандростерона у обследованных пациентов наблюдалось снижение показателя до нижней границы нормы. Так, уровень тестостерона составил 12,08±3,87 пМ/л у пациентов со средней степенью АД; 6,7±2,6 пМ/л с тяжелой степенью АД (р 0,05), что ниже в 1,8 раза нижней границы нормы. Концентрация ДГА регистрировалась значительно ниже нормальных значений и составила - 4,7±1,4 мкмоль/л, 0,7±0,1 мкмоль/л, соответственно, разница статистически значима (р 0,001).
Таким образом, полученные результаты исследования гормонального статуса у мальчиков подростков, больных атопическим дерматитом, позволяют предположить, что изменения эндокринной системы, в т.ч. нарушение спектра секреции половых гормонов, а также щитовидной железы и надпочечников способствуют тяжести течения кожного процесса. Показатели гормонального профиля девочек представлены в таблице 5.5.
При оценке представленных в таблице данных, оказалось, что достоверных различий между группами девочек со средней степенью тяжести течения АД и тяжелой степенью АД по изученным показателям гормонов не выявлено (р 0,05). При сравнении с показателями здоровых девочек имеет место более низкая концентрация ТТГ (1,28 + 0,1 мЕД/мл - у больных со средней степенью АД; 2,28 ± 0,8 мЕД/мл — с тяжелой степенью АД, у здоровых в пределах - 0,5-5,0 мЕД/мл). Уровень свободного Т4 в обеих группах имел также тенденцию к понижению и его значения приближались к нижней границе нормы (13,5 ± 0,5 пМ/л; 12,3 ± 0,8 пМ/л соответственно; у здоровых -10,0-23,2 пМ/л).
В группе девочек с тяжелым течением АД было отмечено достоверное повышение уровня кортизола - 406,7 ± 27,3 нМ/л; в группе со средней степенью заболевания данный показатель составил - 345,5 ± 20,0 нМ/л (р 0,05).
Концентрация пролактина, тестостерона, ДГА в группах наблюдения находилась в пределах нормальных средних значений, разница статистически незначима (р 0,05). Возможно, более тяжелое течение атопического дерматита сопровождается ситуацией хронического стресса, что обусловливает более высокий уровень стресс-лимитирующих гормонов, в т.ч. кортизола.
Учитывая наличие тесных функциональных взаимоотношений между эндокринной и иммунной системами, мы провели обработку материалов методом корреляционного анализа. Значения коэффициента корреляции Пирсона представлены в таблице 5.6. При значении г 0,7 связь между показателями расценивалась как сильная; 0,5 г 0,7 - связь средней силы; 0,3 г 0,5 - слабая корреляционная связь; г 0,3 — связь между показателями отсутствует.
