Введение к работе
Актуальность проблемы. Современные подходы к лечению первичного нефро-тического синдрома (ПНС) предполагают длительный прием нммуносупресснвных препаратов, в первую очередь глюкокортикоидов, лечение которыми сопряжено с часто встречающимися побочными эффектами и осложнениями, норой не менее серьезными и тяжелыми, пей основное заболевание. Несмотря на это, в некоторых случаях не удается достичь желаемого терапевтического эффекта, что связано с первичной и вторичной устойчивостью к действию препаратов (Москалева Е.С. и со-авт., 1998).
Согласно международно принятым схемам, при ПНС патогенетическую терапию начинают с применения преднизолона. Эффективность терапии оценивают после 6-8 недель приема максимальной дозы (Сергеева Т.В., Цыгнн А.Н., 2000; Игнатова М.С., Курганова Э.Г., 2000; Коровина Н.А. с соавт.,2000; Савенкова Н.Д., Папа-ян А.В., 2000). Гормонорезистентность выявляется у 10-20% детей с ПНС. (Brodehl J., 1991; Webb N.J. и соавт., 1996). Таким образом, только после 1-2 месяцев имъгу-носупрессивной терапии возможло принять решение о неэффективности иреднизо-лонотерапии и переходе к другим не менее длительным и не менее агрессивным методам терапии.
Это обуславливает настоятельную необходимость индивидуального подбора им-муносупрсссивных препаратов с учетом чувствительности к ним клеток и тканей конкретного больного еще до того, как начата патогенетическая терапия. Подобный подход позволит выбрать максимально эффективные препараты для лечения, что уменьшает риск развития осложнений и побочных лекарственных эффектов (Мазуров В.И. и соавт., 1995).
Существенным моментом при исследовании возможностей прогнозирования эффективности терапии глюкокортикоидами при ПНС является выбор показателей -потенциальных прогностических маркеров - с учетом их роли как в патогенезе НС,
-2-так и в патогенезе гормонорсзистентносги.
В настоящее время нет единого представления о патогенезе ШІС у детей, но в то же время, подавляющее большинство авторов отводят центральную роль в развитии этого состояния дисфункции иммунной системы, в первую очередь, дисфункции Т-лимфоцитов (Hulton S.A. и соавт., 1994; Yano N. и соавт., 1996; Stefanovic V. и со-авт., 1998). Необходимо отметить, что согласно современным представлениям, чувствительность к преднизолоігу при НС, определяется прежде всего чувствительностью к данному препарату Т-лимфоцитов (Lane S.J., Lee Т.Н., 1997), причем функциональное состояние Т-лимфоцитов является также важным фактором этиопатоге-неза НС.
Поэтому исследование чувствительности Т-лимфоцитов к действию преднизо-лона в функциональных тестах in vitro может быть значимым для прогнозирования эффективности нреднизолонотерашш при НС. Учитывая возможность патогенетической неоднородности гормонорезистентности у больных, более информативным можно считать исследование нескольких разнородных показателей, характеризующих функциональное состояние Т-лимфоцитов (блаеттрансформации лимфоцитов, субпопуляционного состава лимфоцитов в "нагрузочных" тестах in vitro).
Цель исследовании: Установить значение показателей функционального состояния лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови в спонтанном и «наїрузочньїх» тестах у детей с первичным нефротическим синдромом для прогнозирования эффективности терапии преднизолоном.
Задачи исследования:
1. Установить характер нарушений функционального состояния лимфоцитов на основании определения субпопуляцпошюго состава (CD4, CD8) и жизнеспособности лимфоцитов в длительной культуре мононуклеаров периферической крови у дегей с
первичным нефротическим синдромом.
2. Определить влияние иммуносупрессивного (преднизолон) и иммуномодулируго-щсго препаратов (глутоксим), а также митогена фитогемагглютинина (ФГА) на функциональное состояние лимфоцитов в длительной культуре клеток у детей с первичным нефротическим синдромом.
3.Оценить взаимосвязь показателей функционального состояния лимфоцитов в спонтанном и «нагрузочных» тестах в культуре мононуклеаров периферической крови у детей с первичным нефротическим синдромом с клинической эффективностью использования предннзолоиа и определить прогностическую ценность этих показателей.
4. Определить характер взаимосвязи показателей функционального состояния лимфоцитов в спонтанном и «нагрузочных» тестах в культуре мононуклеаров периферической крови с показателями субпопуляционного состава крови, особенностями преднизолонотерапии и активностью почечного процесса у детей с нефротическим синдромом.
Научная новизна.
Впервые в качестве маркеров гормонорезистентносли у детей с ПНС предложены показатели субпопуляционного состава лимфощпов культур мононуклеаров периферической крови, стимулированных ФГА в присутствии предннзолоиа. Впервые определены различия в степени чувствительности субпопуляций лимфоцитов культуры к действию фитогемагглютинина, преднизолона и глутоксима у детей с гормо-ночувстяительным и гормонорезистеитным вариантами ІГНС. Впервые исследована динамика показателей субпопуляционного состава и жизнеспособности лимфоцитов длительных культур мононуклеаров периферической крови при стимуляции фитоге-магглютиншюм без "нагрузки" и с "нагрузкой" предпизолоном и глутоксимом.
-4-ІІрактическая значимость.
Полученные данные о различиях в степени чувствительности лимфоцитов длительных культур мононуклеаров периферической крови к действию предшаолоиа у детей с гормоночувствитсльным и гормоііорезистеїгтньїм вариантами ПНС и установленные маркеры трмонорсзистентности позволяют с высокой степенью вероятности в относительно короткие сроки выявлять пациентов с резистентностью к гормонотерапии. Полученные данные дают возможность рекомендовать для раннего прогнозирования гормонореэистентности нефротического синдрома исследование жизнеспособности лимфоцитов и их субпопуляционного сосгава в длительных культурах мононуклеаров периферической крови, стимулированных ФГА в присутствии нреднизолона в условиях нефрологнческих отделений, где проходят лечение дети с нсфротичсским синдромом.
Внедрение в практику.
Результаты исследования внедрены в клиническую практику в отделении наследственных и приобретенных болезней почек (руководитель - засл. деятель науки РФ, д.м.н., профессор Игнатова М.С.) Московского НИИ педиатрии и детской хирургии (директор - д.м.н., профессор Царегородцев А.Д.) и внедрены в педагогический процесс на кафедре детских болезней № 2 с курсом диетологии и нутрнциологии ФУВ РІТУІУ (заведующий - академик РАМН, д.м.н, профессор Таболин В. А.).
Апробация.
Материалы работы доложены и обсуждены на заседании нефрологической секции Московского городского отделения Союза Педиатров России (2001 г.), на совместной научно-практической конференции кафедры детских болезнен № 2 Российского Государственного медицинского университета и сотрудников академической группы академика РАМН В. А. Таболина(2001 г.)
- 5 -Публикации.
По материалам диссертации опубликовано 6 работ в отечественной и зарубежной
печати.
Структура и объем диссертации.
