Введение к работе
з
Актуальность проблемы
Иммунная система — уникальная система человеческого организма, которая способна отличать «свое» от «чужого», тем самым обеспечивая защиту от инфекций (Roitt А., 2000). Аутоиммунные заболевания являются последствием активации аутореактивных Т- и В-клеток по неясным пока причинам. (Davidson А., 2001). Системная красная волчанка (СКВ) -прототип аутоиммунных заболеваний, при котором поражаются различные системы и органы (Davidson А., 2001; Petri М., 2006; Tsokos G.C., 2007). Большинство аутоиммунных заболеваний, в том числе и СКВ, рассматриваются как комплексные заболевания, в манифестации которых принимают участие факторы внешней среды и генетические факторы (Tsao В.Р., 2003; James J.A., 2006; Hunnangkul S., 2008). Терапия таких заболеваний не избирательна и крайне агрессивна, что не лучшим образом влияет на качество жизни пациентов.
Исследование генетических основ аутоиммунных заболеваний необходимо для понимания патогенетических механизмов и открытия новых путей для терапии более совершенного уровня - уровня генома.
Наследование СКВ происходит вопреки простым Менделевским законам, и имеет полигенную модель наследования (Rhodes В., 2008). В некоторых случаях СКВ связана с редкими, но высокоспецифичными мутациями (Yang Y., 2007). Например, с гомозиготным дефицитом ранних компонентов системы комплемента Clq, С2 или С4 (Hauptmann G., 1974; Walport M.J., 1998; Pickering М.С., 2000; Becker K.G., 2004; Manderson A.P., 2004). Известно, что при полном дефиците С4 компонента комплемента системная красная волчанка развивается более, чем в 75% случаев (Lewis M.J., 2006;Yu C.Y., 2007).
Однако работы, посвященные исследованию генетических основ дефицита ранних компонентов комплемента, в том числе и С4, не
4 многочисленны. Возможно, это связано с трудоемкостью исследований уникального участка генома, в котором расположены гены С4.
Результаты таких работ разнятся в зависимости от расовой принадлежности и этнической группы исследуемых (Hartung К., 1992; Barba G.M., Steinsson К., 1998; Lokki MX., 1999; Dragon-Durey M.A., 2000; Blanchong C.A., 2001; Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004; Yang Y., 2007; Puah S.M., 2007). Российская популяция не была изучена на предмет дефектов генов С4.
Кроме того, большинство исследований проводилось на группах взрослых пациентов с СКВ, с использованием взрослого контроля. Работы с участием детей, больных СКВ единичны (Clemenceau S., 1990; Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004; Wu Y-U, 2006). Как правило, дети включены в общую когорту пациентов вместе со взрослыми, страдающими волчанкой (Man X-Y, 2003; Arason G.J., 2004). В настоящее время опубликовано лишь несколько исследований с участием изолированных групп детей, однако в этих работах для сравнительного анализа не обследовались дети без аутоиммунной патологии (Clemenceau S., 1990; Wu Y-U, 2006).
Таким образом, на сегодняшний день нет единого мнения о роли дефектов генов С4 компонента комплемента в патогенезе СКВ у детей.
С учетом вышеизложенного определены цель и задачи данного исследования.
Цель исследования:
Изучение роли «нулевых» аллелей гена С4 компонента комплемента в патогенезе системной красной волчанки у детей российской популяции.
Задачи исследования:
Изучить частоту встречаемости «нулевых» аллелей генов С4А и С4В у детей, больных СКВ и в группах контроля в российской популяции.
Выяснить, предрасполагает ли наличие «нулевых» аллелей генов С4 к развитию системной красной волчанки.
Оценить концентрацию белка С4 в сыворотке крови у пациентов с дефектами генов С4.
Охарактеризовать особенности дебюта и течения СКВ у пациентов с дефектами генов С4.
Научная новизна исследования
Впервые в России изучена частота встречаемости «нулевых» аллелей генов С4А и С4В в гомозиготном и гетерозиготном состоянии у детей, больных СКВ, и детей без клинических признаков аутоиммунных заболеваний. Выявлено, что наличие «нулевых» аллелей генов С4А и С4В не является определяющим фактором для развития СКВ в российской детской популяции. Доказано, что первичные дефекты С4 компонента комплемента не влияют на ранний дебют СКВ и тяжесть клинических проявлений заболевания. Подтверждено, что низкая концентрация белка С4 в сыворотке крови не является маркером первичного дефицита С4.
Практическая значимость работы
Изменения концентрации белка С4 в сыворотке крови может показывать активность процесса СКВ, но не является маркером первичного дефекта.
Наличие первичного дефекта С4 компонента комплемента не предрасполагает к более тяжелым клиническим проявлениям при СКВ у детей.
Внедрение результатов в практику
Основные положения диссертации внедрены в практическую работу отделения иммунопатологии ДГКБ № 9 им. Г.Н.Сперанского и специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им. И.М.Сеченова.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Частота гомозиготных дефицитов С4А/В в Российской популяции ниже, чем было опубликовано в большинстве исследований, проведенных среди представителей европеоидной расы.
«Нулевые» аллели гена С4А в гетерозиготном состоянии встречаются с одинаковой частотой среди детей с СКВ (13,89%) и в группе контроля детского возраста (18%).
«Нулевые» аллели генов С4А и С4В не являются предрасполагающим фактором возникновения СКВ среди детей в российской популяции.
4. Возраст дебюта и тяжесть клинических проявлений СКВ у пациентов
с первичными дефектами С4 компонента комплемента не отличатотся от
таковых у детей с нормальным функционированием генов С4.
Апробация работы
Материалы диссертации изложены на Российской научно-практической конференции «Современные технологии в иммунологии; иммунодиагностика и иммунотерапия», (Курск, 2006), XII съезде Европейского общества иммунодефицитов (ESID) ('s-Hertogenbosch, Нидерланды, 2008), на конференции Европейского общества генетиков (EHGC) (Вена, Австрия, 2009).
Публикации
Материалы диссертации отражены в 7 печатных работах.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 106 страницах компьютерного текста, иллюстрирована 20 таблицами и 15 рисунками и включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных пациентов и методов исследования, 2 главы результатов собственного исследования, заключение, 2 клинических примера, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий отечественные и зарубежные источники.
