Введение к работе
Актуальность темы
Системная красная волчанка (СКВ) (М 32 1 по МКБ X) и ювенильный дерматомиозит (ЮДМ) (М 33 0 по МКБ X) являются наиболее тяжелыми и часто встречающимися заболеваниями из группы системных заболеваниий соединительной ткани (СЗСТ), характеризующимися хроническим течением, генерализованным поражением микроциркуляторного русла и системной дезорганизацией соединительной ткани, что приводит к прогрессирующим изменениям во многих органах и системах [Насонова В A 1997,Angelo V 1978, Rider LG 1997]
Новые терапевтические подходы позволили продлить жизнь больных СКВ и ЮДМ, но и сейчас прогноз этих заболеваний остается серьезным Одной из причин смерти и развития тяжелых осложнений является тромбоз Отмечено, что риск возникновения тромбоза выше при сочетании высокого титра антифосфолипидных антител (аФЛ) с другими нарушениями в системе свертывания крови дефицитом антикоагулянтных белков, мутациями генов факторов свертывания крови, гипергомоцистеинемией (ГГЦ) и др [Marz W, 2000, Nucero С , 2006]
ГГЦ приводит к дисфункции эндотелия и пролиферации стенки сосудов, к усилению перекисного окисления липидов, нарушению баланса в гемостазе, при этом повышается риск развития тромбоза [Шмелева В М 2003 Cattaneo М , 1997, Fujimura Н , 2000 ]
Причины, приводящие к ГГЦ, можно разделить на врожденные и приобретенные К врожденным относятся мутации генов ферментов, участвующих в обмене ГЦ метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР), метионинсинтетазы (МС), цистатион-Р-синтетазы (ЦВС), бетаин-гомоцистеин-метилентрансферазы (БГМТ) [Watanabe М 1995, Cattaneo М 1997,Selhub J1999] Среди основных приобретенных факторов, способствующих развитию ГГЦ, выделяют дефицит витаминов В6, В12, фолиевой кислоты, нарушение функции почек, печени, прием лекарственных препаратов и др [Frecuin S 1993, Jacques Р 1996, Ozmen В 2006]
4 Установление связи ГГЦ с развитием тромбоза и значительная частота распространения ее в популяции, определяют существенное значение указанной патологии для клиницистов различного профиля, в том числе ревматологов В доступной нам литературе мало работ посвященных изучению ГГЦ у детей при таких ревматологических заболеваниях, как СКВ и ЮДМ, что определило необходимость выполнения данной работы
Цель работы:
Оценить значение гипергомоцистенемии как самостоятельного фактора риска развития тромботических осложнений у детей с СКВ и ЮДМ, определить ее взаимосвязь с мутацией С677Т в гене МТГФР и возможности коррекции
Задачи исследования:
Установить частоту гипергомоцистенемии и ее связь с клинико-лабораторными показателями у детей с СКВ и ЮДМ
Установить частоту мутации С677Т в гене МТГФР и ее ассоциацию с гипергомоцистеинемией у больных с СКВ и ЮДМ
Оценить значение гипергомоцистеинемии и мутации С677Т в гене МТГФР для развития тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ
Установить частоту дефицита витамина В 12 и фолиевой кислоты у больных с СКВ и ЮДМ и его взаимосвязь с гипергомоцистеинемией и мутацией С677Т в гене МТГФР
Оценить эффективность комплексного лечения с включением витаминотерапии (фолиевая кислота, витамины В6 и В 12) для коррекции гипергомоцистеинемии у больных СКВ и ЮДМ
5 Научная новизна1
Впервые в педиатрической практике определена частота ГГЦ у больных СКВ и ЮДМ, проанализирована ее взаимосвязь с клиническими особенностями, активностью и характером течения основного заболевания
Впервые на основании сравнительного анализа частоты возникновения тромботических осложнений у больных СКВ и ЮДМ подтверждено значение ГГЦ как дополнительного фактора тромбогенного риска
Определена общая распространенность мутации С677Т в гене МТГФР и соотношение ее гомо- и гетерозиготной форм у детей с СКВ и ЮДМ, установлена их ассоциация с развитием ГГЦ и тромботических осложнений
Впервые проведена оценка комплексного лечения с использованием фолиевой кислоты и витаминов Вб и В12 для коррекции ГГЦ у больных СКВ и ЮДМ, отмечена его высокая эффективность и безопасность
Практическая ценность:
Подтверждено значение ГГЦ, как самостоятельнго фактора риска развития тромбоза у больных СКВ и ЮДМ, что диктует необходимость определения уровня ГЦ в крови
Отмечена высокая частота ГГЦ у детей и ее ассоциация с активностью заболевания и печеночной дисфункцией при СКВ, и остротой течения ЮДМ, что определяет ее клиническую значимость
Установлена взаимосвязь стойкого повышения уровня ГЦ и высокой частоты развития тромбоза у больных СКВ с гомозиготной формой мутации 677ТТ в гене МТГФР, определяющая показания к проведению генетического обследования
Показана эффективность включения фолиевой кислоты, витаминов В6, В 12 в комплексное лечение больных с СКВ и ЮДМ для снижения уровня ГЦ в плазме крови, что позволяет оптимизировать подходы к коррекции ГГЦ у больных
Внедрение:
Основные положения диссертации внедрены в практическую работу специализированного отделения диффузных заболеваний соединительной ткани клиники детских болезней ММА им ИМ Сеченова Результаты исследования используются в учебном процессе для студентов, интернов и клинических ординаторов на кафедре детских болезней и циклах усовершенствования по ревматологии на кафедре педиатрии с курсом ревматологии ФППО (п) ГУО ВПО ММА им И М Сеченова Росздрава
Основные положения, выносимые на защиту
У детей с СКВ и ЮДМ отмечается высокая частота ГГЦ, коррелирующая с активностью и клиническими особенностями заболеваний
Ассоциация ГГЦ с тромботическими осложнениями подтверждает ее роль, как самостоятельного фактора риска развития тромбоза у детей с СКВ и ЮДМ
Больные СКВ, носители гомозиготной формы мутации 677ТТ в гене МТГФР, отличаясь стойким повышением ГЦ и наиболее высокой частотой тромбоза, являются группой наиболее высокого тромбогенного риска
Комплексное лечение больных СКВ и ЮДМ с включением фолиевой кислоты в дозе 1-2 мг/сут и витаминов В6 и В12 в возрастных дозировках является эффективным методом снижения уровня гомоцистеина в плазме крови
Апробация работы.
Материалы диссертации доложены на X съезде педиатров России «Вопросы современной педиатрии» (2005г), на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (200бг), на заседании Московского общества детских врачей в рамках ежегодной конференции, посвященной памяти Н Ф Филатова, В И Молчанова, Ю Ф Домбровской
7 (Москва, июнь 2006г), на заседании кафедры детских болезней ММА им И М Сеченова Публикации Материалы диссертации отражены в 7 печатных работах
Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 170 страницах текста, иллюстрирована 35 таблицами и 8 рисунками, включает введение, обзор литературы, характеристику обследованных больных и описание методов исследования, 2 главы с результатов собственного исследования, заключение, 4 клинических примера, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, включающий 46 отечественных и 201 зарубежных источников, 5 приложений
