Введение к работе
Актуальность проблемы
Микробно-воспалительные заболевания мочевыделительной системы остается одной из наиболее актуальных медицинских и социальных проблем (Папаян А.В., Савенкова Н.Д., 1997; Борисов И.А., 2000; Игнатова М.С., 2001; Bailey R.R., 2000). При средней распространенности нефрологической патологии в детской популяции 29:1000, частота инфекции мочевой системы, включая пиелонефрит (ПН), составляет 18: 1000 (Вельтищев Ю.Е., Игнатова М.С., 1996; Игнатова М.С., 2001). Она значительно (в 6-10 раз) выше среди детей при наличии экзогенных и эндогенных факторов повышенного риска [Османов И.М., 1996; Нежданова М.В. и соавт., 1998; Царегородцев А.Д., Игнатова М.С.,2001; Вялкова А.А. и соавт., 2001; Длин В.В. и соавт., 2001).
В этиологии ПН ведущая роль грамотрицательной флоры и прежде всего, Е. coli не вызывает сомнения (Сенцова Т.Б. и соавт., 1993; Вялкова А.А. и соавт., 1996; Darouiche R.O. et al., 1996; Loefler I.S., 1996; Schaad U.B et al., 1998; Sulowiz W., 1998). Большой диапазон колебаний ее частоты [Sulowiz W., 1992], различная этиологическая структура госпитальной и внебольнич-ной инфекции [Лисишникова Л.П. и соавт., 1997; Самсыгина Г.А. и соавт., 2000] и отсутствие единого мнения о причинах преобладания грамотрицательной флоры в этиологии ПН мотивируют необходимость дальнейших исследований в этом направлении.
Неэффективность терапии ПН связана с развитием полиантибиотико -резистентности, колонизационной устойчивости уропатогенов, снижением общей резистентности организма (Гриценко В.А., Шухман М.Г., 2000, Бухарин О.В. и соавт., 2001; Лященко Л.Н. и соавт., 2001; Guentzel М., 1996; SobeU.D., 1997).
В этих условиях актуальными являются изучение региональной сезонной структуры этиологических факторов, годовой динамики их чувствительности к антибактериальным препаратам при различных клинических вариантах ИМС у детей.
Несмотря на значительное количество исследований, посвященных изучению факторов патогенности микроорганизмов [Король В.В., 1994; Бухарин О.В., 2000; Arvval Р.А., Shah R.H., 1984; Schmitt С.К. et al., 1999] и их роли в возникновении и хронизации ПН, совершенно очевидно, что многие аспекты патогенеза инициированного грамотрицательной флорой воспалительного процесса требуют углубленного изучения и нуждаются в расширении своей доказательной базы.
Малоизученными являются вопросы, касающиеся участия ЭТ грамотри-цательных бактерий в патогенетических механизмах формирования факторов риска и в реализации микробно-воспалительного процесса в группах «риска» в последующем.
Последние 30 лет можно назвать годами изучения иммунного статуса организма при ПН у детей. [Вашев Е.А., 1980; Теблоева Л.Т., 1986;
Майданник В.Г., 1989; Ревзина Е.Г., 1990; Наумова Н.В.,1992; Кириллов В.И. и соавт., 1996; Макарова Т.П. и соавт., 2001; Campenter СВ., 1986]. Вместе с тем отсутствуют клинические и экспериментальные данные о роли бактериальных ЭТ в дисфункции иммунной системы, об эндотоксиновой сенсибилизации при различных формах в динамике течения ПН у детей.
Все это делает весьма актуальным изучение патогенетических механизмов развития ПН в клинике и эксперименте.
Исследования такого направления позволят расширить знания о причинах возникновения и хронизацин микробно-воспалителыгого процесса, обосновать дифференцированный подход к этиопатогенетической терапии и разработать критерии профилактики хронических форм ПН у детей.
Цель н задачи исследования
Цель исследования: изучить роль сенсибилизации к бактериальным эндотоксинам в патогенезе пиелонефрита у детей для разработки критериев тяжести процесса и обоснования методов его дифференцированного лечения.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности течения и разработать клинико-лабораторные критерии выраженности микробно-воспалительного процесса при различных вариантах пиелонефрита у детей.
-
Установить региональные сезонные особенности, бактериурии и анти-биотикочувствительности уропатогенов для обоснования патогенетического значения грамотрицательных бактерий при ИМС у детей.
-
Уточнить патогенетическую роль бактериальных ЭТ при гестозах и ПН у беременных женщин, в формировании неблагоприятного преморбидного фона и развития патологии мочевой системы у их детей в катамнезе.
-
Создать максимально приближенную к клиническим условиям экспериментальную модель ПН с использованием ЭТ грамотрицательных бактерий и уропатогенной Е. coli. Для изучения роли сенсибилазации ЭТ ночной ткани, изучить динамику развития патоморфологической картины, ПОЛ и дестабилизации цитомембран.
-
Определить уровень иммунного ответа на ЛПС грамотрицательных бактерий, изучить влияние иммуноглобулинов с высоким титром антитоксических антител на характер течения экспериментального ПН для обоснования их возможного применения в клинической практике.
-
Изучить проявление и патогенетическую значимость СЭИ, роль эндотоксинов в его формировании. Разработать клинико-лабораторные критерии выраженности интоксикации и методы ее коррекции при разной степени активности ПН у детей.
-
Изучить роль бактериальных ЭТ в развитии сенсибилизации организма, дисфункции иммунной системы и установить степень их выраженности с учетом активности и фазы течения ПН у детей.
-
Обосновать критерии диагностики, прогнозирования, принципы дифференцированной терапии ПН у детей с учетом степени активности процес-
са, состояния иммунного статуса организма, выраженности синдрома эндогенной интоксикации, и сезона года.
Научная новизна исследования.
-
На основании изучения характера течения микробно-воспалительного процесса обоснована необходимость выделения трех степеней активности ПН у детей и разработаны их диагностические критерии.
-
Впервые выявлены региональные сезонные особенности заболеваемости, этиологической структуры, частоты бактериурии и антибиотикоустой-чивости при ИМС. Установлено, что обострение ХП в неблагоприятные сезоны года связано преимущественно с высоко резистентной грамотрицатель-ной флорой. В этиологии первичной заболеваемости инфекций нижних мочевых путей в летний период времени превалирует кокковая флора. Эти данные позволили обосновать дифференцированную сезонную этиотропную терапию ИМС у детей.
-
Впервые проведено углубленное изучение патогенетических механизмов формирования неблагоприятного преморбидного фона ПН у детей с учетом характера течения беременности у их матерей. Выявлена патогенетическая связь выраженности токсикоза, прогрессирования гестационного ПН и дисфункции иммунной системы с уровнем ЭТ интоксикации и сенсибилизации организма беременной женщины. Катамнестическое наблюдение за детьми, родившимися от матерей с неблагоприятным акушерским анамнезом, позволило уточнить механизмы формирования неблагоприятного преморбидного фона и группы риска по ИМС.
-
На основании клинико-экспериментапьного исследования уточнены патогенетические механизмы возникновения и хронизации ПН, согласно которым бактериально инициированный воспалительный процесс в почках реализуется с участием ЭТ. Установлена зависимость сроков бактериального поражения интерстициальной ткани, динамики и тяжести патоморфологиче-ской картины от парааллергических и токсических эффектов действия. В патогенезе экспериментального ПН показано существенное значение нарушения процессов СРО-АОЗ, стабильности цитомембран и бактериальной адгезии и их связь с выраженностью эндотоксинемии, степенью активности микробно-воспалительного процесса.
Впервые создана максимально приближенная к клиническим условиям модель экспериментального гематогенного ПН на основе локального феномена Шварцмана с использованием бактериальных ЭТ и уропатогенной кишечной палочки (Патент РФ №2149463 от 20.05.2000 г.).
5. Впервые в детской нефрологии проведено комплексное изучение роли
ЭТ грамотрицательных бактерий в формировании СЭИ, разработаны клини-
ко-лабораторные критерии оценки его выраженности с учетом характера те
чения и степени активности ПН. Получены новые данные об уровне сенси
билизации организма к ЭТ, дисфункции иммунной системы при наличии
СЭИ и разной степени активности микробно-воспалительного процесса. Установлено, что при высокой активности острого и латентном течении хронического ПН дисфункция иммунной системы имеет однонаправленный характер, но обусловлена различными механизмами, что позволило разработать принципы и алгоритм дифференцированной ее коррекции с учетом характера течения заболевания. Отмечено, что в фазе клинико-лабораторной ремиссии ПН у большинства (q - 0.74) больных сохраняются сенсибилизация к ЭТ грамотрицательных бактерий и дисфункция иммунной системы, чаще всего в неблагоприятные сезоны года, что требует включение в программу профилактики его обострений гипосенсибилизируюших и иммуномодулирующих препаратов.
6. На основании полученных экспериментальных данных обоснованы дифференцированные подходы к анти- и прооксидантной терапии, возможность применения иммуноглобулинов с высоким титром антитоксических AT при ПН, развивающемся на фоне ЭТ сенсибилизации и интоксикации.
Впервые проведено комплексное изучение обоснованности и эффективности применения препарата «Нормазе» при ПН у детей, которое сопровождается у большинства больных исчезновением клинико-лабораторных признаков СЭИ, уменьшением активности воспалительного процесса и коррекцией обусловленной ЭТ дисфункции иммунного статуса. Патогенетически обоснована целесообразность использования лейкинферона в комплексной терапии ПН, способствующего иммунокоррекции у больных с латентным течением патологического процесса и значительным снижением уровня иммунной защиты.
Практическая значимость.
1. На основании изучения клинико-лабораторных показателей течения
заболевания, уровня сенсибилизации организма и СЭИ обосновано выделе
ние трех степеней активности патологического процесса и включение их в
классификацию ПН у детей. В качестве критерия выраженности СЭИ и сен
сибилизации к ЭТ апробированы и предложены для практического здраво
охранения лабораторные показатели - ЛИИ, уровень эозинофилов в перифе
рической крови, степень лейкоцитолизаи уровень СМП.
Установлена высокая диагностическая информативность в педиатрической практике планиметрического метода расчета форнико-цервикального индекса (ФЦИ) при экскреторной урографин для раннего выявления и оценки динамики рентгенологических признаков ПН.
Показана диагностическая значимость и высокая информативность лей-коцитолиза, ИФА для оценки уровня эндотоксинемии, сенсибилизации организма, характера иммунного ответа при ПН у детей. Для оценки функциональной активности Т- и В-лимфоцитов апробирован и предложен метод определения их активности при нагрузке бактериальными ЭТ.
2. Апробированы и предложены критерии оценки выраженности СЭИ
сенсибилизации организма и дисфункции иммунной системы при гестозах
выделены три степени выраженности СЭИ у беременных с факторами риска. С целью активного выявления патологии мочевыделительной системы предложен метод катамнестического наблюдения за детьми, родившихся от матерей с акушерскими факторами риска, предусматривающий УЗ скрининг в антенатальном периоде и в периоде новорожденностн, комплексную оценку физического развития на первом году и регулярный контроль динамики мочевого синдрома в течение первых 3 лет жизни.
-
Апробирована и предложена для внедрения в практику экспериментальных исследовании новая модель ПН.
-
Результаты экспериментального исследования обосновывают дифференцированную коррекцию изменений в системе СРО-АОЗ, стабильности цитомембран, предусматривающую дезинтоксикационную, антиоксидантную и мембраностабилизирующую терапию в острой фазе и прооксидантную, иммуномодулирующую терапию в хронической фазе ПН.
Эмпирическую антибактериальную терапию ИМС предложено проводить с учетом региональных сезонных особенностей их частоты, этиологической структуры, отличающаяся назначением антибиотиков широкого спектра действия при обострении ПН в неблагоприятные сезоны и уроантисептиков при инфекции нижних мочевых путей в летний период года.
Выявленная связь активности воспалительного процесса и дисфункции иммунной системы с СЭИ предусматривает включение в комплексную терапию Нормазе с целью дезннтоксикационной терапии у больных ПН и у женщин с токсикозом беременности.
Существенные нарушения иммунного статуса при ХП обосновывают применение иммуномодуляторов (лейкинферон).
Внедрение в практику.
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу детского нефрологического отделения, отделения лучевой диагностики, отделения патологии беременных городской больницы №20, базовой детской поликлиники №45 Советского района г. Ростова-на-Дону. Методические рекомендации «Диагностика и лечение дисфункций мочевого пузыря при пиелонефрите и энурезе у детей», «Фитотерапия заболеваний почек у детей» внедрены в работу детских лечебно-профилактических учреждений г. Ростова-на-Дону и Ростовской области, Северо-Кавказской железной дороги и Волго-Донского бассейна.
Экспериментатьная модель ПН апробирована и внедрена в работу лаборатории экспериментальной и клинической микробиологии Ростовского НИИ микробиологии и паразитологии.
Основные положения работы включены в методические рекомендации для курсантов-педиатров ФПК. Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре педиатрии №4 РГМУ.
Основные положения работы, выносимые на защиту.
-
Пиелонефрит у детей характеризуется 3-мя степенями активности: 1-й -минимальной, 2-й - средне выраженной и 3-й - высокой, критериями оценки которых, являются клинико-лабораторные проявления, уровень лейкоцитарного индекса интоксикации, средних молекул в крови, показатель специфического лейкоцитолиза.
-
В патогенезе гестоза и пиелонефрита беременных участвуют ЭТ грамот-рицательных бактерий, поддерживая эндогенную интоксикацию, сенсибилизации организма и дисфункции иммунной системы у матери, что сопро-вождаегся фетоплацентарной недостаточностбю и гипоксией плода, и создает неблагоприятный преморбидный фон ИМС у детей.
-
Инициированный бактериями воспалительный процесс в почках реализуется с участием ЭТ во всех ведущих его звеньях. При моделировании ПН по методике феномена Шварцмана с использованием бактериальных ЭТ и уропатогенной кишечной палочки, сроки поражения интерстициальной ткани, динамика и тяжесть патоморфологической картины зависят от па-рааллергических и токсических проявлений феномена Шварцмана.
-
В патогенетических механизмах развития экспериментального ПН ведущими являются инициированные ЭТ нарушения локальных процессов СРО-АОЗ, стабильности цитомембран, играющие существенную роль в реализации адгезивных свойств грамотрицательных бактерий
-
При ПН у детей эндотоксиновая сенсибилизация и дисфункции иммунной системы, проявления которых сопряжены со степенью активности и характером течения микробно-воспалительного процесса.
Апробация работы.
Основные положения работы представлены и обсуждены на 3-й международной конференции «Экология города» [г. Ростов-на-Дону (Россия) -Ниш (Сербия) 1994], 1-й научной сессии ФУВ РГМУ (Ростов-на-Дону, 1995)), научных сессиях РГМУ (Ростов-на-Дону, 1996-2000), 1-м конгрессе педиатров-нефрологов России (Санкт-Петербург, 1996), 1-й Северо - Западной научно - практической конференции педиатров и детских хирургов (Санкт-Петербург, 1997), международной конференции по нейроиммуноло-гни и иммунореабилитации (Санкт-Петербург, 1997), 2-м съезде акушеров-гинекологов Северного Кавказа (Ростов-на-Дону, 1998), съезде педиатров России (Москва, 1999), 2-й международной медицинской конференции по применению БАД в медицине (Москва, 1999), юбилейной конференции, посвященной 70-летию проф. Б.А. Саакова «Механизмы некоторых патологических процессов в эксперименте и клинике» (Ростов-на-Дону, 1999), юбилейной научно-практической конференции, посвященной 100-летию со дня рождения проф. И.Я. Серебрийского (Ростов-на-Дону, 1999), 2-м съезде педиатров-нефрологов России (Москва, 2000), 5-й международной медицинской конференции по применению БАД (Киев, 2000), VlII-м Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2001), 9-й Всероссий-
ской конференции по физиологии и патологии почек и водно-солевого обмена (Санкт-Петербург, 2001), Российской научно-практической конференции «Инфекция мочевой системы» (Оренбург, 2001), научно-практической конференции ЮФО « Современные антибактериальные стратегии в акушерстве, гинекологии и педиатрии» (Ростов-на-Дону. -2001).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 53 научные работы, в том числе 19 статей, 3 методических рекомендаций для врачей - педиатров факультета повышении квалификации, Патент РФ на изобретение «Способ моделирования пиелонефрита» (Авторское свидетельство №2149463 от 20.05.2000 г.).
Объем и структура диссертации
