Введение к работе
Актуальность темы
Бронхиальная астма (БА) гетерогенное заболевание, в большинстве случаев связаное с IgE-опосредованными (атопическими) механизмами, участие которых доказано у 50% больных (Федосеев Г.Б. и Хлопотова Т.П., 1998; Пыцкий В.И., 2001; Ricci, М. et al., 1993; GINA, 2002). Особым клинико-патогенетическим вариантом бронхиальной астмы является аспириновая астма, входящая в состав классического неиммунологического (псевдоатопического) симптомокомплекса - астматической триады, удельный вес которой среди других форм БА составляет от 10 до 40% (Караулов А.В., 2000).
Показана тесная связь БА и аллергического ринита, имеющих сочетанные проявления в 80-90% случаев (ARIA, 2001; Емельянов А.В., 2002). Общность механизмов воспаления и общий генетический фон дают основание рассматривать БА и аллергический ринит как единую болезнь респираторного тракта (one way, one disease, allergic rhinobronchitis) (ARIA, 2001; Чучалин А.Г., 2002; Коров-кина E.C. и др., 2005; Bachert С. et al., 2006). Аллергическое воспаление - результат дисбаланса продукции цитокинов ТЫ- и Тп2-лимфоцитами (Медуницын Н.В., 1999; Пыцкий В.И., 2001; Ковальчук Л.В. и др., 2001; Кетлинский С. А., 2002; Jeffery Р.К., et al., 1989; Walker С. et al., 1991; Humbert M. et al., 1999), участвующих в различных реакциях на патогены. В процессе формирования и регуляции интенсивности воспалительного процесса определенный интерес представляет баланс-дисбаланс провоспалительных и антивоспалительных цитокинов, продуцируемых как ТЫ- (IL-2, IFNy и TNF-a) так и Th2- (IL-4, IL-6) клетками. Практически все описанные группы цитокинов участвуют в аллергических реакциях, которые лежат в основе формирования воспалительного процесса, в том числе и при респираторной аллергии (Кетлинский С.А., 1995; Годфри С, 2003; Romagnani S., 1997; Chung K.F. et al., 1999; Renauld J.C. 2001).
Гетерогенность патогенеза БА, указывает на необходимость анализа особенностей эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий осуществляе-
1 \
\
мой цитокинами, которые являются регуляторами, как антигенспецифического иммунного ответа, так и неспецифических воспалительных процессов. Изучени-ие особенностей развития воспаления при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы с точки зрения эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, формирующих механизмы иммунного реагирования, позволит установить новые дифференциально-диагностические критерии.
Цель исследования
Изучить эндогенную регуляцию межклеточных взаимодействий, осуществляемую цитокинами, у больных различными клинико-патогенетическими вариантами бронхиальной астмы и выделить критерии, имеющие дифференциально-диагностическое значение.
Задачи исследования
Выделить клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы и изучить особенности их клинических проявлений.
Изучить особенности параметров клеточного и гуморального звеньев иммунитета в зависимости от клинико-патогенетического варианта бронхиальной астмы.
Изучить особенности концентрации некоторых цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6, IFN-y и TNF-a) в сыворотке периферической крови и назальных смывах в зависимости от клинико-патогенетического варианта бронхиальной астмы.
Определить взаимосвязь местной и системной концентрации некоторых цитокинов и показателей иммунного статуса при различных клинико-патогенетических вариантах бронхиальной астмы.
На основании полученных результатов исследования, отражающих особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий осуществляемой цитокинами, определить дополнительные дифференциально-диагностические критерии клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное исследование концентрации цитокинов (IL-2, IL-4, IL-6, TNF-a, IFN-y) в периферической крови и назальных смывах во взаимосвязи с другими показателями иммунного статуса при различных клини-ко-патогенетических вариантах бронхиальной астмы. Выявлены как общие изменения, характерные для бронхиальной астмы, так и частные, связанные с ее клинико-патогенетическими вариантами.
Особенностями эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий при бронхиальной астме, независимо от ее клинико-патогенетического варианта, являются: повышение содержания IILA-DR+-ioieTOK; повышение уровня IgG; увеличение концентрации IFN-y в сыворотке периферической крови. Для атопиче-ской бронхиальной астмы характерно: повышение содержания CD4+-,CD16+-, С019+-клеток; повышение уровня IgE; увеличение концентрации IL-4, IL-6 в сыворотке периферической крови и назальных смывах. При астматической триаде выявлено: повышение содержания С016+-лимфоцитов; увеличение концентрации TNF-a в сыворотке периферической крови, а в назальных смывах - IL-2 и IFN-y. Для бронхиальной астмы смешанного генеза характерно: повышение содержания CD8+-, CD19 -клеток; повышение уровня ЦИК; увеличение концентрации IL-2 в сыворотке периферической крови.
Выявлены взаимосвязи между местной и системной концентрацией некоторых цитокинов и показателями клеточного и гуморального звеньев иммунитета, характеризующими приоритетную направленность формирования иммунного ответа для каждого клинико-патогенетического варианта бронхиальной астмы: при атопической БА - ТЪ2-тип, при бронхиальной астме смешанного генеза и астматической триаде - ТЫ-тип.
На основании полученных результатов исследования, отражающих особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий осуществляемой цитокинами, разработаны дополнительные дифференциально-диагностические критерии клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы.
Практическая значимость работы
На основании полученных результатов исследования, концентрации цито-
кинов в сыворотке периферической крови и назальных смывах, отражающих
особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий, и характер
ными изменениями иммунного статуса, определены дополнительные дифферен
циально-диагностические критерии, характеризующие клинико-
патогенетические варианты бронхиальной астмы.
Разработаны методические рекомендации «Иммунологические особенности клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы». Предложенный дифференцированный подход к бронхиальной астме удобен в практическом применении и предусматривает выделение ее клинико-патогенетических вариантов. Представлены клинико-патогенетические варианты бронхиальной астмы на основании классификации аллергии по патогенезу. Определены этапы диагностического поиска с помощью иммунологических методов, отражающих особенности гуморального и клеточного звеньев иммунитета с учетом цитокиновой регуляции межклеточных взаимодействий.
Внедрение результатов исследования
На основании разработанных методических рекомендаций внедрен дифференцированный подход к диагностике клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы в практическую работу врачей аллергологов-иммунологов, пульмонологов и терапевтов: ФГУЗ МСЧ№46, городской поликлиники №4 г. Красноярска; Красноярского Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями; клинику ГУ НИИ МПС СО РАМН.
Полученные результаты используются в учебном процессе кафедры клинической иммунологии КрасГМА.
Основные положения, выносимые на защиту
Процесс формирования воспаления при бронхиальной астме, имеет особенности в зависимости от ее клинико-патогенетического варианта и характеризуется нарушением физиологических соотношений популяционпого и суб-популяционного состава лимфоцитов и изменениями в гуморальном звене иммунитета, определяющих приоритетные механизмы иммунного ответа.
Местная и системная концентрация некоторых цитокинов отражает особенности эндогенной регуляции межклеточных взаимодействий формирующих механизмы иммунного реагирования, характерные для различных клинико-патогенетических вариантов бронхиальной астмы.
Взаимосвязь между местной и системной концентрацией некоторых цитокинов с изменениями в иммунном статусе, характеризует особенности формирования иммунного ответа в зависимости от клинико-патогенетического варианта бронхиальной астмы.
Апробация работы
Полученные результаты исследований доложены на региональных, Всероссийских и международных конференциях: итоговых научно-практических конференциях ГУ НИИ МПС СО РАМН «Вопросы сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири» (Красноярск, 2003, 2004, 2005); 5-ом конгрессе РААКИ (Москва, 2002); 1-ом Сибирском конгрессе «Человек и лекарство» (Красноярск, 2003); Объединённом иммунологическом форуме (Екатеринбург, 2004); XVII Всемирном конгрессе по астме (Санкт-Петербург, 2003); IX международном конгрессе по клинической патологии (Бангкок, Таиланд, 2004); «Дни иммунологии в Красноярске» (2003); «Дни иммунологии в Красноярском крае» (2004); «Дни иммунологии в Сибири», (Красноярск, 2005, 2006); «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2004, 2005,2006); II Всемирном конгрессе по иммунопатологии и аллергии (Москва, 2004); IV международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств», (Москва, 2004); Российском научном симпозиуме «Цитокины. Стволовая клетка. Иммунитет» (Новосибирск,
2005); XI, XII Symposium of the Japan - Russia Medical Exchange (Niigata, 2004; Krasnojarsk, 2005); 15th ERS Annual Congress (Copenhagen. 2005); международном конгрессе «Иммунитет и болезни: от теории к терапии» (Москва, 2005); ХШ, XIV, XV, XVI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004, 2005; Санкт-Петербург, 2003,2006).
Личный вклад автора
Весь материал, представленный в диссертации получен, обработан и проанализирован автором лично.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, из них 30 работ - в центральной печати и 3 - в зарубежных изданиях.
Структура и объём диссертации
Диссертация изложена на 151 листах машинописного текста, содержит таблицы (19) и рисунки (17). Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследования, трех глав, содержащих, результаты собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 295 источника, из них 109 - отечественных и 186 зарубежных.
