Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 12
1.1. Фармакологические свойства блокаторов бета-адренергических рецепторов 12
1.2. Механизмы действия и клиническое применение блокаторов бета-адренергических рецепторов 15
1.3. Соотношение уровня симпатической активности и частоты сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений как «мишень» терапевтических воздействий 22
1.4. Методы оценки нейро-гуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы 27
1.5. Роль парасимпатического контроля сердца в предупреждении фатальных желудочковых аритмий. Вариабельность ритма сердца как «мишень» терапевтических воздействий 30
1.6. Центральные эффекты бета-адреноблокаторов и их влияние на показатели вариабельности ритма сердца 36
1.7. Заключение 43
Глава 2. Материалы и методы 45
2.1. Планирование исследования 45
2.2. Пациенты 45
2.3. Изучаемые препараты 48
2.4. Процедура исследования 49
2.5. Выполнение исследования 53
2.6. Статистический анализ 56
Глава 3. Результаты 58
3.1. Общая оценка применения бета-блокаторов у обследованных пациентов 58
3.2. Сравнительная оценка 24-часовых показателей частоты и вариабельности ритма сердца 63
3.2.1. Частота и вариабельность ритма сердца при контрольном обследовании пациентов 63
3.2.2. Сравнение эффектов различных /3-адреноблокаторов по суточным показателям частоты и вариабельности ритма сердца 69
3.23. Зависимость изменений частоты ритма сердца под влиянием (3-адреноблокаторов от исходной частоты ритма 71
3.2.4. Зависимость изменений показателей вариабельности от изменений частоты ритма сердца под влиянием (3-адреноблокаторов 73
3.2.5. Зависимость показателей вариабельности ритма сердца от частот синусового ритма при контрольном обследовании пациентов 77
3.2.6. Предсказание изменений показателей вариабельности от изменений частоты ритма сердца под влиянием (3-адреноблокаторов 80
3.3. Оценка почасовых показателей частоты и вариабельности ритма сердца 94
3.3.1. Соотношение 24-часовых и почасовых показателей вариабельности ритма сердца 94
3.3.2. Зависимость изменений частоты синусового ритма под действием (3-блокаторов от ее исходных значений при почасовой оценке показателей 96
3.3.3. Низкочастотные показатели вариабельности ритма сердца: зависимость от частоты ритма и предсказание эффектов (3-адреноблокаторов по ее изменениям 103
3.3.4. Высокочастотные показатели вариабельности ритма сердца: зависимость от частоты ритма и предсказание эффектов (3-адреноблокаторов по ее изменениям 106
3.4. Нормированные CV-показатели вариабельности ритма сердца 112
3.5. Частотно-независимые эффекты бета-блокаторов на высокочастотные показатели ВРС 114
Глава 4. Обсуждение 118
Выводы 135
Практические рекомендации 135
Список литературы 136
- Фармакологические свойства блокаторов бета-адренергических рецепторов
- Механизмы действия и клиническое применение блокаторов бета-адренергических рецепторов
- Соотношение уровня симпатической активности и частоты сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений как «мишень» терапевтических воздействий
- Роль парасимпатического контроля сердца в предупреждении фатальных желудочковых аритмий. Вариабельность ритма сердца как «мишень» терапевтических воздействий
Введение к работе
Актуальность темы. В 1996 г. в Руководстве Европейского общества кардиологов (ESC) и Североамериканского общества по электростимуляции и электрофизиологии (NASPE) были сформулированы актуальные и перспективные направления в изучении вариабельности ритма сердца (ВРС) [1]. Среди них особо выделены направления, касающиеся клинического использования метода, в частности, в изучении эффектов и механизмов действия лекарственных препаратов, прямо или косвенно влияющих на автономную регуляцию работы сердца. К таким препаратам относятся и бета-адреноблокаторы (БАБ), механизмы действия которых, по крайней мере, в отношении предупреждения внезапной сердечной смерти (ВСС), остаются предметом дискуссий до настоящего времени.
Бета-адреноблокаторы являются одной из немногих групп лекарственных препаратов, для которых достоверно установлена способность снижать частоту развития ВСС, в частности, у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [2-6] и у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) [7-9]. При анализе многочисленных исследований, продемонстрировавших это свойство для разных препаратов из группы БАБ, выведена общая закономерность: чем более выражена способность препарата снижать частоту сердечных сокращений (ЧСС) в покое, тем более эффективны они в предупреждении ВСС [10, 11]. Природа данного явления остается не ясной, но вполне вероятно, что именно в ней кроется основной механизм действия БАБ в отношении ВСС. Предполагают возможную роль непосредственного снижения ЧСС [12], периферическую бета-адренергическую блокаду, при которой снижение частоты ритма является важным, но не единственным, благоприятным последствием [13], и, наконец, способность БАБ
7 повышать парасимпатические влияния (ПСВ) на сердце, что служит важным фактором противодействия развитию фатальных желудочковых аритмий [14].
При рассмотрении последнего предположения обычно опираются на гипотезу о центральном механизме действия БАБ [15, 16], основанную на экспериментальных работах с интрацеребральным введением БАБ [17, 18]. Согласно ей БАБ, проникая через гемато-энцефалический барьер, оказывают специфическое блокирующее действие на бета-адренорецепторы (БАР) головного мозга, конечным результатом которого служит усиление ПСВ на сердце. Важнейшим последствием этой гипотезы является положение о том, что БАБ с липофильными свойствами должны обладать большей эффективностью по сравнению с гидрофильными препаратами в отношении предупреждения желудочковых аритмий и ВСС. Это, казалось бы, находит свои прямые и косвенные подтверждения [18, 19]. Однако выясняется, что, во-первых, гидрофильные и липофильные БАБ одинаково влияют на «парасимпатические» показатели ВРС [20-23, 25], и, во-вторых, гидрофильные БАБ (атенолол, надолол) проявляют центральные эффекты при приеме внутрь [23-25].
Поскольку механизм центрального действия БАБ до конца не изучен и отсутствуют бесспорные доказательства роли этого механизма в предупреждении ВСС у человека, рассматривается иное объяснение способности БАБ повышать уровень парасимпатической активности (ПСА), проявляющийся увеличением соответствующих показателей ВРС. Оно сводится к периферической блокаде БАР и связанным с этим снижением ЧСС [23]. Снижение ЧСС способно увеличивать «парасимпатические» показатели ВРС по целому ряду причин: во-первых, за счет чисто математического соотношения частоты и показателей ВРС [26], во-вторых, за счет фазных смещений
8 вагусной импульсации при изменении длительности сердечного цикла [27, 28], и, в-третьих, что наиболее важно, за счет модулирующего влияния симпатической активности (СА) на проявления дыхательной аритмии [29-31]. Все эти механизмы предполагают взаимосвязь между величиной показателей ВРС и частотой ритма сердца, что до настоящего времени не было подвергнуто детальному изучению в клинических исследованиях.
В то же время, учитывая предполагаемое влияние ЧСС на величину показателей ВРС, была предложена частотная их коррекция в виде коэффициента вариации (CV), нормирующего абсолютные значения показателей ВРС по длительности интервала RR [26]. При этом было показано, что CV-показатели ВРС также увеличиваются под действием БАБ, что сочли достаточным для подтверждения центрального характера их эффектов [23]. Однако до настоящего времени не было проведено исследований зависимости и этих показателей от ЧСС у человека. Полагали, что к этому нет предпосылок, так как в экспериментах на свиньях отсутствовало влияние ЧСС и уровня симпатической стимуляции на CV-показатели, отражающие дыхательную аритмию, и изменения этих показателей происходили только под влиянием изменений частоты стимуляции блуждающего нерва [32]. Со временем все же появились сомнения в адекватности данного способа коррекции и указано на необходимость переоценки его роли при изучении эффектов БАБ [25].
Кроме того, в последнее время накапливается все большее число фактов, указывающих на самостоятельное клиническое и прогностическое значение частоты сердечных сокращений [33]. Как фактор риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности этот показатель оказывается даже более значимым по сравнению с индексами вариабельности ритма сердца [34]. Тесная взаимосвязь между снижением ЧСС и снижением случаев ВСС под влиянием
лечения БАБ делает частоту сердечных сокращений «мишенью»
терапевтических вмешательств [35]. Актуальным становится вопрос о соотношении частоты и вариабельности ритма сердца, а именно о том, несет ли последняя какую-либо дополнительную информацию и может ли она претендовать на роль самостоятельной «мишени» терапевтических воздействий [36], как это предполагает гипотеза о центральном механизме действия БАБ.
Таким образом, изучение частотной зависимости показателей ВРС в норме и при патологических состояниях и взаимосвязи между частотой и ВРС в условиях действия БАБ представляются важными и актуальными задачами. На основе анализа зависимости показателей ВРС от ЧСС необходимо определить наиболее адекватный способ коррекции показателей ВРС по частоте, чтобы выявить частотно независимые составляющие эффекта БАБ на парасимпатические индексы ВРС. Именно они позволят судить о специфических влияниях БАБ на ПСА.
Цель исследования. Целью настоящего исследования является изучение частотной зависимости показателей вариабельности ритма сердца в норме и при патологическом состоянии (эссенциальная гипертония), а также в условиях действия бета-адреноблокаторов.
Задачи исследования:
1. Провести сравнительный анализ влияния бета-
адреноблокаторов, не обладающих и обладающих внутренней
симпатомиметической активностью (атенолола, ацебутолола и
талинолола), на показатели частоты и вариабельности ритма сердца у
пациентов с артериальной гипертонией.
2. Оценить зависимость эффектов бета-адреноблокаторов в
отношении показателей вариабельности ритма сердца от вызываемых
ими изменений частоты сердечных сокращений.
3. Изучить зависимость показателей вариабельности ритма
сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом мониторировании ЭКГ в группе здоровых лиц и у пациентов с умеренной артериальной гипертонией.
4. Изучить изменения зависимости показателей вариабельности
ритма сердца от частоты синусового ритма при 24-часовом
мониторировании ЭКГ под действием бета-адреноблокаторов у
пациентов с умеренной артериальной гипертонией.
Научная новизна. Впервые продемонстрировано, что все показатели вариабельности ритма сердца находятся в зависимости от частоты синусового ритма. Эта зависимость строго детерминирует сверхнизкачастотные показатели ВРС частотой ритма сердца и не меняется ни при патологических состояниях, ни под действием лекарственных препаратов. Фактически это означает, что данные показатели не несут новой информации по сравнению с той, которая содержится в самой частоте ритма сердца.
Впервые показано, что нормированные по частоте высокочастотные показатели ВРС, выраженные в виде коэффициента вариации, сохраняют свою зависимость от ЧСС и не могут быть использованы в качестве меры частотно-независимого эффекта БАБ.
Впервые предложен метод частотной коррекции высокочастотных показателей ВРС, основанный на регрессионных отношениях между индексами ВРС и ЧСС, который позволяет выделять и оценивать величину частотно-независимых изменений показателей ВРС, происходящих под влияние*м БАБ.
С использованием этого метода впервые показано, что селективный /Зі-адреноблокатор Атенолол проявляет наряду с частотно-зависимым увеличением высокочастотных показателей ВРС независящее от частоты их увеличение, что можно трактовать как
прямое усиливающее влияние на парасимпатическую активность. В противоположность этому, селективный /Зрадреноблокатор с внутренней симпатомиметической активностью Ацебутолол вызывает, помимо частотно-зависимых изменений, дополнительное снижение высокочастотных показателей ВРС за счет частотно-независимой составляющей, что может рассматриваться как истинное подавление парасимпатических влияний на сердце.
Впервые показано, что Талинолол при приеме внутрь проявляет свойства, указывающие на имеющуюся у него внутреннюю симпатомиметическую активность или холинолитические свойства.
Практическая значимость. Полученные результаты оценки влияния Талинолола на частоту и вариабельность ритма сердца требуют пересмотра показаний к применению его таблетированной формы у больных с нестабильной стенокардией и после перенесенного инфаркта миокарда.
При использовании холтеровского мониторирования ЭКГ для оценки эффектов БАБ снижение ЧССср на величину более 8 ударов/мин рекомендовано рассматривать как критерий адекватности дозировки препарата.
Фармакологические свойства блокаторов бета-адренергических рецепторов
Блокаторы бета-адренергических рецепторов представляют группу лекарственных препаратов, общим свойством которых является способность взаимодействовать с /3-адренорецепторами (БАР) различных органов, проявляя конкурентный и обратимый антагонизм к эффектам симпатических нейромедиаторов 13 норадреналину и адреналину [37]. В результате такого взаимодействия кривая «концентрация-ответ» агониста смещается параллельно вправо, а эффект блокады / -рецепторов может быть полностью устранен высокими концентрациями агониста [38]. В соответствии с этим выраженность эффектов БАБ тем сильнее, чем выше исходный уровень симпатической активности (СА).
В настоящее время известно по крайней мере три типа /3-адренорецепторов. Рецепторы первого типа (/Зі) обнаруживаются преимущественно в сердечной мышце, и их активация вызывает увеличение частоты ритма сердца, сократимости миокарда и скорости предсердно-желудочкового проведения, укорачивая при этом рефрактерпость АВ узла [39]. Рецепторы второго типа (/) присутствуют в сердечной мышце, но главным образом в бронхах и гладко-мышечных клетках периферических сосудов. Их активация вызывает вазодилятацию и расширение бронхов [39]. Третий тип рецепторов (/) обнаруживается в жировой ткани и сердечной мышце. Они участвуют в опосредованном катехоламинами термогенезе и вызывают снижение сократимости миокарда через активацию синтеза оксида азота [40,41].
На молекулярном уровне БАБ конкурируют с катехоламинами за связывание с БАР, ингибируя, таким образом, эффекты симпатических медиаторов. Способностью специфически связываться с БАР обладают только левовращающие стереоизомеры БАБ. В зависимости от степени сродства к тому или иному типу /3-рецепторов различают неселективные и селективные БАБ. Первые одинаково активны в отношении / и / рецепторов, вторые имеют большее сродство к /Зі рецепторам и мало активны в отношении & рецепторов [37, 38]. Селективность БАБ является относительным свойством, так как при высоких, но еще находящихся в терапевтическом диапазоне, дозах селективных препаратов их способность блокировать /32 рецепторы становится ощутимой [38].
Важным свойством отдельных препаратов данной группы является способность, наряду с конкурентным антагонизмом, оказывать собственное возбуждающее действие на /?-рецепторы при связывании с ним [38]. Это свойство носит название внутренней симпатомиметической активности (ВСА) и проявляется при низком уровне собственной симпатической активности (состояние покоя). При высокой активности эти эффекты нивелируются последствиями конкурентного ингибирования.
Многие БАБ наряду со специфическим рецепторным взаимодействием обладают способностью блокировать быстрый входящий натриевый ток кардиомиоцитов, а также нейронов, что обозначают как мембрано-стабилизирующее действие [38]. Оно теоретически может принимать участие в формировании фармакологических эффектов препаратов, но практически мало реально, поскольку проявляется при очень высоких дозах.
На формирование фармакологических эффектов БАБ может оказывать влияние их водо- и жирорасворимость. В связи с этими свойствами их разделяют на гидрофильные и липофильные [37, 38]. Хотя данные свойства в первую очередь сказываются на фармакокннетических свойствах, способность проникать через гемато-энцефалический барьер и оказывать центральное действие более характерна для липофильных препаратов, что существенно влияет, по крайней мере, на частоту центральных побочных эффектов [37].
Ряд БАБ (буциндолол, карведилол и лабетолол) обладают способностью кроме /3-блокирующего действия проявлять активность в отношении а-рецепторов, что придает важные особенности их фармакологическим эффектам. Небиволол оказывает специфическое влияние на синтез нитрита азота. [37].
Краткое описание свойств /3-блокаторов уже предполагает особенности их индивидуальных фармакологических эффектов. Но все они инициируют механизмы, которые в конечном итоге приводят к положительному терапевтическому действию, раскладывающемуся на четыре категории:
1) антиишемическое действие,
2) гипотензивное действие,
3) антиаритмическое действие и 4) благоприятное влияние на структуру и функцию левого желудочка [37].
1.2. Механизмы действия и клиническое применение блокаторов бета-адренергических рецепторов Антиишемическое действие. Внедрение /3-блокаторов в клиническую практику первоначально основывалось на предположении об их антиишемическом действии. Ишемия миокарда возникает в результате несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, определяемой коронарным кровотоком. Важнейшими факторами, определяющими потребность миокарда в кислороде, служат частота ритма сердца, артериальное давление, состояние сократимости миокарда и давление в левом желудочке. При симпатической стимуляции (физическая и эмоциональная нагрузка) все эти показатели повышаются, что при стенозирующем поражении коронарных артерий приводит к развитию ишемии миокарда. Бета-блокаторы своим непосредственным эффектом даже в состоянии покоя имеют снижение частоты ритма сердца, что приводит к снижению работы сердца и, следовательно, потребности в кислороде, а также к удлинению диастолы и, как результат, к увеличению времени миокардиальной перфузии. При физической нагрузке под действием БАБ снижается прирост ЧСС, степень повышения артериального давления, а, следовательно, степень нарастания внутрижелудочкового давления. Снижается сократимость миокарда, что в целом уменьшает потребность миокарда в кислороде при каждом данном уровне нагрузки и позволяет повысить уровень выполняемой нагрузки без развития ишемии миокарда [42].
Механизмы действия и клиническое применение блокаторов бета-адренергических рецепторов
Внедрение /3-блокаторов в клиническую практику первоначально основывалось на предположении об их антиишемическом действии. Ишемия миокарда возникает в результате несоответствия между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой, определяемой коронарным кровотоком. Важнейшими факторами, определяющими потребность миокарда в кислороде, служат частота ритма сердца, артериальное давление, состояние сократимости миокарда и давление в левом желудочке. При симпатической стимуляции (физическая и эмоциональная нагрузка) все эти показатели повышаются, что при стенозирующем поражении коронарных артерий приводит к развитию ишемии миокарда. Бета-блокаторы своим непосредственным эффектом даже в состоянии покоя имеют снижение частоты ритма сердца, что приводит к снижению работы сердца и, следовательно, потребности в кислороде, а также к удлинению диастолы и, как результат, к увеличению времени миокардиальной перфузии. При физической нагрузке под действием БАБ снижается прирост ЧСС, степень повышения артериального давления, а, следовательно, степень нарастания внутрижелудочкового давления. Снижается сократимость миокарда, что в целом уменьшает потребность миокарда в кислороде при каждом данном уровне нагрузки и позволяет повысить уровень выполняемой нагрузки без развития ишемии миокарда [42].
Было, однако, отмечено, что, не смотря на повышение толерантности к физической нагрузке, двойное произведение в момент развития ишемии миокарда оказывалось меньше (примерно на 20%) по сравнению с тем, которое определялось до назначения БАБ. Это объяснили тем, что под влиянием терапии увеличивается размер левого желудочка и увеличивается растяжение его стенок, что ухудшает миокардиальный кровоток [42]. Другой неблагоприятный эффект, характерный для неселективных БАБ и отсутствующий у селективных, обусловлен тем, что блокада / рецепторов устраняет симпатическую коронарную вазодилатацию, а при сохранном а-рецепторном аппарате симпатическая стимуляция приводит к вазоспастическим реакциям [43]. Этот механизм объясняет усугубление течения вариантной (вазоспастнческой) стенокардии под влиянием неселективных БАБ [44].
Таким образом, важнейшим фактором положительного эффекта БАБ при стабильной стенокардии служит снижение прироста частоты сердечных сокращений при физической нагрузке. В соответствии с этим БАБ оказываются высоко эффективными средствами лечения больных со стенокардией напряжения, направленного на устранение симптомов ишемии миокарда [45]. При этом они не уступают другим антиангинальным препаратам [46-49] и становятся препаратами первого выбора (показания класса IB) при лечении больных с хронической стабильной стенокардией [45]. Влияние БАБ на отдаленные исходы у больных ИБС без предшествующего инфаркта миокарда и артериальной гипертонии не изучено. Тем не менее, имеются экспериментальные и клинические данные о благоприятном влиянии длительного лечения БАБ-ми на течение атеросклероза коронарных артерий, причем важнейшим фактором здесь вновь оказывается снижение частоты сердечных сокращений [50, 51].
Гипотензивное действие. На начальных этапах внедрения /3-блокаторов в клиническую практику существовал явный скепсис относительно возможности их использования как гипотензивных средств [52]. Действительно, снижение сократимости миокарда и падение сердечного выброса, возникающее в результате блокады БАР и способное понижать артериальное давление, сопровождается компенсаторной реакцией в виде повышения периферического сопротивления, что противодействует гипотензивному ответу. Кстати, эта реакция дает объяснение, почему при назначении БАБ не наблюдается ортостатической гипотензии. В то же время, клинический опыт дал отчетливый противоположный результат: лечение /3-блокаторами оказывало у больных с артериальной гипертонией (АГ) отчетливое гипотензивное действие. Объяснение механизмов этого действия до настоящего времени не дано в определенной форме, хотя имеется целый ряд предположений [38, 52].
Невозможность объяснить гипотензивное действие БАБ их гемодинамическими эффектами привело к предположению о том, что одновременно с падением сердечного выброса и компенсаторной периферической реакцией происходит перенастройка барорефлекторной системы, при которой барорецепторы начинают реагировать на более низкие значения артериального давления и, таким образом, оно удерживается на более низком уровне [38, 52].
Другой возможный механизм гипотензивного действия 0-блокаторов связан с их способностью, блокируя /Зррецепторы юкстагломерулярного аппарата почек, подавлять выработку ренина [38, 52-55]. Это, в свою очередь, приводит к снижению уровня ангиотензина II и снижению артериального давления. Такая способность свойственна всем БАБ, но в клинических исследованиях не получено данных о прямой связи выраженности гипотензивного эффекта с исходным уровнем ренина [55].
Важным механизмом гипотензивного действия БАБ служит блокада пресинаптических /5-рецепторов, приводящая к ослаблению выработки норадреналина и адреналина [38, 52, 55]. Эта способность БАБ показана в исследованиях по изучению уровня катехоламннов в крови, обмена норадреналина, но результаты имеют альтернативное объяснение, сводящееся к снижению общего уровня симпатической активности (СА), возможно, за счет центрального действия БАБ [38].
Вопрос о центральном действии БАБ, приводящем к снижению общего уровня СА, обсуждается до настоящего времени. Несмотря на большое количество экспериментальных исследований, подтверждающих данный механизм [38, 52], принятие его для объяснения клинических эффектов БАБ затруднено двумя очевидными противоречиями: липофильные и гидрофильные БАБ одинаково активны в отношении снижения артериального давления [37] и отсутствует взаимосвязь между гипотензивным эффектом и степенью снижения ЧСС, как это наблюдается в экспериментах с центральным введением БАБ [38].
Гипотензивное действие БАБ делает их препаратами первого выбора при лечении больных с АГ, когда целью служит контроль артериального давления (показания класса IA) [37]. Когда речь идет о влиянии на отдаленные исходы заболевания (снижение частоты развития инсультов, инфарктов миокарда, развития сердечной недостаточность и смертности), роль БАБ определяется клиническим профилем больных. При АГ без предшествующих инсультов, ИМ и ХСН /?-блокаторы снижают риск развития инсульта в одинаковой степени с мочегонными, уступая ингибиторам ангиотензин II рецепторов, при одинаковом влиянии на общую смертность и риск развития ИМ [56-60]. Но у больных АГ, перенесших ИМ, имеющих
ХСН, показания к применению БАБ (класс IA) [37] определяются уникальной их способностью влиять на заболеваемость и смертность у данных категорий больных.
Соотношение уровня симпатической активности и частоты сердечных сокращений. Частота сердечных сокращений как «мишень» терапевтических воздействий
В исследованиях с использованием БАБ как у больных, перенесших ИМ, так и у больных с ХСН, выявлена общая закономерность. Эффективность БАБ в предупреждении ВСС у указанных контингентов больных тем выше, чем выше исходная ЧСС в покое и, соответственно, чем в большей степени снижается ЧСС под влиянием терапии [10, 11, 84]. Оказывается, что для достоверного снижения частоты ВСС в группе больных, принимающих БАБ, требуется снижение ЧСС в покое на величину не менее 10 ударов/мин. Следует отметить, что лишь в одном исследовании эта взаимосвязь оценена и подтверждена напрямую [11].
Кажется, указанное дает простое и убедительное объяснение механизму предотвращения ВСС /З-адреноблокаторами. Они противодействуют благодаря блокаде БАР усиленным симпатическим влияниям, которые играют важную роль в развитии фатальных желудочковых аритмий, особенно в условиях ишемии миокарда, а частота ритма сердца представляет собой меру этих симпатических влияний. Такое объяснение вполне созвучном с теми представлениями о ЧСС, которые сформировались в результате изучения ее как одного из факторов заболеваемости и смертности больных с сердечнососудистыми заболеваниями и как фактора адекватности терапевтических воздействий.
Из эпидемиологических исследований известно, что такой простой с клинической точки зрения показатель как ЧСС в покое имеет большое значение в оценке прогноза при различных состояниях. Частота ритма сердца определяет заболеваемость и смертность в общей популяции [85-88]. Причем наилучшим образом предсказывается общая смертность и смертность от ИБС: ЧСС в покое более 90/мин у мужчин, кажущихся практически здоровыми, указывает на троекратный риск смерти (12 лет наблюдения) по сравнению с лицами, у которых ЧСС ниже 60/мин [87]. Частота ритма сердца в общей популяции тесно коррелирует с уровнем артериального давления и предсказывает развитие АГ [33]. В свою очередь, у лиц с развившейся АГ частота ритма сердца хорошо предсказывает как общую смертность, так и смертность от ИБС [89]: увеличение ЧСС в покое на 40 ударов/мин удваивает обе величины. Частота ритма сердца тесно коррелирует с факторами риска ИБС, что позволило сделать предположение о ее патофизиологической сущности как фактора развития коронарного атеросклероза: повышенная частота ритма сердца является маркером симпатической гиперактивности [33].
Частота ритма сердца оказывается важным предиктором смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях, сопровождающихся обширным поражением миокарда и сердечной недостаточностью [12]. При инфаркте миокарда ЧСС при поступлении в БИН определяет не только госпитальную смертность, но и предсказывает смертность в постинфарктном периоде [90]. При выписке из стационара ЧСС представляется одним из важных факторов прогноза сердечно-сосудистой смертности и именно этот показатель из числа тех, которые отражают нарушения нейро-гуморальной регуляции сердца, используется при стратификации риска у больных, перенесших инфаркт миокарда [90]. Схожие данные относительно прогностической роли частоты ритма сердца были получены у больных с сердечной недостаточностью, обусловленной иными причинами [7].
Взаимосвязь повышенной ЧСС с важнейшими факторами риска развития и прогрессирования атеросклероза, опосредованы, как уже было сказано, симпатической гиперактивностыо. Она, как проявление нарушений баланса симпатической и парасимпатической регуляции, способна приводить к усилению воспалительного статуса [91], что в свою очередь ведет к атеросклерозу и способствует биотрансформации атеросклеротических бляшек с развитием коронарных осложнений [92].
Симпатическая гиперактивность определяет развитие гипертрофии миокарда [93], известной своим неблагоприятным влиянием на прогноз больных с АГ [94]. При дисфункции ЛЖ повышение активности симпатической системы, поначалу являющееся благоприятным компенсаторным механизмом, со временем становится самостоятельным патологическим фактором, определяющим прогрессирование сердечной недостаточности [95].
В то же время частота ритма сердца может иметь самостоятельное значение. Она оказывает непосредственное влияние на процесс атерогенеза. В экспериментах на обезьянах было показано, что в условиях деструкции синусового узла и атерогенной диеты развитие коронарного атеросклероза более выражено в контрольной группе, где частота ритма сердца поддерживалась в физиологических пределах с помощью электростимуляции предсердий [96]. В клинике при обследовании больных с проведением коронарных ангиографических исследований было показано, что ЧСС в покое более 80 ударов/мин служит независимым предиктором нарушения целостности атеросклеротических бляшек при повторных исследованиях в пределах 6 месяцев [97]. Использование для лечения больных с хронической стабильной стенокардией препарата ивабраднн, действие которого заключается в избирательном снижении ЧСС за счет блокады If тока без влияния на какие-либо иные функции сердечно-сосудистой системы, приводит к антиишемическому эффекту, сопоставимому с эффектом БАБ [98].
Роль парасимпатического контроля сердца в предупреждении фатальных желудочковых аритмий. Вариабельность ритма сердца как «мишень» терапевтических воздействий
Оценка ВРС хорошо известна как метод прогнозирования неблагоприятных исходов при различных заболеваниях сердечнососудистой системы [1]. После описания наблюдения о предсказании высокой госпитальной летальности у больных с острым инфарктом миокарда на основании отсутствия у них синусовой дыхательной аритмии [127] последовали работы, указывающие на то, что снижение показателей ВРС служит мощным предиктором смертности и аритмических событий (симптоматичная желудочковая тахикардия) у больных, перенесших инфаркт миокарда [128-130]. Это предсказание оказывается независимым от других факторов, используемых при стратификации риска постинфарктных больных, таких как фракция выброса ЛЖ, желудочковая эктопическая активность и поздние желудочковые потенциалы [131]. В сравнении с другими факторами риска, сниженная ВРС служит более мощным предиктором ВСС и аритмических событий, а ее прогностическая ценность в отношении общей смертности сопоставима с ценностью других факторов [116, 130]. Таким образом, складывается впечатление, что сниженная ВРС является отражением таких нарушений нейро-гуморальной регуляции кровообращения, которые способствуют развитию желудочковых аритмий.
Вместе с тем сниженные показатели ВРС предсказывают неблагоприятные исходы заболевания не только после перенесенного ИМ, но и во многих других случаях, причем наилучшим образом они отражают более отдаленные во времени события. Так у больных с ХСН снижение показателей ВРС является независимым предиктором смерти, связанной с прогрессированием сердечной недостаточности, но не внезапной (аритмической) смерти [132].
Было показано также, что нарушенная ВРС может предсказывать заболеваемость и смертность в общей популяции. По данным Фрамипгемского исследования низкие значения SDNN предсказывают смерть в старшей возрастной группе [133], что подтверждают результаты другого исследования [134]. У молодых они указывают на возможное развитие таких сердечно-сосудистых событий как стенокардия, ИМ и инсульт [135]. Важным дополнением к результатам представленных исследований, указывающим на механизм, лежащий в основе предсказания, являются данные о более быстром прогрессировании атеросклеротического процесса в коронарных артериях у лиц, имеющих сниженные показатели ВРС [136]. Одновременно у этих лиц регистрируются повышенные значения средней частоты синусового ритма, оцененные при 24-часовом холтеровском мониторировании, которые также обладают прогностической силой.
Демонстрация прогностической значимости средней ЧСС (среднего RR), оцененной при холтеровском мониторировании ЭКГ у больных, перенесших ИМ, которая не уступает таким показателям как фракция выброса ЛЖ и ВРС [137], опровергла утвердившееся в ранних исследованиях представление о том, что именно ВРС, но не частота ритма является фактором неблагоприятного долгосрочного прогноза после ИМ. Это заставило по-новому взглянуть на роль частоты ритма как прогностического индекса, что имело и другие весомые основания, рассмотренные ранее в настоящем обзоре.
Здесь следует заметить, что в указанных выше исследованиях под сниженной ВРС понимали снижение глобальных показателей вариабельности, таких как SDNN и близких к нему по внутреннему содержанию геометрических индексов. Именно они дают прогностические результаты аналогичные тем, которые получены с использованием средней ЧСС за сутки. Это указывает на совпадение патофизиологической сущности перечисленных индексов, которая с большей вероятностью сводится к повышенной СА. Тем не менее, другие исследования дают основания с большой уверенностью говорить о прогностическом значении маркеров ПСА.
У больных после перенесенного ИМ [116] было показано, что сниженная ЧБР, показатель исключительно «парасимпатический», обладает высокой прогностической ценностью в предсказании неблагоприятных исходов, не уступая ценности предсказания, сделанного на основании оценки ВРС. Более поздний анализ этого исследования показал, что предсказание в наибольшей степени касалось случаев ВСС и аритмических событий [138]. Также у больных после перенесенного ИМ было показано, что простые «вагусные» пробы, выполненные в подострую фазу заболевания, хорошо прогнозируют ВСС при длительном наблюдении [114].
В экспериментальных исследованиях было отчетливо продемонстрировано, что усиленная симпатическая активность служит важным фактором развития ФЖ [139]. Одновременно указывается, что важную самостоятельную роль в развитии этой аритмии играет ослабление парасимпатических влияний на сердце, и, напротив, усиление парасимпатических влияний служит мощным протектором ФЖ [14, 139]. Однако всеобъемлющие объяснение представленных выше явлений можно найти в фундаментальных работах Schwartz et al [140]. В них было показано, что на модели ВСС у собак с ИМ, предполагающей острую ишемию миокарда, вызываемую физической нагрузкой или повторной окклюзией коронарной артерии, развитие ФЖ может быть предсказано оценкой ЧБР. Более того, фибрилляция может быть эффективно предотвращена стимуляцией блуждающего нерва. Наоборот, у ранее резистентных к ФЖ животных введение атропина провоцирует аритмию. Также аритмогенным действием обладает повышенная частота ритма сердца, моделируемая электростимуляцией предсердий. С другой стороны, 6-недельные регулярные физические нагрузки делают ранее подверженных фибрилляции животных резистентными. Эти работы не только объясняют роль парасимпатического контроля сердца в развитии фатальных желудочковых аритмий, но и указывают пути терапевтических воздействий, направленные на их предупреждение. Выводом служит положение о том, что терапевтические воздействия по предупреждению фатальных желудочковых аритмий должны быть направлены на усиление парасимпатических влияний на сердце. Иными словами ПСА предстает в качестве «мишени» терапевтических воздействий.
Следует добавить, что кроме прямых противофибрилляторных эффектов ПСВ на сердце могут проявляться в виде отрицательного инотропного действия [141], которое вместе с отрицательным хронотропным эффектом может иметь благоприятные последствия в плане снижения потребности миокарда в кислороде. Кроме того, ПСВ вызывают периферическое ингибирование симпатической нервной активности, как на пресинаптическом [142, 143], так и на постсинаптическом уровне [144, 145]. Известна также роль парасимпатических рефлексов, направленных на подавление воспалительных реакций [91, 92]. Все это дополнительно делает ПСА важной «мишенью» терапевтических воздействий.
