Введение к работе
Актуальность темы. Вопросы этиологии, патогенеза и терапии псориаза в течение многих лет остаются одной из важнейших и актуальнейших проблем современной дерматологии. Это связано с тем, что псориаз занимает ведущее место среди хронических рецидивирующих заболеваний кожи (Скрипкин Ю.К., 1979; Задорожный Б.А., 1983; Антоньев АЛ., 1987; Мордовцев В.Н. и др., 1991; Довжанский СИ., 1992). Хроническое, рецидивирующее течение заболевания часто приводит к потере трудоспособности, а тяжелые формы и осложнения к инва-лидизации (Бадокин В.В., 1977; Суворова К.Н. и др., 1977; Ка-ламкарян А.А. и др., 1982). Особенно актуальной проблема становится, если учесть, что большинство больных — это лица среднего возраста, относящиеся к наиболее трудоспособному населению (Криницына Ю.М. и др., 1995).
Неясность этиологии и не полностью изученный патогенез заболевания в значительной степени затрудняют разработку эффективных методов лечения и профилактики рецидивов псориаза. Вместе с тем, по сведениям многих авторов, количество больных псориазом в последние годы неуклонно увеличивается (Каламкарян А.А. и др., 1981; Шахтмейстер И.Я. и др., 1982; Владимиров В.В. и др., 1985). В связи с этим изучение вопросов патогенеза, а также поиск и разработку новых методов лечения псориаза следует отнести к важнейшим проблемам современной дерматологии. На протяжении многих лет изучению псориаза отечественные и зарубежные исследователи уделяют большое внимание. Важным этапом в развитии учения о псориазе явились генетические исследования, которые установили мультифакториальный характер болезни (Мордовцев В.Н. и др., 1977). Получены новые данные по изменению иммунологических характеристик при псориазе, нарушению метаболизма витаминов и микроэлементов в коже, создана экспериментальная модель псориаза (Чернух AM., Фролов Е.П., 1982). Ряд авторов высказывали точку зрения, что первопричиной возникновения псориаза является латентная вирусная инфекция (Ухин А.Ф., 1964; Кричевский А.М., 1957; Поздняков ОЛ., 1967). В крови, моче, эпидермальных клетках больных псориа-
зом были выделены ретровирусоподобные частицы (Dalen et al., 1983; Iversen, 1983; Rodahl, 1989). Изучены тонкие взаимоотношения биохимических процессов в клетках кожи и характер эпидермо-дермальных взаимоотношений (Цветкова Г.М. и др., 1980; Мушет Г.В. и др., 1984). В последние годы изучено влияние на тонкую биохимическую организацию клеток эпидермиса при псориазе циклических аденозинмонофосфата (цАМФ) и гуанозинмонофосфата (цГМФ), являющихся посредниками передачи в клетку внешнего сигнала (Беренбейн Б.А. и др., 1982; Шумай Н.И., 1985). В настоящее время активно исследуется влияние цАМФ и цАМФ-зависимой протеинкина-зы А, фосфорилирукяцей важнейшие белки клетки, активизирующей процессы клеточного деления и дифференцировки (Yoshikava et al., 1983, Foster et al., 1983). Большое значение в процессе регуляции пролиферации придается полифосфоино-зитидной системе вторичных посредников передачи внешнего сигнала в клетку. При активации этой системы протеинкиназа С фосфорилирует важнейшие белки, участвующие в создании цитоскелета, функционировании ионных каналов (Litchfield et al., 1987; Shaw et al., 1988). Активация протеинкиназы С в клеточной мембране может усилить Na+/H+ обмен, вызывая увеличение клеточного рН (Civan et al., 1988; Rasmussen et al., 1993).
При изучении лизосомальных ферментов было показано, что активность кислой и щелочной фосфатаз в паракератоти-ческих чешуйках, в гомогенате кожи и в сыворотке крови больных псориазом увеличена более, чем в 2 раза по сравнению с контролем (Мушет Г.В., 1983). В очагах пораженной кожи при псориазе снижена активность дезоксирибонуклеазы и рибонуклеази (Фролов Е.П. и др., 1981; Foster et al., 1975), причем степень снижения коррелирует с распространенностью и тяжестью псориатического процесса (Мушет Ґ.В., 1987). Между тем, многие вопросы, касающиеся интимных механизмов развития псориатического процесса, нуждаются в уточнении.
Лечение больных псориазом представляет большие трудности. Внедрение в практику цитостатиков, ароматических рети-ноидов, фотохимиотерапии, сорбционных методов позволило расширить арсенал средств и методов, однако разрешить проблему лечения псориаза так и не смогло. Применение проти-
вовирусных средств при псориазе представляется перспективным направлением дерматологии. В доступной литературе сведения ограничиваются применением лейкоцитарного интерферона (Игошин Ю.М., 1983). АЛ.Машкиллейсон (1985) применил панкреатическую рибонуклеазу в терапии псориаза с хорошим эффектом. Продолжаются исследования для разработки новых методов терапии. Одним из перспективных направлений является изучение возможности воздействия на механизмы включения гиперпролиферативных процессов в клетке.
Исходя из предположительно вирусной этиологии псориаза (Поздняков ОЛ., 1970; Dalen et al., 1983; Iversen et al., 1983, 1985, 1990; Basset, 1987; Rodahl, 1989 и др.) и учитывая снижение уровня рибонуклеазы в коже больных псориазом (Фролов Е.П. и др., 1981; Мушет Г.В., 1987; Foster et al., 1975), мы с терапевтическими целями применили противовирусный фермент — панкреатическую рибонуклеазу и провели изучили ее воздействие на содержание циклических нуклеотидов в коже и аденилатциклазную и полифосфоинозитидную системы вторичных посредников передачи внешнего сигнала в клетку.
Цель и задачи исследования. Цель настоящего исследования — изучить активность протеинкиназ Аи С в фибробластах кожи больных псориазом и оценить влияние терапии рибонук-леазой на их активность, разработать комплексный метод лечения больных псориазом противовирусным препаратом рибо-нуклеазой, оценить его эффективность и изучить влияние рибонуклеазы на содержания цАМФ и цГМФ в коже.
Были поставлены следующие задачи:
-
Изучить активность протеинкиназ А и С в фибробластах кожи больных псориазом до и после лечения рибонуклеазой и сравнить их показатели с активностью протеинкиназ А и С фибробластов кожи, полученных от здоровых лиц.
-
Изучить в динамике на фоне терапии рибонуклеазой содержание цАМФ и цГМФ в коже, митотическую активность клеток эпидермиса.
-
Изучить клиническое течение псориаза при лечении рибонуклеазой.
-
Подобрать наиболее эффективные дозировки препарата, разработать показания и противопоказания для назначения
рибонуклеази.
Научная новизна. Впервые в отечественной литературе показано, что в фибробластах кожи больных псориазом имеется гиперактивация фосфатидилинозитольной и ингибирование аденилатциклазной систем вторичных посредников передачи внешнего сигнала в клетку.
Впервые разработан и предложен комплексный метод лечения, включающий противовирусный препарат рибонуклеаза. Показаны преимущества метода, позволившего добиться уменьшения сроков лечения и увеличения продолжительности клинической ремиссии.
Установлено, что предложенный метод лечения приводит к нормализации активности фосфатидилинозитольной и аденилатциклазной систем вторичных посредников, хотя и не в полном объеме.
Практическая значимость. Разработан новый комплексный метод терапии больных псориазом. Использование предложенного метода имеет рад преимуществ перед традиционными, так как способствует достаточно быстрому регрессу клинических проявлений, особенно у лиц с небольшой давностью заболевания, характеризуется малым числом побочных явлений. Лечение псориаза рибонуклеазой внедрено в практику Клиники кожных болезней Новосибирского медицинского института, Дорожной клинической больницы Западно-Сибирской железной дороги г. Новосибирск, кожно-венерологических диспансеров г. Новосибирска.
Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены и обсуждены на: конференции "Региональная патология кожи в Сибири" (Новосибирск, 1993 г.), научной сессии сотрудников Новосибирского медицинского института (1995 г.), научных конференциях студентов,и молодых ученых Новосибирского медицинского института (1993, 1994 гг.), III, IV и V научно-практических конференциях врачей г.Новосибирска (1993, 1994, 1995 гг.), конференции дерматовенерологов Новосибирской области (1994 г.), заседаниях Новосибирского областного научного общества дерматовенерологов (1994, 1995 гг), заседаниях кафедры дерматовенерологии Новосибирского медицинского института и лаборатории общей дерматопатолопш
НИИ региональной патологии и латоморфологии СО РАМН (1993, 1994 гг.).
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научных работ.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 90 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 глав, заключения и выводов, списка литературы, включающего 121 отечественных и 120 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 7 таблицами, 2 рисунками и 25 графиками.
