Введение к работе
Актуальность проблемы. В структуре заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований женского населения рак молочной железы занимает первое место. Ежегодно в мире регистрируется 1,1 млн. новых случаев рака молочной железы и 373 тыс. смертей от него (lerley .1., 2001). 15 России с 1993 по 2003 годы стандартизированные показатели заболепаемости раком молочной, железы увеличились на 19% , смертности на 12% , ежегодно от этого заболевания умирают более 22,7тыс. больных (в 1983 г. - 12,5 тыс.). Прирост показателя смертности в России с 1983 по 2003 годы составил 51%. В 2004 г. количество вновь выявленных больных с 1-11 стадиями рака молочной железы в нашей стране составило 61,6% , III- 25,4% , IV- 11,9% (Давыдов М.И., 2005). Из представленных статистических данных следует, что проблема ранней диагностики, лечения и профилактики рака молочной железы до настоящего времени не решена и чрезвычайно важна в клинической онкологии.
Еще в 1977 г. злокачественные новообразования были отнесены к группе патологических состояний, индуцирующих вторичные иммуподефшшты, выраженность которых обусловлена степеїшго распространенности процесса, причем многие методы лечения, применяемые у больных злокачественными опухолями, усугубляют вторичный иммунодефицит.
В связи с этим весьма актуальным является изучение состояния иммунной системы у больных злокачественными новообразованиями и ее взаимоотношений с растущей опухолью. Многочисленными исследованиями было показано, что по антигенному спектру опухолевые клетки отличаются от клеток здоровой ткани (Абелсв Г.И., 2000; Столярова В.М., 2000; Лихтенштейн А.В., 2003). Исследования молекулярной оикобиологии направлены на определение структурных и функциональных изменений онкогенов, генов-супрессоров и модуляторов, которые могут служить специфическими маркерами клонов малигнизированных клеток и опухолевого роста в целом. Такие маркеры могут использоваться для формирования групп риска развития опухолевых заболеваний, в качестве гестов для досимгпомагической диагностики, прогнозирования течения опухолевого процесса и выявления метастазов и рецидивов первичного очага (Кайряк О.В., 1996; Абелев Г.И., 2000; Артамонова Е.В., 2003).
В последние годы, благодаря новым технологиям, появились сообщения о реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные ангигепы у больных со злокачественными новообразованиями, которая зависела от варианта диффереіщировки опухоли. Так было показано, чго при высокодифференцировапном варианте опухоли количество мононуклеарных клеток зкепрессирующих под действием фегальных
протеинов СД8+ антиген, выше, чем при умеренно - и низкодифференцировашгых опухолях (Lee T.V., 2000; Аутеншдгос Л.И., 2003).
Следовательно, реакция иммунной системы на ОЛЛ (список сокращений стр. 20) зависит от варианта дифференцировки опухоли, поэтому, изучение характера реагирования мононуклеаров па опухолеассоциированные антигены, их функциональной активности, осуществляющурося через цитокипопуго сеть является актуальным, так как даст возможность но только понять механизм формирования противоопухолевого иммунитета или его супрессии, но и диагностировать, в том числе и на ранних этапах развития злокачественного новообразования, вариант днфферещировки опухоли, что дает возможность правильно выбрать тактику лечения.
Цель работы: изучить феиотипический состав мопмгуклеарных клеток в периферической крови и их функциональное состоящие у больных со злокачественными и доброкачественными опухолями молочных желез.
Задачи исследования:
-
Определить количественные характеристики популяций и субнопуляций лимфоцитов, изучить реакцию мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены и провести патогистологические исследования у больных раком молочной железы и локализованными ((юрмами мастопатии.
-
Определить взаимосвязь между результатами ичмуногенетического анализа, содержанием основных субпопуляций Т - лимфоцитов и показателями реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоциированные антигены у больных раком молочной железы и локализованными формами мастопатии.
3. Изучить содержание цигокипов: II..-lp, ІІ.-2, 1L-4, TNF-ct и уровни агггигел к TNF-a у
больных раком молочной железы и локализованными формами мастопатии.
Научная новизна. Впервые показано, что на фоне снижения относительного содержания популяций и субпоггуляций Т-лимфоцитов у больных с опухолями молочной железы только при злокачественных новообразованиях наблюдали активапцга иммунной системы.
Впервые обнаружена реакция мононуклеарных клеток па
опухолеассоциированные антигены, заключающаяся в повышении относительного содержания клеток с фенотипом CD8^ после инкубации их с фетальными протеинами.
Впервые показана взаимосвязь между реакцией мопоігуклеарньїх клеток на фетальные протеины и характером ассоциированности аллельных вариантов IILA-генов
при раке молочной железы и локализованных формах мастопатии. У больных раком молочной железы при повышении относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD8) после инкубации с фетальными протеинами наиболее часто выявлялся генотип HLA-А1, а при отсутствии реакции - генотип -А2, -В12, -В15. При повышении относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD8+ после инкубации с фетальными протеинами у женщин с локализованными формами мастопатии выявлялись HLA- антигены -DR2 в сочетании с -A3 и -А19.
Впервые показано, что существуют достоверные различия между содержанием IL-2 и IL-4 у больных раком молочной железы по сравнению с больными с локализованными формами мастопатии и здороиыми лицами. Содержание TNF-a у больных раком молочной железы повышено по сравнению со здоровыми лицами.
Впервые обнаружены антитела к TNF-a у больных со злокачественными и доброкачествсшіьгми опухолями молочных желез, но при раке молочной железы их уровень был выше, чем при локализованных, формах мастопатии.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные при выполнении диссертационного исследования данные о прямой корреляции повышения относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD8t после интубации с фетальными протеинами со степенью злокачественности дают возможность более точно выдели і ъ среди больных раком молочной железы группы с тем или иным вариантом дифференцировки и, следовательно, выбрать оптимхтьпую тактику лечения для каждой группы больных. Показатели реакции мононуклеарных клеток на опухолеассоцинрованные антигены позволяют сформировать группу риска по развитию рака молочной железы среди больных с локализованными формами мастопатии и, не исключено, выявлять пациентов с клеточной атипией иной локализации.
Осноппые положения диссертации, пыносимъте на защиту.
1. Злокачественные новообразования характеризуются возрастанием относительного
содержания клеток с фенотипом CD71. Показатели реакции мононуклеарных клеток на
фсталыгые протеины у больных раком молочной железы прямо коррелируют с
содержанием высокодифференцированных клеток и обрашо - с количеством
патологических митозов и содержанием низко - и умереннодифференцироватгных
клеток.
2. Повышение относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD8+ после
ишеубации с фетальными протеинами у больных раком молочной железы сопряжено с
генотипом HLA-ЛІ, а его отсутствие - с генотипами ~Л2, -В12 и В15. У больных с локализованными формами мастопатии при повышении относительного содержания CD8+ - лимфоцитов после инкубации с фетальними протеинами выявляется НІЛ -антиген -DR2 в сочетании с -A3 и -А19. 3. У больных раком молочной железы повышено содержание TNF-a и уровни антител к нему по сравнению со здоровыми лицами и больными с локализованными фирмами мастопатии, у последних также отмечаются более высокие уровни TNF-a и антител к нему по сравнению со здоровыми.
Апробация материалов диссертации. Основные материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на VII Международном конгрессе по пластической, реконструктивной хирургии и онкологии, 28-30 ноября 2004 года в г. Москве; на Межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 110-летию со дня рождения проф. Ю.А. Ратнера, 20-22 апреля 2005 года в г. Казани.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 работ, из них 3 в журналах, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 108 страницах
