Введение к работе
Актуальность проблемы
Профилактика и терапия коронарной болезни сердца (КБС) продолжает оставаться одной из самых актуальных проблем современной клинической медицины. В 1990 году от КБС и ее осложнений на планете умерло 6,2 млн. человек, в том-числе 2,6 млн. в индустриально развитых странах с относительно высоким доходом надушу населения [Gotto А., 2002].
В последнее время значительно возрос интерес исследователей к так называемым "нелипидным" факторам риска атеросклероза и КБС [Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000; Сидоренко ГЛ., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Lewandowski К., 1998; Harjai KJ., 1999; Malinow M.R., BostomA.G., KraussR.M, 1999].
Интенсивно изучаются в этом аспекте гипергомоцистеинемия (ГГЦ), а также маркеры воспаления: С-реактивный белок (СРБ), интерлейкин-6 (ИЛ-6), фибриноген (ФН), ингибитор тканевого активатора плазминогена, а также некоторые эндотелиальные факторы, из которых наиболее важными являются - эндотелии-1 (ЭТ-1) и оксид азота (NO).
Среди перечисленных "нелипидных" факторов риска и маркеров особое место занимает ГГЦ.
Об этом говорит значительный рост числа исследований, посвященных роли ГГЦ в патогенезе сосудистых заболеваний. Так, если в 1995 по данному вопросу было опубликовано примерно 200 работ, то в 2002 году -более 850, в том числе 3 монографии [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all., 2001; JongS., 2001; Stehouwer СD., 2001 и другие].
В настоящее время- доказана важная роль ГГЦ в патогенезе тромбооклюзивных поражений сосудов, в том числе при атеросклерозе, акушерской патологии, заболеваниях почек, болезни Альцгеймера и др.
[Гузов Н.И., 2002; Braunda J., Laposata M., 2003; Bolander C, 2003]. Наибольший интерес для исследователей представляет роль ГТЦ в патогенезе атеросклероза, а также тромбозов артерий и вен различной локализации.
Так, установлено, что риск развития инфаркта миокарда при ГГЦ увеличивается в 3-4 раза, церебрального инсульта (ЦИ) в 4-6 раз, облитерирующего атеросклероза нижних конечностей более чем в 5 раз, сочетанного тромбоза артерий и вен - соответственно в 15 раз, а риск повторного тромбоза при наличии ГГЦ возрастает в 5 раз [Шмелева В.М., 2002; Ray J.G.,1998; Malinow М, Bostom A., Klauss R., 1999]. При повышении уровня ГЦ в крови всего лишь на 3-5 мкмоль/л риск КБС и ЦИ возрастает на 25 - 30% [Bertsch Т., Mielke О., Haly S. et all, 2001]. По данным других исследователей, повышение уровня ГЦ на 5 мкмоль/л увеличивает риск развития тромбозов различной локализации в 2 - 5 раз [Malinow М.,Bostom A.,Klauss R., 1999]. Результаты контролируемых исследований показали, что даже небольшая ГГЦ способствует раннему развитию коронарной недостаточности и высокой смертности больных от сердечно-сосудистых катастроф [Шмелева В.М., 2002; Bolander С,2003].
По мнению ряда специалистов изучение 11Ц имеет чрезвычайно важное значение, поскольку позволяет разработать принципиально новые подходы к профилактике и терапии атеротромботических заболеваний [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др., 2001; Кашежева А.З., Ефимов B.C., 2000; Шмелева В.М, 2000, 2002; Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф., 2002; Malinow М.,Bostom A.,Klauss R., 1999; Rim E.,WilletW.,HuF.,2003].
И хотя значение ГГЦ в возникновении и прогрессировании атеросклероза и тромбозов сосудов различной локализации обсуждается в литературе уже в течение ряда лет, в отечественных источниках имеются пока лишь единичные сообщения по этой проблеме, большинство из
которые носят обзорный характер [Сидоренко Г.И., Мойсенок А.Г., Колядко М.Г. и др. 2001; Шмелева В.М, 2000; 2002; ГузовН.И., 2002 и др.].
В своей работе мы попытались не только изучить частоту ГГЦ у
больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири, но и
исследовать некоторые патогенетические аспекты поражения сосудов при
указанной патологии. Учитывая важную роль повреждения эндотелия в
инициации атеротромботических поражений сосудов, а также активное
участие в этом процессе провоспалительных медиаторов мы постарались
проследить взаимосвязь между ГГЦ, выраженностью системной»
воспалительной реакции и интенсивностью повреждения эндотелия при различных формах КБС. С учетом полученных результатов была разработана и апробирована методика фармакологической коррекции ГГЦ у больных КБС.
Цельработы
Изучить частоту ГГЦ у больных КБС, проживающих в регионе Западной
Сибири, определить связь с ней других маркеров повреждения эндотелия
и активности провоспалительных медиаторов, испытать с учетом этих
сдвигов методику фармакологической коррекции уровня ГЦ в крови
больных.
Основные задачи исследования
Изучить частоту и выраженность ГГЦ у больных КБС, связь с возрастом, особенностями питания и возможным действием других патогенных факторов (курения, потребления алкоголя).
Уточнить имеется ли связь ГГЦ с изменениями липидного спектра крови.
Определить связь ГГЦ со степенью поражения коронарных артерий сердца, а также с изменениями перфузии миокарда (по данным коронарографии и нагрузочной эмиссинной томосцинтиграфии).
Изучить связь ГГЦ у больных с различными клиническими вариантами КБС.
Изучить возможную связь ГГЦ с маркерами повреждения эндотелия (эндотелии-1) и воспаления (С-реактивный белок, интерлейкин-6, фибриноген).
Апробировать в эксперименте и в клинике метод фармакологической коррекции ГГЦ с помощью витаминного комплекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12.
Научнаяновизна
Впервые изучена частота и выраженность ГГЦ у больных с КБС, проживающих в регионе Западной Сибири. Установлено, что повышенный уровень ГЦ обнаруживается у, 66% этих больных, что существенно превышает частоту ГГЦ у аналогичных больных в других странах. Установлено, что частота и выраженность ГГЦ одинакова у больных с различными формами КБС, в том числе при наличии или отсутствии ОИМ, но она значительно более выражена у больных по сравнению с показателями у лиц контрольной группы того же возраста. Показано, что ГГЦ у больных КБС сопряжена с развитием системной воспалительной ракции, повышением в крови концентрации основных провоспалительных медиаторов (СРБ, ИЛ-6, ФН), атакже маркера повреждения эндотелия -ЭТ-1.
Установлено более выраженное нарушение перфузии миокарда у больных с ГГЦ.
Показана высокая эффективность влияния витаминного комлекса, содержащего фолиевую кислоту, витамины В6 и В12, по его действию на уровень ГЦ в сыворотке крови, как в эксперименте, так и у больных с КБС. Применение этого витаминного комплекса, в течение 2 месяцев, приводило к снижению уровня ГЦ в крови у 89 % больных КБС при полной нормализации этого показателя у 46% больных Это сопровождалось
повышением толерантности к физической нагрузке и улучшением общего состояния больных.
Установлено, что. при приеме - витаминного комплекса, паралельно с нормализацией уровня ГЦ, происходит снижение концентрации-в крови ЭТ-1.
Практическаязначимостъработы
Проведенные исследования показали; что - ГГЦ является частым независимым фактором риска у больных КБС, проживающих в- регионе Западной Сибири, что указывает на необходимость систематического контроля за этим показателем в кардиологической практике.
Установлено отсутствие прямой корреляционной связи ГГЦ с гиперлипидемией, но наличие такой связи установлено с маркерами повреждения эндотелия и воспаления.
Испытанный в работе, метод фармакологической коррекции ГГЦ позволил с высокой эффективностью и в сравнительно короткие сроки без каких -либо серьезных побочных эффектов добиться снижения уровня ГЦ у большинства больных КБС.
Апробацияивнедрениевпрактикурезультатовработы
Основные положения диссертации доложены на Ш Научных-чтениях; посвященных памяти академика РАМН Е.Н.Мешалкина- (Новосибирск, 2002), научно-практической конференции "Возможности профилактики болезней* системы кровообращения" (Бийск, 2002), итоговых научных конференциях- Алтайского медицинского университета (Барнаул, 2002, 2003), I Всеросийском съезде гематологов (Москва, 2002), Национальном конгрессе "Человек и лекарство" (Москва, 2002), научной конференции "Актуальные проблемы фармакологии" (Барнаул, 2003), на Санкт-Петербургской Медицинской Ассамблее - 2003 (С-Петербург, 2003).
Результаты исследований внедрены в практическую работу Алтайского краевого кардиологического диспансера, Алтайской краевой клинической
больницы, Федерального Академического Центра по диагностике и
лечению нарушений гемостаза (Барнаул), Новосибирского научно-
исследовательского института патологии кровообращения им. Е.Н.
Мешалкина, а также в программу обучения курсантов факультета
усовершенствования врачей Алтайского государственного медицинского
университета. Подготовлено и опубликовано в печати пособие для врачей -
"Диагностика и методы коррекции гипергомоцистеинемии в
кардиологической практике" (Москва, 2003). По теме диссертации опубликовано 15 печатных работ. По предложенной нами рецептуре на ЗАО "Алтайвитамины" подготовлен к производству витаминный препарат для коррекции ГГЦ и получена приоритетная справка о выдаче патента (№2003130672 от 12.10.2003).
Основные положения, выносимые на защиту
У 66% больных КБС, проживающих в регионе Западной Сибири выявляется, повышенный уровень ГЦ в сыворотке крови.
ГГЦ у больных КБС сопряжена с повреждением эндотелия и развитием системной воспалительной реакции.
Испытанный нами витаминный комплекс, снижает содержание ГЦ и маркера повреждения эндотелия - ЭТ-1 в крови больных КБС.
Объем и структура диссертации
