Введение к работе
Актуальность исследования
Гипертоническая болезнь (ГБ) является широко распространенным и опасным своими осложнениями сердечно-сосудистым заболеванием, которое поражает людей в самом активном возрасте (Крюков Н.Н., Кельцев В.А., 2006; Кузнецов Г.П., 2007; Чазов Е.И., 2009; Кобалава Ж.Д., 2010; Гапонова Н.И. и соавт., 2011). В России за последние 10 лет распространенность ГБ среди населения практически не изменилась и составляет 39,5% (ВНОК, 2010).
В настоящее время ГБ рассматривается как полигенное заболевание. Так как ренин-ангиотензин-альдостероновая система играет ключевую роль в регуляции уровня АД и поддержании водно-солевого гомеостаза, то основные компоненты именно этой системы, в том числе ангиотензиноген и рецептор 1 типа ангиотензина II, стали первыми объектами при изучении молекулярно-генетических основ ГБ. Во многих странах мира ведется активный поиск генов, которые могли бы участвовать в развитии этого заболевания. Общее число исследованных генов-кандидатов для развития ГБ у человека постоянно увеличивается. Молекулярные дефекты этих генов могут повышать риск развития ГБ в определённых условиях окружающей среды (Маркель А.Л., 2008). По оценкам разных авторов, вклад генетических факторов в формирование уровня артериального давления составляет 30-50% (Линчак Р.М., 2000; Шевченко О.В., 2011; Martinez-Aguayo A., 2009; Motawi T. et al., 2011). Генетические исследования позволяют найти ассоциации, определяющие характер течения болезни, прогнозировать исходы и осложнения заболевания.
Принято считать, что ГБ не только полигенное, но и многофакторное заболевание, которое обусловлено сложным взаимодействием внутренних (генетических) и экзогенных (окружающая среда) факторов (Маркель А.Л., 2008). В этой связи возникает необходимость изучения ассоциаций генов-кандидатов ГБ с учётом известных средовых факторов риска, что позволит не только охарактеризовать особенности молекулярных механизмов заболевания, но и определить причины, провоцирующие возникновение данной патологии.
Работники локомотивных бригад являются группой повышенного риска развития ГБ, что обусловлено профессией, которая сочетает ряд вредных экзогенных факторов (Цфасман А.З., 1992, 1995, 1998, 2000, 2001, 2007). Изучение генов одновременно с модифицируемыми факторами риска развития ГБ (в данном случае стажем работы в локомотивной бригаде) позволяет по-другому взглянуть на стратификацию риска возникновения заболевания.
На сегодняшний день малоизучена роль генов-кандидатов в развитии и прогрессировании ГБ у работников локомотивных бригад. Изложенное выше послужило основанием для проведения данного исследования и определило его цель и задачи.
Цель исследования
Оценить значение полиморфизмов (М235Т и Т174М) гена ангиотензиногена и полиморфизма (А1166С) гена рецептора 1 типа ангиотензина II в становлении, стабилизации и прогнозировании риска развития гипертонической болезни у работников локомотивных бригад.
Задачи исследования:
1. Изучить особенности распределения частот аллелей и генотипов трех полиморфных вариантов генов-кандидатов: T174M и M235T гена ангиотензиногена, А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ 1-2 степени, в группе контроля и их взаимосвязь с ГБ.
2. Определить зависимость показателей суточного мониторирования артериального давления от изучаемых генов-кандидатов ГБ, выявить влияние ген-генного взаимодействия на степень ночного снижения артериального давления.
3. Установить вклад изучаемых полиморфизмов генов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II в процесс сердечного ремоделирования.
4. Создать статистическую модель вероятностного прогнозирования риска развития ГБ II стадии 2 степени с учетом совместной оценки влияния полиморфизма генов ангиотензиногена, рецептора 1 типа ангиотензина II и средовых факторов (стажа работы) на риск возникновения заболевания.
5. Разработать скрининговую методику, позволяющую предположить неблагоприятные показатели суточного профиля систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью генетических маркеров.
Новизна результатов исследования
Проведен комплексный анализ ассоциации полиморфизма генов-кандидатов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад. С новых позиций рассматривается взаимосвязь генов-кандидатов ГБ и показателей суточного мониторирования артериального давления. Определены различия степени ночного снижения артериального давления в зависимости от полиморфных маркеров генов ангиотензиногена и рецептора 1 типа ангиотензина II.
Установлены специфические взаимодействия генотип-среда, формирующие предрасположенность к ГБ в популяции работников локомотивных бригад. В результате создана математическая модель расчета относительного риска, свидетельствующая о влиянии стажа работы в локомотивной бригаде, уровня общего холестерина и гена рецептора 1 типа ангиотензина II на повышение степени АГ.
Впервые предложена скрининговая методика, позволяющая предположить неблагоприятные показатели степени ночного снижения систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.
Практическая значимость работы
Выявленные генетические маркеры, ассоциированные с ГБ, позволят целенаправленно отбирать лиц, нуждающихся в ранней профилактике для предотвращения развития ГБ и ее осложнений. В результате исследования на основе тестирования полиморфных генов ГБ разработана статистическая регрессионная модель вероятностного прогнозирования оценки риска развития ГБ II стадии 2 степени у работников локомотивных бригад. Практическое использование данной модели позволит врачам-генетикам, терапевтам и кардиологам своевременно формировать группу повышенного риска, оптимизировать и индивидуализировать мероприятия по превентивной коррекции риска развития АГ 2 степени. Вероятностное прогнозирование на основе анализа полиморфных генов ангиотензиногена и рецептора первого типа ангиотензина II позволит верифицировать диагноз развития II стадии 2 степени ГБ на начальных этапах развития болезни, произвести отбор пациентов, нуждающихся в ранних профилактических мероприятиях.
Предложенная скрининговая методика позволит предположить неблагоприятные показатели суточного профиля систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II у работников локомотивных бригад с ГБ.
Результаты исследования могут быть использованы при проведении специальных курсов по медицинской и клинической генетике, терапии, кардиологии, патофизиологии в вузах медицинского профиля, на курсах повышения квалификации медицинских работников и врачами первичного звена, как на ПРМО, так и в поликлинике.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Полиморфные варианты М235Т и Т174М гена ангиотензиногена, а также А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II ассоциированы с предрасположенностью к ГБ у работников локомотивных бригад.
2. Показатели суточного мониторирования артериального давления, в том числе степень ночного снижения артериального давления, зависят от изучаемых генов-кандидатов ГБ.
3. Полиморфизм А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II оказывает влияние на процесс сердечного ремоделирования.
4. Полиморфный вариант А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II в сочетании с отдельными средовыми факторами (стажем работы в локомотивной бригаде), а также с уровнем общего холестерина является значимым предиктором в прогнозировании вероятности возникновения развития тяжелой степени ГБ и может использоваться для формирования групп повышенного риска развития заболевания при медико-генетическом консультировании.
5. Неблагоприятные показатели степени ночного снижения систолического артериального давления (non-diper, night-peaker, over-dipper) у работников локомотивных бригад с ГБ возможно предположить с помощью стажа работы в локомотивной бригаде, индекса массы тела, полиморфизма Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II в виде скрининговой методики.
Внедрение результатов исследования в практику
Определение полиморфизмов М235Т, Т174М гена ангиотензиногена и полиморфизма А1166С гена рецептора 1 типа ангиотензина II внедрены в практическую деятельность кардиологического отделения и Центра артериальной гипертонии НУЗ «Дорожная клиническая больница на станции Самара ОАО «РЖД».
Ряд теоретических положений и практических рекомендаций диссертации включены в лекционный курс транспортной медицины на кафедре внутренних болезней ГБОУ ВПО «СамГМУ» Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Материалы диссертации представлены на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2009, 2010, 2011), IV и VI национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009, 2011), Всероссийском научно-образовательном форуме «Профилактическая кардиология» (Москва, 2010), III съезде кардиологов Приволжского федерального округа «Кардиология ПФО: возможности и перспективы» (Самара, 2010), XVI Всероссийском конгрессе «Экология и здоровье человека» (Самара, 2011), Всероссийской научно-практической (заочной) конференции с международным участием «Аспиранты для науки XXI века» (Киров, 2012).
Основные положения диссертации доложены в виде доклада на Всероссийской научной конференции дипломированных специалистов «Аспирантские чтения – 2010» (Самара, 2010), в виде стендового доклада на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2011).
Апробация диссертации состоялась на совместном заседании кафедр внутренних болезней и факультетской терапии ГБОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет» 4 апреля 2012 года.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.
Объем и структура работы
Диссертация изложена на 140 страницах машинописи, иллюстрирована 45 таблицами, 2 рисунками, 14 диаграммами. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы материалов и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований (в том числе рационализаторского предложения), главы обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 245 источников, из них – 157 отечественных и 88 – иностранных авторов.
