Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 11
1.1. Патофизиологическая взаимосвязь ишемической болезни сердца и сахарного диабета 11
1.2. Нарушения углеводного обмена при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 2 типа 16
1.2.1. Метаболизм глюкозы при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 16
1.2.2. Инсулинорезистентность при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 20
1.3. Нарушения липидного обмена при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 24
1.3.1. Дислипидемии при ишемической болезни сердца и сахарном диабете 2 типа 24
1.3.2. Взаимосвязь секреции инсулина с липидными нарушениями 27
1.4. Роль вазорегулирующей функции эндотелия в патогенезе и течении ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа 30
Глава 2. Материалы и методы исследования 37
2.1. Клиническая характеристика обследованных больных 37
2.2. Методы исследований 42
2.2.1. Методы исследования углеводного обмена 42
2.2.2. Методы исследования липидного обмена 43
2.2.3. Методы исследования сосудистого эндотелия 43
2.2.4. Статистические методы 45
Результаты исследований
Глава 3. Состояние углеводного обмена, липидного спектра и эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 46
3.1. Состояние углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 46
3.2. Состояние липидного спектра у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 87
3.3. Состояние сосудистого эндотелия у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 94
3.4. Корреляционные взаимоотношения показателей липидного спектра и сосудистого эндотелия с параметрами углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа 98
Заключение 104
Выводы 121
Практические рекомендации 122
Список литературы 123
- Метаболизм глюкозы при ишемической болезни сердца и сахарном диабете
- Роль вазорегулирующей функции эндотелия в патогенезе и течении ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа
- Состояние углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
- Корреляционные взаимоотношения показателей липидного спектра и сосудистого эндотелия с параметрами углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
Введение к работе
Актуальность темы. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных заболеваний сердечно-сосудистой системы и, несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении, до настоящего времени является причиной высокой инвалидизации и смертности (Оганов Р.Г., 2003; Чазов Е.И., 2002; Capewell S. et al., 2000; Unal В. et al., 2004). Трудоспособный возраст больных, значительные экономические затраты на их лечение и обслуживание, возможность развития тяжелых осложнений и неблагоприятных исходов, определяют актуальность изучения механизмов возникновения и прогрессирования, способов лечения и профилактики данного заболевания.
Основным морфологическим субстратом ИБС является атеросклероз коронарных артерий, возникновение которого сопряжено с нарушением липидного обмена (Панкин В.З. и др., 2000; Danesh J. et al., 2000). Дислипидемии, обусловленные повышением содержания холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности и (или) снижением содержания липопротеидов высокой плотности с соответствующими отклонениями липидных и апобелковых компонентов липопротеидов отдельных классов, играют ведущую роль в эволюции атеросклероза (Титов В.Н., 2002; Altaian L.K, 2001). Показано мощное влияние дислипопротеидемий на состояние сосудистого эндотелия: повышение уровня липопротеидов низкой плотности и особенно модифицированных - окисленных форм в плазме крови вызывает его дисфункцию. Поврежденный эндотелий утрачивает способность продуцировать вазодилатирующий фактор, что приводит к возникновению спазма коронарных и периферических сосудов (Бувальцев В.И и др., 2002; Коломоец Н.М, 2001; Сидоренко Б.А., Затейщиков ДА, 1999; Benetti, P. et al, 2003).
В настоящее время, наряду с традиционно значимыми в развитии ИБС нарушениями гемодинамики и липидного обмена, важная роль отводится нарушениям углеводного обмена. Среди причин, увеличивающих риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, рассматривают гипергликемию, резистентность к инсулину, гиперинсулинемию (Демидова ИЮ., Ерохина Е.Н., 2007; Nathan D.M. et al., 1997; Sheetz MX, King G.L., 2002; Bartnik M. et al., 2004). Существует мнение о возможном участии дислипидемии в развитии дисфункции Р-клеток поджелудочной железы (Шестакова М.В., Родбард ХЕ., 1999; Kahn &Е., 1999). Показано, что высокий уровень инсулина в плазме стимулирует синтез жирных кислот в печени, которые транспортируются затем в составе липопротеинов очень низкой плотности
в жировую ткань, где они накапливаются в виде атерогенных триглицеридов (Соколов Е.И., 2002).
Известно, что сахарный диабет (СД) является фактором риска развития ИБС в более раннем возрасте, отягощая ее течение, учащает и осложняет развитие инфарктов миокарда. ИБС при СД встречается в 2-3 раза чаще, влияя на качество и продолжительность жизни больных (Coleman R.L. et al.,2005; Zimmet P. et al., 2003). Однако, несмотря на существование многих версий объяснения, точная причина такой сильной взаимосвязи между СД и сердечно-сосудистой патологией до конца не изучена (Аметов А.С., 2003). Недостаточно исследований по оценке состояния гормонально-метаболического статуса, липидного спектра и эндотелия сосудов у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда, что обосновывает необходимость проведения настоящего исследования.
Цель исследования. Оценить состояние гормонально-метаболического статуса, липидного спектра и функции эндотелия сосудов у больных ИБС и СД 2 типа в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда.
Задачи исследования
Исследовать изменения показателей гликемии и инсулинорезистенгности у больных ИБС в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда.
Оценить состояние показателей синтеза и секреции инсулина у больных ИБС и СД 2 типа в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда.
Изучить состояние липидного спектра у больных ИБС и СД 2 типа в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда.
Оценить состояние эндотелиальной функции у больных ИБС и СД 2 типа в зависимости от степени нарушения углеводного обмена и поражения миокарда.
Определить взаимосвязи параметров, характеризующих состояние липидного спектра и функции эндотелия, с показателями углеводного обмена у больных ИБС и. СД 2 типа.
Научная новизна. На основании комплексного изучения показателей гормонально-метаболического статуса, липидного спектра и состояния эндотелия у больных ИБС И-Ш ФК в сочетании с СД 2 типа и определения их взаимосвязи с тяжестью течения заболевания получены новые данные, указывающие на важную роль снижения чувствительности тканей к инсулину, нарушения синтеза и секреции
инсулина, дестабилизации липидного обмена и угнетения дилатационных свойств эндотелия сосудов в развитии и прогрессировании данных патологических состояний. Установлено, что развитие ИБС сопровождается изменениями гормонально-метаболического статуса, которые ассоциируются со степенью нарушения углеводного обмена и поражением миокарда. Выявлено, что при СД 2 типа происходит повышение уровней общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и снижение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности. Показано, что изменения параметров липидного спектра и состояния эндотелия сопряжены с нарушениями гормонально-метаболического статуса и поражением миокарда, и наиболее выражены у больных с ИБС, развившейся на фоне СД 2 типа, перенесших ИМ.
Личное участие автора в получении результатов, изложенных в диссертации. Автором лично была проведена серия обследований на 186 пациентах, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем была освоена методика определения глюкозы крови глюкозооксидантным методом; радиоиммунный метод определения иммуннореактивного инсулина, проинсулина и С-пептида; энзиматические методы определения липидного спектра; ультразвуковая допплероскопия плечевой артерии с определением эндотелиальной дисфункции. Выполнена статистическая обработка полученных данных.
Практическая значимость. Установленные взаимосвязи между показателями состояния эндотелия и углеводного обмена с клиническими проявлениями ИБС и СД 2 типа позволяют использовать определение эндотелийзависимой вазодилатации сосудов, содержания глюкозы, инсулина, проинсулина, С-пегггида в качестве диагностических тестов оценки тяжести течения заболевания и контроля эффективности проводимой терапии.
Результаты исследования обосновывают целесообразность включения в комплексную схему обследования больных ИБС определение уровней инсулина, проинсулина и С-пептида для определения целесообразности коррекции нарушений гормонально-метаболических процессов.
Внедрение результатов исследования. Результаты исследований применены в лечебной работе Республиканского кардиологического диспансера г. Уфы. Основные положения диссертации используются в лекционном материале и при проведении практических занятий на кафедрах терапии №1 ФГЩО и
эндокринологии и диабетологии Московского государственного медико-стоматологического университета.
Апробация диссертации. Состоялась на совместном заседании кафедр терапии №1 ФПДО, терапии №2 ФПДО, госпитальной терапии №2 лечебного факультета, эндокринологии и диабетологии лечебного факультета и внутренних болезней стоматологического факультета МГМСУ 14 мая 2009 г.
Объем и структура работы. Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста, включает 20 таблиц и 21 рисунок, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 102 отечественных и 134 иностранных авторов.
Метаболизм глюкозы при ишемической болезни сердца и сахарном диабете
Снижение реакции инсулина на глюкозу приводит к инсулинорезистентности. Оба эти феномена - инсулинодефицит и инсулинорезистентность составляют лейтмотив патогенеза СД 2 типа [5, 177]. Инсулинорезистентность сопровождается гиперинсулинемией, которая носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального метаболизма глюкозы [13, 36, 105].
Главным стимулятором секреции инсулина является глюкоза. Сначала в периферический кровоток выделяется проинсулин, который далее расщепляется на инсулин и С-пептид [34]. Глюкозоиндуцированная секреция инсулина поджелудочной железой подавляется за счет уменьшение объема островковых панкреатических клеток. Пока (3-клетки поджелудочной железы оказываются способными вырабатывать достаточное количество инсулина и поддерживать состояние гиперинсулинемии, гипергликемия может отсутствовать. Однако при истощении резервов Р-клеток возникает состояние относительной недостаточности инсулина, что клинически проявляется повышением уровня гликемии [229].
Хотя сегодня не вызывает никакого сомнения тот факт, что СД 2 типа является продуктом относительной инсулиновой недостаточности, не покрывающей энергетические потребности организма, остаются нерешенными многие важные вопросы, связанные с этим, а именно:
- какое место занимают инсулинорезистентность и/или:дефектная секреция инсулинав патогенезе СД 2 типа;
- как осуществляется взаимосвязь инсулинорезистентности и нарушенной секреции инсулина;
- влияет ли инсулинорезистентность на; развитие гипертриглицеридемии, тканевой гипоксии, тромботических осложнений СД;
- является ли гиперинсулинемия:факторомфиска= развития ,атеросклероза;
- что является общим пусковым звеном в патогенезе СД 2 типа и ИБС [22].
Следует заметить, что НИІ на один: из поставленных вопросов: мировая литература не дает однозначного; ответа хотя: недостатка во мнениях не ощущается; и по каждому вопросу накопились, обширные литературные сведения. В- ответах на эти вопросы крайне нуждается клиническая диабетология, которая разрабатывает официальную тактику, и; стратегию сохранения здоровья и жизни больным; страдающим СД 2 типа.
Имеются данные о:, влиянии нарушенной; секреции инсулина- на обмен веществ в сердечной мышце. Так, инсулин уменьшает скорость распада белков; и, в противоположность, действию катехоламинов, увеличивают скорость их синтеза; повышая синтез РНК и уровень- креатинфосфорной: кислоты в миокарде; перфузируемого сердца. При дефиците инсулина: в миокарде усиливается, распад белков и: ослабляется их синтез. В; сердце животных с экспериментальным- диабетома включение метионина и: глицерина в белки миокарда происходит слабее, а под: влиянием введенного инсулина оно существенно повышается [39; 90; 128, 21.7] . При дефиците инсулина снижается поглощение кислорода, при этом: повышается скорость окисления жирных кислот, пирувата,, глюкозы, резко активизируется процесс гликолиза и образование молочной кислоты, которая накапливается в миокарде [186].
В ответ на гипергликемию в норме должен: приходиться пик выбросав кровь инсулина. При СД.этот пик отсутствует, что говорит о недостаточной секреции инсулина и нарушении превращения проинсулина в инсулин, о чем свидетельствует повышенная секреция проинсулина, который не обладает биологическими свойствами инсулина, как и" С-пептид [190]. Известно, что инсулин и С-пептид секретируются поджелудочной железой в эквимолярных количествах, но инсулин быстро связывается в печени, имея время полужизни в периферической крови около 4 мин, а G-пептид из. кровотока не удаляется и имеет время полужизни около 30 мин. Поэтому определение содержания С-пептида в крови наряду с инсулином позволяет получить более полное представление о функции бета-клеток. G-пептид - это не просто остаток пептидной цепочки при синтезе инсулина, а биологически активное вещество в организме. Он участвует в развитии, артериальной гипертензии, и его гиперсекреция приводит к более высокому и стойкому АД4. При метаболическом синдроме повышенное содержание С-пептида определяется во всех случаях [91, 235]. Кроме того, при СД 2 типа с ним напрямую связано развитие ДЛП [3].
Гиперинсулинемия в настоящее время рассматривается как независимый фактор риска атеросклероза. Она неизбежно сопутствует развитию СД 2 типа как компенсаторная реакция для преодоления. ИР. Появилось большое количество сообщений о выявлении базальной гиперинсулинемии у больных ИБС, не имеющих СД. Так в Парижском исследовании выявлена прямая корреляционная зависимость между концентрацией инсулина плазмы натощак и риском коронарной смерти. Физиологическая роль инсулина известна и заключается в поддержании энергетического обеспечения органов и тканей, активировании процессов синтеза белка, антилиполитической защите, а причина атерогенного действия его избытка требует изучения. Работы R.W. Stout [211], G. Howard [167], отечественных ученых [5, 6] свидетельствуют о том, что инсулин оказывает прямое атерогенное действие на стенки сосудов, вызывая пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, синтез липидов в них, активацию свертывающей системы крови. Таким образом, гиперинсулинемия играет важную роль в развитии и прогрессировании атеросклероза как у лиц предрасположенных к развитию СД, так и у больных СД 2 типа [28].
В работах ряда авторов прослежена взаимосвязь между гиперинсулинемией и транзиторной гипергликемией [153, 160]. Наличие гипергликемии вне зависимости от содержания инсулина в крови указывает на наличие у больных ИБС относительной инсулиновой недостаточности, что подтверждают результаты проведения орального глюкозо-толерантного теста (ОГТТ). В работе Rychlewski- Т. и соавт. [216] проводилась сравнительная оценка содержания инсулина (ИРИ) и С-пептида у больных ИБС и у здоровых лиц на фоне приема 75 г глюкозы. Авторы выявили повышенный уровень инсулина и С-пептида в крови больных ИБС по сравнению с контрольной группой здоровых лиц, причем, у больных ИБС с СД 2 типа отмечено повышение в крови инсулина в большей степени, чем у больных ИБС без СД.
Как известно, инсулин оказывает влияние на все виды обмена веществ в организме: углеводный, жировой, белковый, минеральный, увеличивая транспорт глюкозы, белка других веществ через мембрану клетки [12, 29]. Метаболический гомеостаз представляет собой баланс между потребностью тканей в различных питательных веществах и их наличием. Он достигается тремя» путями: уровнем питательных веществ в крови, содержанием гормонов метаболического гомеостаза и нервной регуляцией тканевого метаболизма [150]. Метаболизм глюкозы в организме во многом определяет уровень энергетического обмена и функциональное состояние многих органов и систем. Нарушение толерантности к глюкозе лежит в основе патогенеза таких распространенных заболеваний, как СД, атеросклероз, гипертоническая болезнь. Тесная связь углеводного и липидного обменов хорошо известна [84]. В отсутствие инсулина поток переносимой глюкозы всегда меньше скорости ее фосфорилирования. Равновесие между скоростью транспорта и фосфорилирования глюкозы наступает только при больших концентрациях глюкозы.
Гипергликемия при СД 2 типа тесно связана с глюконеогенезом, интенсификация которого способствует повышению уровня сахара в крови. В тканях транспорт усиливают аноксия и ингибиторы энергетического обмена. Тканевая гипоксия выявляется уже в дебюте СД, которая усугубляется длительностью течения и периодами декомпенсации заболевания. В экспериментах показано, что при гипоксии утилизация глюкозы усиливается за счет транспорта и фосфорилирования глюкозы [227]. Одной из особенностей жировой ткани является тот факт, что аноксия тормозит транспорт глюкозы при СД. Следовательно, количество эндогенных углеводов при СД резко увеличивается, особенно в сочетании с ожирением. При СД организм за счет увеличения пула эндо- и экзоуглеводов пытается компенсировать сниженную способность тканей утилизировать углеводы. Компенсаторно развивается гиперинсулинемия, приводящая к развитию синдрома ИР, патогенез которого обусловлен нарушением метаболизма жирных кислот и ТГ.
Роль вазорегулирующей функции эндотелия в патогенезе и течении ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа
В настоящее время возрастающее внимание при изучении причин развития и прогрессирования атеросклеротического процесса, уделяется функции эндотелиальных клеток. В ряде1 исследований показано, что их дисфункция может отражать самые ранние изменения, ведущие к развитию атеросклероза, как у больных СД, так и без него [45, 73, 102].
Дисфункция эндотелия, (ДЭ) - самый ранний этап в развитии этого заболевания. Одним из физиологических ее проявлений является невозможность высвобождения эндотелиального расслабляющего фактора, вследствие изменения биосинтеза биологически активных веществ (оксида азота, простациклина), что приводит к нарушению микроциркуляции [18, 71, 72]. В настоящее время известно, что ДЭ провоцирует развитие многих болезней и является обязательным компонентом патогенеза практически всех сердечно-сосудистых заболеваний, включая атеросклероз, гипертонию, ИБС, ХСН [17, 33, 55, 56]. Она участвует также в аутоиммунных процессах, развитии СД [57]. Эндотелий сосудов принимает участие его в большинстве гемостазиологических реакций. Здесь синтезируется часть факторов гемостаза, осуществляется синтез медиаторов, регулирующих органный кровоток, и многие другие процессы [81, 101]. Поскольку клетки эндотелия выделяют большое количество различных, веществ в кровь и окружающие ткани, то их комплекс можно рассматривать как самую большую эндокринную систему. О независимой роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса впервые было доложено в 1980 году авторами - R. Furchgjtt и I. Zawadzky, которые главную роль в этом отдавали эндотелиальным клеткам, названным ими «сердечно-сосудистым эндокринным органом», осуществляющим связь между кровью и тканями[50].
Во многих исследованиях показано, что СД сопровождается ЗД сосудов, которые теряют способность к адекватному синтезу вазодилататоров, чем повышают уровни вазоконстрикторов № прокоагулянтов [9, 44, 118, 181, 183, 210]. В экспериментальных исследованиях показано, что повышенная концентрация глюкозы приводит к парадоксальной вазоконстрикции [19].
Под эндотелиальной дисфункцией подразумевают парадоксальный сосудосуживающий эффект, развивающийся в условиях дефицита оксида азота, когда происходит извращение нормальной реакции-сосудов и дилатация заменяется констрикцией. У лиц с факторами риска ИБС парадоксальная реакция сосудистого тонуса предшествует развитию атеросклеротических изменений коронарных артерий [41].
За 9 лет наблюдения в ходе исследования United Kingdom Prospective Diabetes Study [222] было установлено, что наличие СД приводит к двукратному росту частоты макроваскулярных осложнений по сравнению с микроваскулярными, то есть частота развития острого инфаркта миокарда, инсультов, ХСН была в 2 раза выше, чем частота развития почечной недостаточности, поражения сетчатки, периферической нейропатии. По данным UKPDS, за 9 лет макроваскулярные осложнения развились в 20% случаев, а микроваскулярные — в 9% [10].
Заболеваемость и смертность при СД 2 типа в значительной степени определяются неблагоприятными изменениями в стенке сосудов. Основную опасность представляет быстро прогрессирующий атеросклероз. Хотя патогенез макрососудистых осложнений при СД до конца не изучен, можно сказать, что он многофакторный и связан с длительной гипергликемией, а также с быстрыми изменениями уровня глюкозы крови после приема пищи [35, 189].
Макрососудистые осложнения при СД начинают развиваться при значениях HbAlc, меньших 7%. Так, у лиц с НТГ при значениях НЬА1с 6,5% частота развития ИБС в 2 раза выше, а смертность от ССЗ в 1,5 раза выше, чем у лиц с нормальным углеводным обменом: Имеет значение и атерогенное воздействие постпрандиальной гипергликемии, определяемой через 2 ч после еды, так как среднестатистический человек больше половины суток пребывает в постпрандиальном периоде. Если в норме повышение гликемии после еды не превышает 8 ммоль/л, то у больных СД постпрандиальные пики гликемии могут достигать 15-20 ммоль/л и выше. Погашение этих пиков при СД 2 типа происходит медленно, поскольку отсутствует быстрая фаза секреции инсулина. В результате клетки всех тканей подвергаются многократным перепадам гликемии, что оказывает более губительное действие на клетки эндотелия сосудов, чем стабильная гипергликемия. Клиническое исследование DECODE продемонстрировало, что повышение гликемии через 2 ч после еды более 8-9 ммоль/л сопровождается двукратным риском, а выше 14 ммоль/л -трехкратным риском сердечно-сосудистой смертности [124, 215, 218].
Гипергликемия приводит к активации различных внутриклеточных метаболических путей в эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. В результате усиливается образование свободных радикалов (активные формы кислорода) и снижается образование антиоксидантов, развивается оксидативный стресс или «окислительный стресс», так как дефицит инсулина способствует гипероксидации [67]. Существует мнение, что оксидативный стресс является промежуточным звеном между ИР и развитием коронарного атеросклероза [14, 84], повреждающее действие которого направлено на три типа мишеней: липиды, нуклеиновые кислоты и белки [62]. Для характеристики уровня окислительного стресса используется определение содержания антител в плазме к окисленным ЛПНП, титр к которым высокий у больных СД 2 типа, но не коррелирует со степенью выраженности сосудистых осложнений [125, 226].
В условиях выраженной PIP происходит снижение реакции на вазодилатацию и усиление на вазоконстрикцию, что способствует прогрессированию кардиоваскулярных осложнений [80]. Снижение вазодилатирующего ответа также обусловлено непосредственно гипергликемией, которая, повышая формирование свободных радикалов, вызывает инактивацию N0. При этом повышается выработка вазоконстрикторных простагландинов, гликозилированных белков, молекул адгезии эндотелия и факторов роста тромбоцитов, что в сумме повышает тонус сосудов и усиливает их проницаемость, а также пролиферацию перестройку их структуры [145].
Свободные радикалы — это нестабильные атомы, которые в больших концентрациях опасны для большинства клеточных структур. В основе образования их имеют значение конечные продукты гликозилироваия (КПГ), которые образуются в процессах неферментативного гликолизирования, обусловленного способностью глюкозы образовывать с аминогруппами разных белков соединения, быстро накапливаются в эндотелиальных клетках, способствуют нарушению функции внутриклеточных белков и выявляются в комплексе с фактором роста фибробластов. Аналогичные накопления определяются в аорте и в атеросклеротических бляшках. Количество КПГ прямо пропорционально уровню гликемии и даже умеренное ее повышение (7-8 ммоль/л) приводит к достоверному увеличению их количества [182]. Установлено, что количество их в гемоглобине эритроцитов может служить объективным маркером конечного гликолизирования в тканях. У практически здоровых лиц содержание- продуктов гликолизирования в эритроцитах составляет 0,42%, тогда как у больных диабетом - 0,75%. Хроническая гипергликемия способствует увеличению количества гликогемоглобина, который является одним из факторов в патогенезе сосудистых осложнений диабета [136, 143].
Свободные радикалы и КПГ нарушают функцию эндотелия сосудов, изменяя равновесие между процессами эндотелий-зависимого расслабления и сокращения [228]. Они влияют на выработку цитокинов и факторов роста, действующих на эндотелий, принимают участие в окислении липидов, повышают активность тромбоцитов, в конечном итоге приводя к увеличению толщины базальной мембраны, изменению проницаемости сосудов, нарушениям гемодинамики [234]. Многие эти эффекты обусловлены опосредованным воздействием на регуляцию протеи нкиназы-С, под контролем которой находятся многие показатели нормальной функции сосудов (проницаемость, сократимость, скорость кровотока, коагуляция, и др.). Ее активность связана с обменом глюкозы. Р: Xia с соавторами [121] показал, что повышение активности протеинкиназы-С наблюдается уже через несколько месяцев от начала диабета и остается повышенной даже через 5 лет и более от начала диабета. Многими учеными показано, что введение антиоксиданта (например, витамина С) препятствует развитию ДЭ [54, 63, 232].
Состояние углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
С целью оценки состояния углеводного обмена при ишемической болезни сердца II-III ФК в сравнении с показателями при сахарном диабете 2 типа был проведен анализ параметров гликемии и инсулинорезистентности. В контрольной группе, состоявшей из здоровых лиц, значения всех исследованных параметров углеводного обмена находились в пределах нормы. Анализ уровня гликемии показал существенное увеличение содержания глюкозы в крови натощак у больных ИБС с СД и у пациентов с СД без ИБС по сравнению с контрольной группой соответственно на 57,2% и 55,3% (р 0,01) (таблица,3). В пробе на толерантность к глюкозе значения данного показателя через 1 час и 2 часа после нагрузки значимо превысили величины у здоровых соответственно на 69,8% и 96,3% (р 0,01) при ИБС с СД, на 46,9% и 47,1% (р 0,01) при СД без ИБС. Если средние уровни глюкозы натощак между указанными группами больных СД достоверно не различались между собой, то через 1 час после нагрузки у пациентов с СД в сочетании с ИБС содержание глюкозы в капиллярной крови оказалось значимо выше, чем у больных с СД без ИБС (на 15,6%, р 0,05), причем через 2 часа ОГТТ эти различия оказались более значимыми и составили-36,3% (р 0,01). В группе больных ИБС без СД значения исследованных параметров не отличались существенно от величин в контрольной группе и были достоверно выше, чем у больных СД (таблица 3).
При оценке состояния постпрандиального обмена глюкозы в группе СД с ИБС обнаружено значимое повышение индекса Бодуэна - индикатора тканевой инсулинорезистентности (на 19,2% по сравнению с контролем, р 0,05), тогда как у больных изолированным СД 2 типа или ИБС его величина соответствовала значениям у здоровых (таблица 3). О нарушении постпрандиального обмена при СД, протекающем в сочетании с ИБС, свидетельствует достоверное увеличение индекса Рафальского - на 54,4% относительно контроля (р 0,01), тогда как в остальных группах больных наблюдалась тенденция к росту величины данного раннего маркера инсулинорезистентности - в среднем на 11,7% при СД без ИБС и 10,7% при ИБС без СД (р 0,05).
Учитывая значимые различия в уровне гликемии и показателях инсулинорезистентности между группами больных изолированным СД 2 типа и диабетом, протекающим в сочетании с ИБС, мы провели сравнительный анализ состояния параметров углеводного обмена в зависимости от того, было ли течение СД 2 типа осложнено ИБС, или диабет был диагностирован у больных ИБС (таблица 4). При СД, развившемся на фоне ИБС, концентрации глюкозы в капиллярной крови превысили показатели у здоровых на 29,2% натощак, 58,5% - через 1 час и 73,2% - через 2 часа после пищевой нагрузки (р 0,01). У пациентов с СД, осложненным ИБС, уровни глюкозы в капиллярной крови были максимальны в течение всего периода исследования, достоверно превышая значения в контрольной группе и у больных первой группы (натощак - на 105,5% и 59,1%, через 1 час ОГТТ - на 89,3% и 19,4%, через 2 часа после нагрузки - на 130,8% и 33,3%, р 0,05).
Существенные различия между указанными группами больных обнаружены и в значениях индексов Бодуэна и Рафальского (таблица 4). Как и при СД без ИБС, у пациентов с СД, осложненным ИБС, величина индекса Бодуэна - показателя тканевой инсулинорезистентности, соответствовала значениям у здоровых, тогда как при СД, развившемся на фоне ИБС, она превысила не только норму (рисунок 1), но и уровни в первой-группе больных (на 21,1%, р 0,05). Значения индекса Рафальского, рассматриваемого в качестве раннего маркера инсулинорезистентности, оказались существенно выше контроля в обеих группах больных (рисунок 1), однако при ИБС, осложненной СД, они были достоверно выше, чем при ИБС на фоне СД (на 15,2%, р 0,05).
Полученные результаты свидетельствуют о существенных различиях в характере нарушений углеводного обмена между указанными группами больных ИБС и СД. Так, при СД, осложненном ИБС, выявляются тощаковая и постпрандиальная гипергликемия и увеличение величины индекса Рафальского - раннего маркера инсулинорезистентности, в то время как у пациентов, у которых диабет развился на фоне ИБС, наблюдаются постпрандиальная гипергликемия при уровнях глюкозы натощак в пределах верхней границы общепринятой нормы, повышение индекса Рафальского, а также признаки нарушения тканевой резистентности к инсулину.
Для того чтобы ответить на вопрос, сопряжены ли обнаруженные различия в состоянии углеводного обмена с тяжестью течения ИБС, нами был изучен гормонально-метаболический статус у больных СД в зависимости от того, было ли течение ИБС осложнено острым инфарктом миокарда (ИМ). При анализе гликемии максимальные уровни глюкозы в крови, превышающие значения контроля натощак в 2,19 раза (р 0,001), через 1 час ОГТТ в 2,06 раза (р 0,001) и через 2 часа 2,48 раза (р 0,001), наблюдались при СД, осложненном ИБС и ИМ (таблица 5). У пациентов той же группы без ИМ содержание глюкозы в крови было несколько ниже, чем у больных с ИМ в анамнезе (в среднем на 9-12%, р 0,05), и было повышено по сравнению со значениями у здоровых лиц (соответственно на 96,2%, 82,3% и 125,5%, р 0,01).
У больных, у которых СД развился на фоне ИБС, уровни глюкозы натощак не зависели от тяжести течения ИБС и, хотя достоверно превышали значения в контрольной группе (без ИМ - на 31,8% , с ИМ в анамнезе — на 25,8%, р 0,05), находились в пределах верхней границы общепринятой нормы (таблица 5). Через 1 час пробы с нагрузкой концентрация глюкозы у этих больных были существенно выше как общепринятой нормы, так и значений у здоровых (соответственно на 51,5% и 68,2%, р 0,01), причем у пациентов с СД на фоне ИБС, перенесших ИМ, отмечена заметная тенденция к возрастанию ее уровней (на 11,0%, р = 0,09). Через 2 часа- после нагрузки гипергликемия сохранилась - содержание глюкозы в капиллярной крови было увеличено по сравнению с контролем у больных без ИМ и с ИМ в анамнезе соответственно на 65,7% и 94,3% (р 0,01), различия в значениях данного показателя стали статистически значимыми. (17,3%, р 0,05).
Среди больных ИБС II-IIIФК, не осложненной СД, нарушений в гликемическом профиле не обнаружено (таблица 5).
Анализ параметров инсулинорезистентности в зависимости от тяжести ИБС не показал значимых различий в значениях индекса Бодуэна в группах ИБС на фоне СД и ИБС без СД с разным течением» заболевания - у больных, перенесших ИМ, и пациентов без ИМ в анамнезе они достоверно не различались между собой и соответствовали величинам в контрольной группе (таблица 5, рисунок 2). Значения индекса Рафальского значимо не отличались от показателей у здоровых только при ИБС, не осложненной СД, как с ИМ в анамнезе, так и без ИМ, тогда как у больных ИБС, диагностированной на фоне СД, они существенно превысили не только контрольные уровни (рисунок 2), но и величины при изолированной ИБС соответственно на 28,4% и 24,7% (р 0,05).
Максимальные значения данных показателей инсулинорезистентности выявлены у больных СД, развившейся на фоне ИБС и перенесших ИМ, а среди пациентов той же группы без ИМ их величины хотя достоверно превышали уровни у здоровых (рисунок 2), были существенно ниже (индекс Бодуэна - на 13,1%, индекс Рафальского - на 20,6%, р 0,05).
Таким образом, полученные результаты анализа гликемического профиля при ИБС, протекающем в сочетании с СД 2 типа, свидетельствуют о существенных различиях в характере гипергликемии между больными, у которых течение СД было осложнено ИБС и больными, у которых первоначально была диагностирована ИБС. Если в первой группе высокое содержание глюкозы в крови отмечено в течение всего периода ОГТТ, то во второй? группе наблюдалась; только постпрандиальная; гипергликемия, что вероятно, обусловило более высокие значения: индексов инсулинорезистентности у этих больных. Необходимо отметить заметное: увеличение выявленных отклонений с ростом тяжести течения; ИБС.
Оценка базального содержания инсулина в крови показала, достоверное возрастание его уровней по сравнению с контролем при ИБС в сочетании с СД;2 типа (на57,7%,р 0;01) (таблица 6). В пробе на толерантность ктлюкозе уровни инсулина.через 1 час после нагрузки у этих больных; возросли в. 2,8! раза (р 0,00 Г), однако; были: значимо ниже значению у здоровых, (на 14,6%, р 0;05) а через 2 .часа онш снизились, на 13 8% (р 0,05) и оказались существенно выше значений в контрольной группе; (на64,5%, р 0;0Г).
Корреляционные взаимоотношения показателей липидного спектра и сосудистого эндотелия с параметрами углеводного обмена у больных ишемической болезнью сердца и сахарным диабетом 2 типа
Характеризуя состояние липидного обмена и функции эндотелия сосудов у больных ИБС, протекающей в сочетании с СД 2 типа, важно определить, сопряжены ли изменения- дилатационных свойств сосудистого эндотелия и липидного спектра крови с показателями гликемии и инсулинорезистентности, отражающими глубину метаболических нарушений. С целью выяснения особенностей взаимоотношений между параметрами липидного спектра, вазорегулирующей функции и углеводного обмена были сопоставлены уровни эндотелийзависимой вазодилатации и маркеров атерогенности липидного спектра с уровнями глюкозы, инсулина, проинсулина и С-пептидав крови.
Обнаружено, что у больных ИБС в сочетании с СД показатели углеводного обмена коррелируют с большинством исследованных параметров липидного обмена (рисунок 19). Наиболее значимые взаимосвязи» выявлены для уровня глюкозы натощак: прямые - с содержанием холестерина липопротеидов низкой плотности (г = 0,31, р 0,05), триглицеридов (г = 0,38, р 0,05). Уровни глюкозы.через 1 час ОГТТ положительно коррелировали с содержанием холестерина в крови (г = 0,41, р 0,05).
Для уровней инсулина у больных ИБС и СД выявлены следующие взаимосвязи: натощак - с показателями ТГ (г = -0,30, р 0,05), через 1 час орального теста на толерантность к глюкозе — с величиной ХСЛПНП (г = 0,33, р 0,05), через 2 часа ОГТТ — с уровнем холестерина (г = 0,32, р 0,05). Содержание проинсулина после 2 часов ОГТТ значимо коррелировало с величиной ХСЛПВП (г = 0,35, р 0,05). Установлены взаимосвязи между концентрациями С-пептида в крови натощак и через 1 час ОГТТ и ХСЛПНП (г = 0,32 и г = 0,34, р 0,05), а также уровнями С-пептида через 2 часа ОГТТ и триглицеридов (г = 0,47, р 0,05), содержанием С-пептида натощак и ХСЛПВП (г = -0,31, р 0,05). Показатель активности В-клеток натощак у этих больных отрицательно коррелировал с уровнем ТГ (г - -0,34, р 0,05), а через 1 час ОГТТ — положительно с величиной ХСЛПВП (г = 0,31, р 0,05).
В группе больных ИБС без СД 2 типа обнаружены статистически значимые взаимосвязи уровней глюкозы с рядом параметров липидного спектра (рисунок 20): натощак и через 1 час ОГТТ - с величиной ХСЛПВП (г = -0,39 и г = 0,32, р 0,05); через 1 час - с уровнем триглицеридов (г = -0,35, р 0,05). Содержание инсулина в крови через 1 и 2 часа ОГТТ коррелировало с показателями ОХС (г = -0,33 и г = 0,40, р 0,05), ХСЛПНП (г = -0,34 и г = 0,45,р 0,05) и ТГ (г = 0,45 и г = 0,39, р 0,05). Уровни проинсулина отрицательно коррелировали со значениями ХСЛПВП через 1 час ОГТТ (г = -0,34, р 0,05).
Для уровней С-пептида в данной группе больных значимые прямые связи обнаружены через 2 часа ОГТТ с показателями ОХС (г = 0,39, р 0,05), ХСЛПНП (г = 0,37, р 0,05). Активность В-клеток натощак коррелировала с уровнями холестерина (г = -0,33, р 0,05) и триглицеридов (г = 0,37, р 0,05), через 1 час ОГТТ - с ХЛПВП (г = -0,32, р 0,05).
Наибольшее количество взаимосвязей между исследованными параметрами углеводного и липидного обмена отмечались в группе больных СД без ИБС (рисунок 21). Так, уровни глюкозы натощак коррелировали с показателями ХСЛПВП (г = 0,64, р 0,05); через 1 час ОГТТ - с величинами ОХС (г = 0,59, р 0,05), ХСЛПВП (г = 0,35, р 0,05), ТГ (г = 0,54, р 0,05); через 2 часа ОГТТ - с показателями ОХС (г = 0,47, р 0,05), ХСЛПВП (г = 0,38, р 0,05) и ТГ (г = 0,49, р 0,05).
Уровни инсулина натощак у этих больных положительно коррелировали с показателями ОХС (г = 0,36, р 0,05), ХСЛПНП (г = 0,58, р 0,05), ТГ (г = 0,30, p 0,05), через 1 и 2 часа ОПТ - с ХСЛПВП (г = -0,35 и г = -0,31, р 0,05), ХСЛПНП (г = 0,41 и г = 0,50, р 0,05) и ТГ (г = 0,30 и г = 0,37, р 0,05).
Содержание проинсулина в крови у больных СД коррелировало со следующими показателями липидного спектра: натощак и через 1 час ОГТТ -с ОХС (г = 0,43 и г = 0,37, р 0,05) и ТГ (г = 0,78 и г = 0,58, р 0,05); через 2 часа ОГТТ - с величинами ХСЛПНП (г = -0,42, р 0,05) и ТГ (г = 0,62, р 0,05).
У больных СД без ИБС установлены взаимосвязи между концентрациями С-пептида в крови натощак и триглицеридов (г = 0,57, р 0,05), уровнями С-пептида через 1 и 2 часа ОГТТ и ХСЛПНП (г = 0,47 и г - 0,69, р 0,05).
Величины активности В-клеток у этих больных отрицательно коррелировали через 1 час ОГТТ - с уровнями ОХС и ТГ (г = -0,33 иг = -0,33, р 0,05). Прямые корреляции обнаружены между активностью В-клёток натощак и значениями ХСЛПНП (г = 0,31, р 0,05). Для показателей индекса инсулинорезистентности выявлены значимые прямые связи с уровнями ОХС (г = 0,45, р 0,05), ТГ (г = 0,40, р 0,05) и ХСЛПНП (г = 0,61, р 0,05).
Величины ЭЗВД - показателя дилатирующей способности эндотелия сосудов, положительно- коррелировали с уровнями глюкозы натощак у больных СД как в сочетании с ИБС, так и без ИБС (г = 0,49 и г = 0,70, р 0,05), тогда как в группе пациентов ИБС, не осложненной СД, между указанными параметрами наблюдалась сильная обратная связь (г = -0,49, р 0,05).
При сопоставлении значений показателя эндотелиальной дисфункции и параметров липидного спектра у больных ИБС, протекающей в сочетании с СД, обнаружена прямая корреляция ЭЗВД с уровнями ОХС (г = 0,36, р 0,05) и ХСЛПНП (г = 0,47, р 0,05), а также умеренная обратная корреляция - с концентрацией ХСЛПВП (г = -0,34, р 0,05). В группе больных ИБС без СД отмечались корреляции ЭЗВД со всеми исследованными параметрами липидного спектра: сильные прямые связи - с показателями ОХС (г = 0,72, р 0,05) и ХСЛПНП (г = 0,55, р 0,05), отрицательная связь - с ХСЛПВП (г = -0,55, р 0,05), менее выраженная — с уровнем ТГ (г = -0,36, р 0,05). В группе пациентов с изолированным СД величина ЭЗВД коррелировала с уровнями ОХС (г = 0,78, р 0,05) и ХСЛПНП (г = 0,56, р 0,05), отрицательно - с ХСЛПВП (г - -0,36, р 0,05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о сложной взаимосвязи дисбаланса дилатационных эффектов эндотелия сосудов и маркеров атерогенности липидного обмена с показателями углеводного обмена у больных ИБС и СД. Результаты проведенных исследований и данные корреляционного анализа свидетельствуют о том, что в формировании клинического течения ИБС и СД 2 типа важная роль принадлежит нарушениям углеводного обмена, дисфункции эндотелия сосудов и дестабилизации липидного спектра.
![Результаты коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа [Электронный ресурс]](/i/i/4499/176181.png "Результаты коронарного стентирования у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с сахарным диабетом 2 типа [Электронный ресурс] Петрова Ксения Николаевна")
