Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Литературный обзор 9
1.1 Холестероз желчного пузыря. История вопроса. Эпидемиология 9
1.2 Этиология и патогенез холестероза желчного пузыря. Роль желчных кислот и эндотоксина в формировании холестероза желчного пузыря 11
1.3 Клинические проявления холестероза желчного пузыря 17
1.4 Морфологические и гистологические изменения желчного пузыря при холестерозе 18
1.5 Холестероз желчного пузыря и атеросклероз как проявления нарушения липидного метаболизма 19
1.6 Классификация и лечение дислипопротеидемий 25
1.7 Лечение холестероза желчного пузыря 32
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 34
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований и их обсуждение 45
3.1 Частота выявления ХЖП у больных с атерогенной дислпидемией 45
3.2 Результаты исследования биохимических показателей крови и особенности нарушений липидного обмена у больных холестерозом желчного пузыря с атерогенной дислипидемией 49
3.3 Особенности клинической картины у больных ХЖП и атерогенной дислипидемией 52
3.4 Анализ морфологических изменений печени 55
3.5 Сравнительный анализ полученных результатов на фоне различных вариантов лечения 67
ГЛАВА 4. Заключение 82
Выводы 86
Практические рекомендации 87
Список литературы 88
- Этиология и патогенез холестероза желчного пузыря. Роль желчных кислот и эндотоксина в формировании холестероза желчного пузыря
- Холестероз желчного пузыря и атеросклероз как проявления нарушения липидного метаболизма
- Результаты исследования биохимических показателей крови и особенности нарушений липидного обмена у больных холестерозом желчного пузыря с атерогенной дислипидемией
- Особенности клинической картины у больных ХЖП и атерогенной дислипидемией
Введение к работе
Нарушения липидного метаболизма и связанные с ними заболевания на протяжении последних 50 лет стали объектом пристального внимания врачей различных специальностей, главным образом терапевтов, кардиологов и гастроэнтерологов. Особенный интерес вызывает холестероз желчного пузыря (ХЖП). Анамнез эпидемиологии ХЖП свидетельствует о его широком распространении, он встречается во всех возрастных группах (от 13 до 94 лет) [63,70]. Данные литературы о частоте встречаемости ХЖП с нарушениями липидного обмена противоречивы, однако все чаще встречаются предположения об их взаимосвязи [11,24,27,75,114,115].
Несмотря на то, что первое морфологическое описание заболевания было сделано более 140 лет назад [158], до настоящего времени ещё остаются нерешенными целый ряд вопросов формирования ХЖП и возможности консервативного лечения. Длительное время существовали 2 основные концепции патогенеза этого заболевания. Первая - ХЖП является местным проявлением нарушения липидного обмена в организме. Вторая -ХЖП обусловлен локальными изменениями в самой стенке желчного пузыря. Однако обе концепции не полностью отражают современные взгляды на механизмы формирования ХЖП [24,27]. Отсутствуют сведения об изменениях, происходящих в печени у больных с ХЖП.
Большой научный и практический интерес представляет то, что развитие ХЖП по отдельным звеньям этиопатогенеза аналогично другому широко распространенному заболеванию - атеросклерозу, основу развития которого также составляет нарушение липидного метаболизма.
Остается открытым ключевой вопрос: какова роль атерогенной дислипидемии в развитии ХЖП: процессы происходят последовательно, параллельно или самостоятельно?
Нет единства мнений по поводу возможности медикаментозной коррекции нарушений липидного обмена у больных ХЖП.
Таким образом, несмотря на определенный прогресс в изучении заболеваний, связанных с дислипидемиеи, многие вопросы, касающиеся патогенеза, клиники и лечения таких больных остаются неясными и требуют своего решения.
Все вышеуказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Оценить роль атерогенной дислипидемии в развитии холестероза желчного пузыря
Задачи исследования
Установить частоту сочетания холестероза желчного пузыря с атерогенной дислипидемиеи.
Выявить особенности нарушений липидного обмена при сочетании холестероза желчного пузыря с атерогенной дислипидемиеи.
Изучить характер морфологических изменений печени у больных холестерозом желчного пузыря и атерогенной дислипидемиеи.
Проанализировать особенности клинической картины у больных холестерозом желчного пузыря и атерогенной дислипидемиеи.
Провести сравнительный анализ полученных результатов на фоне различных вариантов лечения.
Выработать оптимальный вариант коррекции нарушений липидного обмена при сочетании холестероза желчного пузыря с атерогенной дислипдемией.
Научная новизна
В работе впервые установлена частота сочетания ХЖП с атерогенной дислипидемиеи.
7 Впервые проведена оценка морфологического состояния печени у
больных ХЖП и атерогеннои дислипидемиеи.
На основании полученных результатов впервые разработаны и дана
оценка различных вариантов медикаментозной коррекции нарушений
липидного обмена у больных ХЖП.
Практическая значимость
Результаты проведенного исследования демонстрируют характер изменений липидного обмена у больных ХЖП, а также особенности функционального состояния печени и билиарного тракта у пациентов с атерогеннои дислипидемиеи, что позволит улучшить качество ранней диагностики и профилактики этих заболеваний.
Применение симвастатина и препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) позволяет корректировать нарушения липидного обмена у больных
-г-
ХЖП и атерогеной дислипидемиеи.
Выводы и практические рекомендации, сделанные на основании проведенного исследования, помогут врачам общей клинической практики при наличии у пациентов атерогеннои дислипидемии дифференцированно подходить к выбору способа медикаментозной коррекции нарушений липидного обмена.
Апробация диссертации
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IV, V, VI и VII съезде Научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2004-2007г); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005г); X Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2005г); VII Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург - Гастро-2005» (Санкт-Петербург, 2005г); IX Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург -
8 Гастро-2007» (Санкт-Петербург, 2007г); Выездном пленуме НОГР «Актуальные вопросы билиарной патологии», Ижевск, октябрь 2006г.
Апробация работы проведена на заседании Ученого совета Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 120 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных результатов и обсуждения полученного материала, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 160 источников, из них 87 отечественных и 73 зарубежных. Работа содержит рисунки, таблицы и диаграммы.
Этиология и патогенез холестероза желчного пузыря. Роль желчных кислот и эндотоксина в формировании холестероза желчного пузыря
Среди причин развития ХЖП чаще всего выделяют нарушение метаболизма ХС в организме и локальные изменения со стороны ЖП [68,120,130,135,148]. Feldmann М. в 1956г впервые изложил концепцию патогенеза ХЖП, согласно которой ЖП отведена пассивная роль, а доминирующим фактором являются нарушения липидного обмена [107]. Одни авторы подтверждали взаимосвязь ХЖП с дислипидемией в своих исследованиях [11,61,147,156,159], другие - отрицали [97,101,134]. Однако за последние десятилетия познание механизмов регуляции обмена ХС в организме значительно расширилось.
В настоящее время гиперхолестеринемия уже не может рассматриваться в качестве основного критерия нарушения обмена липидов. [113]. В настоящее время известно, что значительная роль в процессе выведения ХС из организма отводится аполипопротеинам (Апо ЛП) сыворотки крови. Иногда нормальный уровень ХС сыворотки крови не исключает нарушений в системе его внутриклеточного транспорта, а именно, в концентрации различных фракций липопротеидов (ЛП), количестве и соотношении Апо ЛП сыворотки крови [24,25,53,55].
Транспорт ХС в организме регулируется соединениями белковой природы (Апо ЛП А и В). Апо ЛП А I и А II входят в состав плазменных антиатерогенных липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). АпоВ-содержащие липиды выполняют функцию доноров или резервуара ХС, транспортируемого из печени, где синтезируется его основное количество, в периферические клетки для постоянной структурной репарации и новообразования клеток. АпоА-содержащие липопротеиды являются средством обратного транспорта ХС в печень, причем не только из клеток, но и из апоВ-содержащих липопротеидов [26,115,125,129].
При тщательном и неоднократном исследовании спектра липидов сыворотки крови в группе больных ХЖП выявлено увеличение показателей концентрации ХС у больных за счет холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), а также снижение уровня холестерина ЛПВП [25,26]. Кроме того спектр липидов у больных ХЖП отличается увеличением соотношения Апо ЛП В, то есть имеет место повышение апобелкового компонента, обеспечивающего увеличение поступления ХС в клетку [26,55].
Увеличение концентрации ХС в клетках изменяет состав и физические свойства клеточных мембран, что влияет на их функции: рецептор-опосредованный эндоцитоз, реактивность мембраносвязанных ферментов, проницаемость мембран для ионов и метаболитов. Сохранение определенной концентрации ХС плазматических мембран обеспечивает необходимое постоянство физических свойств и физического состояния бислоя мембран нормально функционирующей клетки, что считается основным смыслом «холестеринового гомеостаза» и поддерживается равновесием поступления и выведения ХС из организма. [37,46].
Важную роль в процессе всасывания ХС играют желчные кислоты (ЖК) [44,46,51,55,61,69,75,104,115,141]. Основная роль ЖК состоит в том, что они являются эмульгаторами жиров. Наряду с эмульгирующим действием они активируют холинэстеразу панкреатического сока, облегчают транспорт ХС через неперемешиваемый водный слой щеточной каемки слизистой оболочки кишечника; активируют холинэстеразу клеток слизистой оболочки и улучшают транспорт ЛП из клеток слизистой оболочки в лимфу [28,29].
В нормальных условиях уже в процессе синтеза в гепатоците ЖК конъюгируются с глицином и таурином в соотношении 3:1, образуя первичные соли. При некоторых видах патологии печени, а также под влиянием алиментарных и гормональных факторов это соотношение может меняться в пользу тауриновых коньюгатов. Учитывая более высокую их полярность (по сравнению с глициновыми солями) можно ожидать изменений физико-химических свойств желчных мицелл, основным компонентом которых (до 70%) являются именно конъюгированные желчные кислоты [71]. Не менее важным фактором, который влияет на физико-химические свойства желчи, является изменение соотношения ЖК и ХС. При холестерозе на фоне нормального содержания ХС в сыворотке крови его содержание в желчи увеличивается в 2-3 раза, причем, в основном, за счет ХС-ЛПНП [80], тогда как количество ЖК напротив снижается во столько же раз [63]. Снижаются не только солюбилизирующие и транспортные свойства желчных мицелл, но и их стабильность. В результате часть желчных мицелл может получить свойства, обеспечивающие их эндоцитозное всасывание эпителием ЖП.
В формировании холестероза также имеют место особенности всасывательной способности стенки ЖП. Установлено, что помимо солей и воды, в норме стенка ЖП абсорбирует определенное количество свободного ХС желчи и его циклических предшественников (свободных ЖК), но не их эстерифицированных форм [26,122]. Треть абсорбированного ХС поступает в слизистую оболочку ЖП, две трети возвращается в желчь, и депонирования липидов в стенке ЖП не происходит [129]. Некоторые авторы считают, что существует предел перенасыщения желчи ХС, за которым развивается либо холестероз, если сохранена способность желчи солюбилизировать ХС, либо при снижении этой способности - холелитиаз. Исходя из этой гипотезы, можно предположить, что солюбилизация ХС желчи зависит от баланса между активностью пронуклеаторов и ингибиторов нуклеации, изучению которых в последнее время уделяется особенно пристальное внимание [22,23,25-27,55,104,118,136].
Известно, что ХС поглощается клетками эпителия ЖП и эстерифицируется в эндоплазматическом ретикулуме. В дальнейшем эфиры связываются с Апо ЛП, синтезирующимися и служащими в стенке ЖП для транспортировки ХС по лимфатическим сосудам в общий кровоток и печень [137]. При нарушении транспорта липидов из эндотелия в кровь (вследствие ингибирования или недостаточного синтеза Апо ЛП) эпителиальные клетки накапливают ХС в виде липидных капель, располагающихся преимущественно в подъядерной части цитоплазмы [122]. Далее эти липидные конгломераты выходят в межклеточное пространство, фагоцитируются макрофагами, которые трансформируют их в «пенистые» клетки, подобно процессам, наблюдаемым в артериях при атеросклерозе. Есть мнение, что ХЖП является местным проявлением атеросклероза, вследствие нарушения липидного обмена [114]. Макрофаги увеличиваются до такой степени, что не могут пройти через эндотелий лимфатических сосудов, блокируют лимфатические капилляры, что заканчивается их деструкцией. Этот механизм в значительной степени объясняет накопление «пенистых» клеток и эфиров холестерина в подслизистом слое по ходу лимфатических сосудов [68,102,109].
Нарушение транспорта липидов может быть обусловлено изменениями и в системе лимфатических сосудов, релаксирующим действием гормонов, в частности прогестерона, на сосудистую стенку [113,137].
Холестероз желчного пузыря и атеросклероз как проявления нарушения липидного метаболизма
Снижение концентрации ХС-ЛПНП - стратегическая цель профилактики атеросклероза. Снижение уровня ХС-ЛПНП на 1% уменьшает риск ИБС на 2%, а повышение уровня ХС-ЛПВП на 1 мг% уменьшает риск ИБС еще на 2—3%. Эти данные получены при обследовании мужчин среднего возраста с исходным уровнем ОХ более 260 мг%. Результаты завершенных и текущих исследований подтверждают эффективность снижения уровня ХС-ЛПНП и повышения уровня ХС-ЛПВП [49,57,66,82,126,132,145,146]. Самая низкая смертность наблюдается при концентрации ОХ ниже 200 мг% (5,2 ммоль/л). При его концентрации в пределах 5,3-6,5 ммоль/л регистрируется медленное повышение кривой, отражающей показатели смертности. Более высокие концентрации ОХ ( 8 ммоль/л) ассоциируются с резким увеличением числа летальных исходов от ИБС. Поэтому содержание ОХ ниже 200 мг% считается оптимальным или, точнее, "желаемым" уровнем. Для ХС-ЛПНП "желаемый" уровень составляет менее 130 мг%, пограничный - 130 - 159 мг%о, высокий - 160 мг% и более [19,59,84].
Первичная профилактика атеросклеротических заболеваний подразумевает комплекс мер, направленных на предупреждение атеросклероза с помощью немедикаментозных методов борьбы с факторами риска (артериальной гипертонией, курением, гипер- и дислипидемией, избыточной массой тела, гиподинамией) и медикаментозных средств [3,4,58,142,143]. К последним относятся липиднормализующие средства. Современные методы лечения дислипидемий включают препараты последних поколений (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции ХС). В настоящее время, безусловно, эффективным признают применение статинов [15,19,35,47-49,52,57,82,105,119,138,140]. Действие всех представителей этой группы вызывает сходный фармакологический эффект, проявляющийся в частичном обратимом ингибировании 3-гидрокси,3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), что приводит к снижению скорости синтеза ХС в клетках печени [3,10,17,87,89,119]. Уменьшение образования внутриклеточного ХС является стимулом для активации на поверхности клеток печени рецепторов к Апо ЛП В и Е. Захват ЛП из плазмы крови увеличивается, это ведет к уменьшению содержания в крови ЛП, содержащих Апо-В и АпоЕ белки. На основании результатов исследований, показания для назначения статинов существенно расширились (первичная и вторичная профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)). Самая низкая смертность наблюдается при концентрации общего холестерина (ОХ) ниже 200 мг% (5,2 ммоль/л). При его концентрации в пределах 5,3-6,5 ммоль/л регистрируется медленное повышение кривой, отражающей показатели смертности. Более высокие концентрации ОХ ( 8 ммоль/л) ассоциируются с резким увеличением числа летальных исходов от ИБС. Поэтому содержание ОХ ниже 200 мг% считается оптимальным или, точнее, "желаемым" уровнем. Для ХС-ЛПНП "желаемый" уровень составляет менее 130 мг%, пограничный - 130-159 мг%, высокий - 160 мг% и более [19,84,119,128,139].
Среди побочных действий в 0,5-2,61% случаев прием статинов вызывал клинически значимое повышение активности печеночных ферментов (против 0,6% случаев в группе плацебо) [35,52,82,89]. Повышение уровня ферментов плазмы крови - креатинфосфокиназы и трансаминаз часто описывается как специфическое побочное явление терапии статинами.
До недавнего времени основным методом лечения при выявлении ХЖП являлась холецистэктомия [9,32,34,41]. Хорошие результаты получены при применении препаратов УДХК [33,35]. Известно, что соли ЖК, содержащихся в желчи, состоят в организме человека преимущественно из хенодезоксихолевой кислоты (38 - 54 %), холевой кислоты (26 - 39 %) и дезоксихолевой кислоты (16 - 33 %). УДХК и литохолевая кислота обнаруживаются лишь в очень незначительных количествах (0,1 - 5 %). На фоне лечения УДХК происходит изменение указанного соотношения ЖК: УДХК становиться основным компонентом желчи, тогда как содержание хенодезоксихолевой кислоты, дезоксихолевой кислоты и холевой кислоты одновременно снижается. Также известно, что УДХК оказывает гипохолестеринемический эффект за счет снижение всасывания ХС в кишечнике, синтеза его в печени и экскреции в желчь, что приводит к уменьшению индекса насыщения желчи холестерином. Кроме того, УДХК образует с ХС жидкие кристаллы и растворяет тем самым холестериновые камни.
В практике лечения дислипопротеидемии имеется широкий спектр лекарственных препаратов. В настоящее время, безусловно, эффективным признают применение статинов. В литературе описаны случаи влияния статинов на насыщение желчи холестерином. Существуют работы, утверждающие, что симвастатин и ловастатин достоверно снижают насыщение желчи холестерином. Считается, что это свойство может быть использовано для растворения холестериновых камней ЖП при сочетанном применении симвастатина и УДХК. Описан положительный результат такой терапии. При лечении в течение 6 месяцев симвастатином (20 мг/день) в сочетании с УДХК (750 мг/день) произошло растворение 20 камней ЖП диаметром 2-3 мм (Bateson, 1990) [4]. Таким образом, несмотря на определенный прогресс в изучении заболеваний, связанных с дислипидемиеи, многие вопросы, касающиеся патогенеза, клиники и лечения таких больных остаются неясными и требуют своего решения.
Результаты исследования биохимических показателей крови и особенности нарушений липидного обмена у больных холестерозом желчного пузыря с атерогенной дислипидемией
Основную часть работы составляет изучение патогенеза ХЖП и разработка методов коррекции нарушений липидного обмена у пациентов с ХЖП и атерогенной дислипидемией.
В связи с тем, что одной из составляющих в патогенезе ХЖП является дислипидемия, интересно было посмотреть, как часто у пациентов с дислипидемией встречается холестероз и будет ли коррекция дислипидемии у этих пациентов оказывать влияние на регресс холестероза.
В процессе работы было выявлено, что наиболее часто у пациентов с холестерозом встречается атерогенный тип дислипидемии (повышение уровня ХС-ЛПНП, снижение ХС-ЛПВП и в некоторых случаях повышение ТГ). При скрининговом УЗИ 648 больных с атерогенной дислипидемией в 67,59% случаев выявлены различные формы ХЖП. Наиболее часто встречалась сетчатая форма холестероза (59%), остальной процент составили полипозно-сетчатая (28%) и полипозная (13%) формы. Далее был составлен дизайн работы, по плану которого выделены 3 группы больных: с холестерозом без повышения общего холестерина (группа названа «ХЖП», с холестерозом и атерогенной дислипидемией («АДЛ+ХЖП») и группа с атерогенной дислипидемией без холестероза («АДЛ»). На протяжении работы эти группы сравнивались между собой (клинические проявления, лабораторные показатели, липидный спектр сыворотки крови, морфологический материал биоптатов печени, результаты лечения по клиническим проявлениям, лабораторным и УЗИ данным).
Отмечено наибольшее повышение уровня ОХ в группе с дислипидемией без холестероза («АДЛ»): в среднем до 7,07 ммоль/л. Средний уровень ЛПНП и ТГ тоже выше нормы (4,48 и 2,25 ммоль/л соответственно). Средний уровень ЛПВП 1,29 ммоль/л, укладывается в пределы нормальных величин. Следовательно, согласно классификации ВОЗ, преобладал 2-а тип дислипидемии. В группе больных «АДЛ+ХЖП» выявлено повышение ОХ в среднем до 6,75 ммоль/л, повышение Л1Ш11 до 4,49 ммоль/л. Уровни ТГ (1,22 ммоль/л) и ЛПВП (1,6 ммоль/л) в среднем не выходили за рамки нормальных величин. Следовательно, преобладал 2-а тип дислипидемии.
В группе больных с холестерозом без гиперхолестеринемии «ХЖП» среднее значение уровня ОХ равнялось 5,26 ммоль/л, однако при исследовании липидного спектра у этих пациентов выявлены изменения в виде повышения среднего уровня ТГ до 1,98 ммоль/л и тенденция к снижению ХС-ЛПВП (1,12 ммоль/л), что также не исключает нарушения внутриклеточного нарушения метаболизма липидов. В настоящее время уровню ХС-ЛПВП придается немаловажное значение, считается, что его снижение менее 1,0 ммоль/л в сочетании с повышением уровня ОХ приводит к увеличению риска развития атеросклероза и ИБС. В работах Иванченковой Р.А. отмечено увеличение апобелкового соотношения АпоВ/А1 у всех больных с ХЖП, а иногда даже при нормальном уровне ОХ, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПВП. Следовательно, больных можно отнести к группе риска развития атеросклероза.
Нескольким больным из каждой группы проведена пункционная биопсия печени для изучения морфологических особенностей. Выявлено, что во всех 3 группах преобладают изменения, характерные для различных стадий стеатогепатита. Сопоставляя данные лабораторных показателей, отвечающих за функциональное состояние печени (АЛТ, ACT, ЩФ, ГТТП не превышали нормальных величин) с данными пункционной биопсии печени выявлено несоответствие биохимических проб изменениям, происходящим в печени.
Особенностью оказалось, что изменения выявлены не только в клетках печени, но и в мелких структурах билиарного тракта (пролиферация или отслойка эпителия дуктул), которые чаще встречались в группах больных с ХЖП. Следовательно, изменения, происходящие в печени при атерогенной дислипидемии и холестерозе, подтверждают их общие патогенетические механизмы.
Далее каждая группа больных разделена на 3 подгруппы с целью лечения симвастатином, урсосаном и комбинацией симвастатина и урсосана. Контроль за лабораторными показателями производился через 4,12, 24 недели.
Во всех группах («АДЛ», «АДЛ+ХЖП», «ХЖП») отмечены: достоверное снижение ОХ и ЛПНП, тенденция к повышению ЛПВП, тенденция к снижению ТГ в группе «АДЛ» и достоверное снижение ТГ в группе «ХЖП». Это ожидаемый положительный результат от лечения симвастатином. Однако, при оценке биохимического анализа крови, мы отметили повышение уровня АЛТ, ACT, ГТТП более, чем в 2 раза, в группах с холестерозом. В группе «АДЛ» повышение трансаминаз было не у всех и незначительно. Следовательно, больные с холестерозом, принимая статины, оказываются в группе риска развития гепатотоксического эффекта. Можно предположить, что при продолжении лечения у них разовьется лекарственный гепатит. Вероятно, это связано с уже имеющимися изменениями в печени, которые мы наблюдали при биопсии.
Особенности клинической картины у больных ХЖП и атерогенной дислипидемией
Далее каждая группа больных разделена на 3 подгруппы с целью лечения симвастатином, урсосаном и комбинацией симвастатина и урсосана. Контроль за лабораторными показателями производился через 4,12, 24 недели.
Во всех группах («АДЛ», «АДЛ+ХЖП», «ХЖП») отмечены: достоверное снижение ОХ и ЛПНП, тенденция к повышению ЛПВП, тенденция к снижению ТГ в группе «АДЛ» и достоверное снижение ТГ в группе «ХЖП». Это ожидаемый положительный результат от лечения симвастатином. Однако, при оценке биохимического анализа крови, мы отметили повышение уровня АЛТ, ACT, ГТТП более, чем в 2 раза, в группах с холестерозом. В группе «АДЛ» повышение трансаминаз было не у всех и незначительно. Следовательно, больные с холестерозом, принимая статины, оказываются в группе риска развития гепатотоксического эффекта. Можно предположить, что при продолжении лечения у них разовьется лекарственный гепатит. Вероятно, это связано с уже имеющимися изменениями в печени, которые мы наблюдали при биопсии.
Отмечено достоверное снижение уровня ОХ и ЛПНП в группе «АДЛ+ХЖП», достоверное снижение ОХ в группе «АДЛ» и тенденция к снижению ТГ в группе «ХЖП», но эти изменения были значительно менее выраженными по сравнению с результатами на фоне лечения симвастатином. Уровень ЛПВП изменялся незначительно и недостоверно. При анализе б/х показателей крови достоверных изменений выявлено не было.
К 24-ой неделе лечения во всех 3 группах получили достоверное снижение уровня ОХ и ЛПНП, а также достоверное повышение ЛПВП в группе «АДЛ+ХЖГТ». В б/х анализе крови: повышение трансаминаз в 1,5-2 раза к 3-му месяцу и нормализация показателей к 6-му месяцу. Следовательно, наилучшие результаты получены в группах больных, получавших комбинированную терапию: снижение ОХ и ЛПНП до желаемых результатов не сопровождалось повышением уровня трансаминаз в группе «АДЛ+ХЖП». К положительным результатам от комбинированной терапии можно добавить воздействие УДХК на СФЖП: коэффициент опорожнения желчного пузыря увеличился на 28%, что сопровождалось уменьшением количества жалоб пациентов на ноющую боль или тяжесть в правом подреберье, нормализацию стула у больных со склонностью к запорам. Таким образом, выявлено, что комбинированная терапия симвастатином и урсосаном достигает целевых значений ОХ, ЛПНП и ЛПВП и не сопровождается гепатотоксическим эффектом статина у больных с холестерозом и дислипидемией. 1. Частота выявления холестероза желчного пузыря у больных с атерогенной дислипидемией составляет 67,6% по данным трансабдоминальной ультрасонографии. 2. У больных холестерозом желчного пузыря в сочетании с атерогенной дислипидемией в 76,3% преобладает Па тип дислипидемии. 3. При гистологическом исследовании ткани печени у больных с ХЖП и атерогенной дислипидемией были выявлены в 53,3% случаев стеатогепатит, в 33,3% - жировой гепатоз и в 13,3% - фиброз портальных трактов печени. В 60% случаев выявляется пролиферация и отслойка эпителия дуктул. Холестероз формируется на фоне нарушений липидного метаболизма на уровне гепатоцита и протекает параллельно с развитием стеатоза, стеатогепатита и фиброза печени. 4. Холестероз желчного пузыря в сочетании с атерогенной дислипидемией не имеет специфической клинической картины. В 91,9% случаев сопутствующим заболеванием является артериальная гипертония. 5. Применение гиполипидемических препаратов из группы статинов улучшает показатели липидного спектра крови (93%), не оказывает влияние на течение холестероза желчного пузыря, приводит к появлению билиарного сладжа в полости желчного пузыря (26,1%). 6. Коррекция нарушений липидного обмена у больных с холестерозом желчного пузыря и атерогенной дислипидемией с использованием статинов целесообразна в сочетании с препаратами урсодеоксихолевой кислоты.
