Электронная библиотека диссертаций и авторефератов России
dslib.net
Библиотека диссертаций
Навигация
Каталог диссертаций России
Англоязычные диссертации
Диссертации бесплатно
Предстоящие защиты
Рецензии на автореферат
Отчисления авторам
Мой кабинет
Заказы: забрать, оплатить
Мой личный счет
Мой профиль
Мой авторский профиль
Подписки на рассылки



расширенный поиск

Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите Варвянская, Анастасия Владимировна

Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите
<
Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите
>

Диссертация - 480 руб., доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Автореферат - бесплатно, доставка 10 минут, круглосуточно, без выходных и праздников

Варвянская, Анастасия Владимировна. Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.03 / Варвянская Анастасия Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО "Московская медицинская академия"].- Москва, 2011.- 109 с.: ил.

Содержание к диссертации

Введение

Глава 1. Обзор литературы 11

1.1. Полипозный риносинусит. Основные теории этиопатогенеза 11

1.2. Методы консервативного противорецидивного лечения при полипозном риносинусите 15

1.3. Фармакологические эффекты макролидов 18

1.4. Неантибиотические свойства макролидов 21

1.5. Применение макролидов при заболеваниях нижних дыхательных путей 27

1.6. Применение макролидов в лечении пациентов с хроническим риносинуситом 28

Глава 2. Материалы и методы исследования 35

2.1. Общая характеристика пациентов и принцип их распределения на группы 35

2.2. Критерии включения и исключения 38

2.3. Дизайн исследования 38

2.4. Методика эндоскопической полисинусотомии у пациентов с полипозным риносинуситом 39

2.5. Методы обследования пациентов и оценки результатов лечения 40

2.6. Методы статистической обработки материала 57

Глава 3. Результаты противорецидивной терапии низкими дозами кларитромицина 59

3.1. Динамика результатов субъективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии 59

3.1.1. Субъективная оценка выраженности симптомов 59

3.1.2. Анкета SNOT-20

3.1.3 Визуальная аналоговая шкала 62

3.1.4. Исследование обоняния 63

3.1.5. Исследование мукоцилиарного транспорта 64

3.2. Динамика результатов объективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии 65

3.2.1. Эндоскопическое исследование полости.носа 65

3.2.1.1. Эндоскопическая визуальная шкала 65

3.2.1.2. Оценка итогового результата лечения 67

3.2.2. Компьютерная томография околоносовых пазух 69

3.2.3. Исследование параметров носового дыхания и пространственных соотношений в полости носа 70

3.2.3.1. Передняя активная риноманометрия 70

3.2.3.2. Акустическая ринометрия 3.2.4. Результаты микробиологических исследований 73

3.2.5. Оценка безопасности длительной терапии низкими дозами кларитромицина 76

Глава 4. Результаты иммунологических, цитологических и гистологических исследований 78

4.1. Определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете 78

4.2. Цитологическое исследование назального секрета 82

4.3. Гистологическое исследование ткани носовых полипов 84

Клинические примеры 89

Заключение 97

Выводы ПО

Практические рекомендации 111

Приложение 112

Список литературы 119

Методы консервативного противорецидивного лечения при полипозном риносинусите

У пациентов с аллергическим ринитом носовые полипы встречаются в 0,5-4% случаев [134], что сравнимо с распространенностью ПРС в популяции [51]. У пациентов с БА ПРС развивается чаще: в 7-15% случаев [134,135]. В то же время у пациентов с ПРС БА отмечается в 26% случаев, тогда как в популяции распространенность Б А в среднем составляет около 6% [84]. При непереносимости НПВС ПРС отмечается у 36-96% пациентов [112].

Наличие множества субклинических форм- ПРС подтверждают исследования P.L.Larsen и M.Tos, которые, проведя 150 эндоскопических вскрытий ОНП у людей, умерших от сердечно-сосудистых и неврологических заболеваний, обнаружили полипы у 32% [91].

Несмотря на то, что проблема носовых полипов известна медицине уже более двух тысячелетий, этиология и патогенез этого заболевания до сих пор остаются не до конца изученными. В качестве основных этиопатогенетических механизмов рассматривались аллергия, генетическая предрасположенность, действие факторов внешней среды, наличие персистирующей инфекции, нарушение метаболизма арахидоновой кислоты и др. Несколько работ, изучавших влияние вредных факторов внешней среды на развитие ПРС, свидетельствуют о том, что определенную роль в развитии данного заболевания может играть экология [26]. Одна из популярных теорий происхождения носовых полипов предполагает, что на ранней стадии этого процесса развивается хронический отек собственного слоя слизистой оболочки, вызванный нарушением внутриклеточного транспорта жидкости, что приводит к разрыву базальной-мембраны эпителия. Подлежащая ткань пролабирует в образовавшийся дефект, и грыжевидное выпячивание начинает эпителизироваться за счет миграции клеток с краев дефекта. В последующем в полипе происходит метаплазия многорядного эпителия в многослойный и прорастание фиброзной, ткани в строму, которое завершает окончательное формирование полипа1 [154]. Однако все эти теории пока не имеют убедительной доказательной базы.

На современном этапе известно, что ключевую роль в. патогенезе ПРС играют эозинофилы, доказанной также можно считать роль инфекционного фактора, однако разовьется ли заболевание у конкретного индивида, зависит от реактивности организма, наличия» БА, аллергии и врожденных особенностей иммунной системы [57].

Существуют две основные теории патогенеза ПРС — грибковая и бактериальная. Согласно первой- теории Т-лимфоциты больных ПРС активируют эозинофилы и заставляют их мигрировать в слизь, содержащуюся в ОНП, где и в норме всегда присутствуют грибы (в первую очередь Alternaria); попадающие Вг пазухи в процессе нормального воздухообмена [4,136]. Активированные эозинофилы инфильтрируют ткань и пытаются уничтожить антигены путем выработки большого количества токсических белков, таких как ЭКП и главный белок со свойствами основания. В результате в просвете ОНП образуется густой муцин, содержащий большое количество этих токсичных белков, который и оказывает повреждающее действие на слизистую оболочку, вызывая в ней хронический воспалительный процесс и рост полипов. Помимо этого эозинофилы продуцируют множество цитокинов, хёмокинов и факторов роста. Например, они вырабатывают ИЛ-5, гранулоцито-макрофаго-колониестимулирующий фактор, хемокин RANTES и трансформирующий фактора роста р [87,133,155,156,157]. Тем самым эозинофилы аутокринным образом продлевают собственную жизнь и способствуют привлечению в слизистую оболочку ОНП новых лейкоцитов (эозинофилов, лимфоцитов, плазматических клеток и нейтрофилов). Эти клетки, в свою очередь,-тоже синтезируют медиаторы воспаления; и происходит формирование порочного

13 .

круга — воспаление становится хроническим, патологичным. Согласно бактериальной теории роль провоцирующего гипериммунную реакцию и способствующего L росту полипов суперантигена играет энтеротоксин Staphylococcus aureus [28]. На это может указывать повышенное содержание. специфического иммуноглобулина (Ig)E к S. aureus в тканиносовых полипов; полученное бельгийскими учеными в серии исследований [ЗО]і Существуют данные о синергизме суперантигенов S. aureus и грибковых антигенов [50].

Еще один патогенетический механизм ПРС, интенсивно изучаемый в последние годы, — нарушение метаболизма арахидоновой кислоты. Классическая клиническая картина "аспириновой" триады подразумевает наличие БА в комбинации с ПРС и аспириновой непереносимостью. Патогенез респираторных реакций на НПВС связывают с генетическим дефектом, приводящими гиперпродукции цистеинил-лейкотриенов, которая еще более возрастает при приеме сильных ингибиторов циклооксигеназы первого типа. Цистеинил-лейкотриены в свою очередь вызывают хроническое эозинофильное воспаление слизистой оболочки носа, околоносовых пазух, бронхов [150].

Гипотеза о роли НПВС в генезе назальных полипов утверждает, что у большинства больных ПРС имеет место скрытая непереносимость НПВС, хотя она и не манифестируется в развернутую клиническую картину, например, из-за того, что эти пациенты избегают приема аспирина-Однако полностью исключить прием НПВС невозможно, так как они содержатся во многих фруктах и овощах (апельсины, виноград, клубника, малина, огурцы, помидоры, смородина, яблоки и др.), некоторых пищевых красителях и консервантах. Постоянное попадание в организм больного различных доз НПВС с пищей вызывает рецидивы эозинофильного воспаления в слизистой оболочке верхних дыхательных путей и приводит к росту "аспирининдуцированных" полипов [11]:

Дизайн исследования

Хирургическое вмешательство — эндоскопическая полисинусотомия - всем участникам исследования выполнялось тремя ведущими хирургами клиники по стандартной методике [81, 141]. Объем вмешательства определяли в зависимости от распространенности полипозного процесса по результатам КТ ОНП. Операция проводилась под наркозом либо под местной анестезией с использованием жестких эндоскопов компании «Karl Storz» диаметром 4 мм (торцевого, а также 30 и 45), мягкотканого шейвера и стандартного набора микроинструментов для эндоскопической риносинусохирургии. Полипы из полости носа удаляли при помощи шейвера и щипцов Блексли, выполняли резекцию нижних отделов крючковидных отростков, идентифицировали естественные соустья верхнечелюстных пазух, расширяли кзади путем задней фонтанеллотомии до размеров, необходимых для осмотра стенок пазухи. Из вскрытых пазух удаляли патологическое содержимое, включая полипы и отделяемое (аллергический муцин, гной, слизь). Вскрывали клетки решетчатого лабиринта, откуда шейвером удаляли полипы, проводили ревизию сфеноэтмоидальньгх карманов,- приг необходимости вскрывали клиновидные пазухи (путем расширения их естественных соустий) и проводили их санацию. На заключительном:этапе проводили ревизию лобных карманов, удаляли стенки клетки agger nasi, супрабуллярных клеток до четкой идентификации, соустья лобной пазухи. При достаточном диаметре соустья изогнутым наконечником отсоса удаляли патологическое содержимое из лобных пазух. Полипозно измененная? слизистая оболочка полости носа или ОНИ направляли на гистологическое исследование. В средние и общие носовые ходы устанавливали прошитые эластичные тампоны, которые удаляли на вторые и третьи сутки после операции соответственно.

Клиническое обследование и динамическое наблюдение больных мы проводили согласно протоколу, зафиксированному в индивидуальной регистрационной карте (ИРК). В нее вносились паспортные данныебольного, контактная информация, характер профессиональной деятельности, вредные привычки, жалобы, анамнез заболевания и жизни. Мы просили пациентов указать, когда и по какому поводу проводился последний курс антибактериальной терапии, возраст начала заболевания и постановки диагноза, проведенное лечение, время наступления рецидива после хирургического лечения. Также проводился сбор семейного и аллергологического анамнеза. Кроме этого, в ИРК вносились результаты обследования пациента, проведенного перед операцией и на контрольных визитах. Большое внимание было уделено выяснению возможных побочных эффектов во время контрольных визитов и запланированных телефонных контактов (через 3 недели после операции, 9 и 18 недель). Помимо этого, пациенту была предоставлена контактная информация и при возникновении вопросов или нежелательных побочных- явлений он мог связаться с врачом-исследователем в любое время.

До операции (на 1 визите) комплексное обследование пациентов включало субъективную оценку выраженности симптомов, SNOT-20, ВАШ, исследование обоняния, определение скорости транспорта сахарина, эндоскопическое исследование полости носа, КТ ОНП, АР, ПАРМ, определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете, бактериологическое исследование отделяемого из среднего носового хода, цитологическое исследования назального секрета, общеклиническое обследование. Пациенты, не обследованные аллергологом, были направлены на аллергологическое обследование. Через. 6 недель после операции, (на 2 визите) обследование пациентов включало субъективную оценку выраженности симптомов, SN0T-2O, ВАШ, исследование обоняния, определение скорости транспорта» сахарина, эндоскопическое исследование полостш носа, АР, ИАРМ", определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете. Через 12 недель после операции (на 3 визите) всем участникам исследования проводили обследование в следующем объеме: субъективная оценка выраженности симптомов, SNOT-20, ВАШ, исследование обоняния, определение скорости транспорта сахарина, эндоскопическое исследование полости носа, АР, ПАРМ, определение содержания ЭКП и цитокинов в назальном секрете. Пациентам II и Ш групп также проводили бактериологическое исследование отделяемого из среднего носового хода, общеклиническое обследование.

Динамика результатов объективных методов исследования на фоне противорецидивной терапии

На\ первом визите (до \ операции) средняяч оценка выраженности симптомов заболевания пациентами первой группы составила Г,8Г±015 балла; пациентами второй группы - 2,04±0,3 балла, а пациентами третьей группы -1,96±0,13 балла. Статистически достоверной разницы между группами до начала лечения отмечено не было.

На втором визите (через 6 недель после операции) во всех группах отмечено достоверное улучшение по сравнению с первым визитом; Средняя; оценка выраженности симптомов заболевания в первой, второй? и третьей группах составила соответственно 0 47±0.;1; 0,7±0,ЗГ и 0,77±0;19 баллов. Статистически достоверной разницы между группами на втором визите отмечено не было.

На третьем визите (через 12 недели после операции) обращала на себя внимание статистически достоверная разница между группой,, получавшей кларитромицин в течение 6 месяцев и группой, не получавшей антибиотики (р 0,05) (табл.4); Средняя оценка выраженности симптомов заболевания: в первой группе на третьем визите составила 0,46±0,1Г баллов, в; третьей группе - 0,84±0,22 балла. Во второй группе пациенты оценили выраженность симптомовзаболеваниянатретьем визите в среднем в 0,71±0,3 балла.

На четвертом визите (через 24 недели после операции) средняя, оценка выраженности симптомов заболевания в первой, второй и третьей группах составила соответственно 0,67±0Д6; 0,88±0,23 и 1,04±0,29 баллов. Статистически достоверной разницы между группами на четвертом визите не отмечено.

Таким образом, после хирургического лечения отмечалось достоверное улучшение по субъективной выраженности симптомов во всех группах. Через 12 недель после операции субъективные симптомы ПРС были достоверно менее выражены в группе шестимесячного приема кларитромицина по сравнению с группой-контроля.

На первом визите средняя оценка субъективной выраженности симптомов ПРС и качества жизни по опроснику SN0T-2O пациентами первой группы составила 2,2±0,54 балла, пациентами 2 группы - 2,64±0,49 и 2,44±0,18 балла пациентами третьей группы. Статистически достоверной разницы по данному показателю между группами до начала лечения не отмечалось.

На втором визите во всех группах отмечено достоверное улучшение по сравнению с первым визитом. Средняя оценка по опроснику составила 0,31±0,09; 0,63±0,31 и 0,85±0,35 баллов в первой, второй и третьей группах соответственно. При этом средняя оценка была достоверно ниже более в первой группе чем в третьей (р 0,05) (табл.5).

На третьем визите снова отмечена достоверно меньшая выраженность проблем со здоровьем у пациентов первой группы (0,52±0,19 балла) по сравнению с третьей группой (0,95±0,24 балла) (р 0,05). Оценка по опроснику пациентами второй группы составила 0,69±0,26.

На третьем визите пациенты, контрольной группы опять оценили свои проблемы со здоровьем1 как достоверно более серьезные (1,33±0,44 балла) по сравнению с пациентами второй группы (0;57± 0,17 балла) (р 0,05). Оценка по опроснику пациентами первой группы составила 0,68±0,32 балла.

Таким образом, после операции прослеживалось улучшение КЖ и снижение выраженности симптомов риносинусита у всех участников исследования. Однако, пациенты, получавшие терапию кларитромицином в течение шести месяцев, оценивали свои проблемы со здоровьем на 2 и 3 визитах как менее серьезные по сравнению с пациентами группы контроля. А на 4 визите достоверно менее выраженные проблемы со здоровьем были отмечены у пациентов группы трехмесячного приема кларитромицина по сравнению с контрольной группой. Пациенты контрольной группы, не получавшие кларитромицин, оценивали собственные проблемы со здоровьем как более серьезные на всех контрольных визитах (рис.16).

При анализе распределения пациентов по тяжести заболевания внутри групп (табл.7) отмечено, что до начала лечения все участники исследования оценивали свое заболевание как тяжелое или средней тяжести. На 2 и 3 визитах все пациенты оценивали проявления, риносинусита как легкие или средней тяжести. На 4 визите обращает внимание тот факт, что 15,8% пациентов контрольной1 группы снова стали оценивать заболевание как тяжелое, тогда как пациенты, получавшие кларитромицин, по-прежнему оценивали проявления риносинусита как легкие или средней тяжести.

До начала лечения у всех участников исследования отмечалось выраженное сниженние обоняния, достоверной разницы по среднему количеству верных ответов в идентификационном тесте "Sniffin Sticks" между пациентами трех групп не было (табл.8). В первой группе данный показатель составил 2,54±0,92 балла, во второй - 0,92±0,80 и в третьей 2,22±1,28 балла.

На втором визите обоняние достоверно улучшилось у пациентов всех групп, хотя и не достигло нормальных значений. Улучшение обоняния сохранялось во всех группах до завершения исследования. Обращает на себя внимание достоверная разница по среднему числу правильных ответов между пациентами первой (9,05±1,30) и.третьей (4,37±1,54) групп на втором визите (р 0,05). Во второй группе данный показатель составлял 6,35±2,1. На третьем визите результаты идентификационного теста "Sniffin Sticks" в первой, второй и третьей группах составили 9,00±1,71; 9,07±2,38 и 9,07±2,38 баллов соответственно. Статистичесіси достоверной разницы между пациентами трех групп отмечено не было.

На четвертом визите среднее число правильных ответов у пациентов первой группы составило 8,85± 1,60, второй - 9,07±2,38 и у пациентовтретьей группы - 9,07±2,38. Статистически достоверной разницы между пациентами трех групп не отмечалось.

Гистологическое исследование ткани носовых полипов

Согласно полученным данным, содержание ИЛ-8 в назальном секрете пациентов, получавших кларитромицин, ко второму визиту снизилось на 11%, а к третьему - на 10%, по сравнению с исходными данными. Однако статистической значимости снижение не достигало.

Содержание ИЛ-5 в подавляющем большинстве образцов назального секрета находилось ниже порога чувствительности метода. На первом визите отличным от нуля было содержание ИЛ-5 в назальном секрете пяти пациентов первой группы, двух — второй и восьми пациентов третьей группы. На втором визите (через 6 недель после операции) в трех группах было по одному отличному от нуля значению содержания ИЛ-5 в назальном секрете: На третьем визите (через 12 недель после операции) отличное от нуля содержание ИЛ-5 отмечалось в назальном секрете одного пациента первой и одного пациента второй группы. У всех пациентов контрольной группы на данном визите, а также на четвертом визите (через 24 недели после операции) содержание ИЛ-5 в назальном секрете было ниже порога чувствительности метода у всех участников исследования. У пациентов первой и второй групп в этот период количество отличных от нуля значений данного маркера в назальном секрете составило по одному. Количество отличных от нуля значений было не достаточным для того, чтобы сделать статически значимые выводы. Поэтому данный показатель нами в дальнейшем не анализировался.

На первом визите у 52,5% пациентов цитограммы назального секрета были на 100% представлены нейтрофилами. У 47,5% пациентов помимо нейтрофилов в мазках из полости носа присутствовали эозинофилы, причем их содержание варьировало от 2 до 43% (всреднем 16,2%). У 17,5% пациентов цитограммы, кроме того, содержали» 1,5-5% лимфоцитов (в среднем 3,2%). При анализе цитограмм была отмечена отрицательная связь между содержанием эозинофилов и-нейтрофилов в назальном секрете (коэффициент корреляции по Спирмену составил 0,325; р=0,03). Более высокое содержание эозинофилов, в свою очередь, кореллировало с большей субъективной выраженностью симптомов заболевания (коэффициент корреляции по Спирмену составил 0,344; р=0,02). Кроме того, при ретроспективном изучении анамнеза у пациентов, в цитограммах которых отмечено» повышенное содержание эозинофилов, был отмечен в среднем более длительный- срок использования интраназальных ГКС, а также более частые рецидивы заболевания и потребность в повторных полипотомиях по сравнению с пациентами, цитограммы которых были полностью представлены нейтрофилами. Однако, эти различия не достигали статистической значимости.

Через 24 недели после операции статистически значимых изменений в цитограммах пациентов трех групп отмечено не было.

Ниже в качестве примеров представлены микрофотографии клеток назального секрета у пациентов с ПРС (Рис.25,26). 4№

Материал всех пациентов был представлен полипами, состоящими преимущественно из отечной рыхлой соединительной ткани, воспалительных клеток, небольшого количества слизистых желез и капилляров, покрытых псевдо-многослойным мерцательным эпителием с бокаловидными железами. Ткань полипа инфильтрирована в основном эозинофилами, но присутствуют также нейтрофилы, тучные клетки, плазматические клетки, лимфоциты, моноциты, а также фибробласты (Рис.27,28,29,30).

Фрагмент носового полипа пациентки Д. из впервой группы исследования. Выраженная диффузная эозинофильная инфильтрация, отдельные железы. Гематоксилин-эозин, х200. « PHC.28 Фрагмент носового полипа пациента Р. из второй группы исследования. Отек в строме, отдельные железы кистозно-расширены, вокруг них умеренная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью эозинофилов. Расширенные сосуды венозного типа. Клеточная инфильтрация наиболее выражена в области желез, в поверхностных отделах полипа, а также периваскулярно. Гематоксилин-эозин, х 100. nisi а=---# 5. / % К» JSLfV-. v Рис.29 Фрагмент носового полипа пациента А. из второй группы исследования. Отек стромы, очаговая пролиферация желез, слабая лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью единичных эозинофилов. Гематоксилин-эозин, х200.

Поверхностный участок полипа пациента В. из первой группы исследования. Мерцательный эпителий, гиалиноз базальной мембраны, отек стромы, выраженная лимфоплазмоцитарная инфильтрация с примесью умеренного количества эозинофилов. Гематоксилин-эозин, х200.

В ряде образцов носовых полипов были отмечены особенности, встречающиеся при ПРС, такие как плоскоклеточная метаплазия эпителия (замещение цилиндрического многорядного мерцательного эпителия на многослойный плоский), склероз базальной мембраны, нейтрофильная и лнхіфоцн тарная инфильтрация стромы вплоть до формирования микроабсцессов и лимфоидных фолликулов, кисты в строме и т.д. (Рис. 31,32, 33).

Похожие диссертации на Исследование эффективности длительного курса лечения низкими дозами кларитромицина при полипозном риносинусите