Введение к работе
Актуальность исследования
Мерцательная аритмия (МА) является самым распространенным нарушением ритма сердца, приводит к увеличению частоты госпитализации и смертности пациентов с сердечно - сосудистыми заболеваниями [ESC Guidelines for management of atrial fibrillation 2010]. Термин «мерцательная аритмия» включает в себя 2 вида нарушений ритма сердца (НРС) - фибрилляцию (ФП) и трепетание предсердий (ТП). Несмотря на растущее использование методов интервенционного лечения ФП/ТП, в первую очередь радиочастотной аблации (РЧА), при огромном числе пациентов, страдающих этими видами нарушения ритма сердца, и достаточно быстром темпе роста заболеваемости ФП/ТП главным способом лечения этих пациентов все же остается медикаментозная терапия.
Одним из важных моментов в лечении пациентов с мерцательной аритмией является ее купирование в случае пароксизмальной или персистирующей формы. Основным методом купирования персистирующей формы ФП/ТП служит электроимпульсная терапия (ЭИТ). Медикаментозная кардиоверсия (МКВ) является весьма скромной ее альтернативой, так как большинство используемых в настоящее время антиаритмических препаратов в отношении восстановления синусового ритма (СР) у пациентов с длительно существующими ФП/ТП обладают низкой эффективностью и проаритмическим действием. В первую очередь это относится к антиаритмическим препаратам (ААП) I класса, применение которых к тому же ограничено больными без органической патологии сердца [исследования CAST и CAST II 1989-1991 гг].
Перспективным подходом к лечению фибрилляции и трепетания предсердий является применение новых антиаритмических препаратов III класса, которые за счет подавления калиевых токов увеличивают длительность потенциала действия и рефрактерность в предсердиях, что препятствует циркуляции волны возбуждения.
Эффективность ЭИТ в купировании персистирующей ФП/ТП составляет 70-90% [Sodermark T. et al.,1975; Van Gelder I.C. et al.,1991], что несопоставимо с результатами доступных ААП III класса, позволяющих восстановить СР в лучшем случае у половины пациентов с персистирующей формой ФП, причем вероятность успеха быстро снижается с увеличением длительности эпизода аритмии [McNamara R.L. et al., 2003]. Амиодарон эффективен при персистирующей ФП не более чем в 44-48% случаев [Kerin N.Z. et al.,1996, Galperin J. et al.,2003], ибутилид - в 26,7%-51% [Stambler B.S.et al.,1996, Ellenbogen K.A. et al.,1996, Abi-Mansur et al.,2003], дофетилид - до 12,5-30% [Falk R.H. et al.,1999, Nrgaard B.L. et al.,1999, Bianconi L. et al.,2000, исследования SAFIRE-D и DIAMOND]. В отношении купирования ТП ААП III класса применяются более успешно, но все же менее эффективны, чем ЭИТ.
Ограничивает применение ААП III класса опасность возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «Тorsade de pointes»(TdP) - характерного для этого класса препаратов побочного эффекта. Частота его возникновения возрастает с увеличением дозы используемого препарата и составляет для ибутилида 1,6-8,6% [Stambler B.S. et al.,1996, Ellenbogen K.A. et al.,1996], для дофетилида- 0,8-13% [Nrgaard B.L. et al.,1999, Bianconi L. et al.,2000], реже всего TdP сопутствует применению амиодарона - около 0,5%.
Таким образом, поиск новых, эффективных и безопасных антиаритмических препаратов для купирования ФП/ТП представляется очень актуальной задачей.
Ранее в ГУП ЦХЛС-ВНИХФИ в ряду производных 1,5-диаминопентана получен первый оригинальный отечественный антиаритмик III класса нибентан, который при высокой купирующей эффективности (при персистирующей ФП - 50-80%, при таком же характере течения ТП 80-100%), обладал умеренным аритмогенным потенциалом [М.Я. Руда и соавт., 1996, С.В. Попов и соавт., 2003, Ю.В. Шубик и соавт., 2004, И.Н. Брегвадзе, С.Ф. Соколов и соавт., 2007].
В продолжение работ по получению новых более эффективных, безопасных и патентоспособных антиаритмиков III класса было отобрано соединение 1-п-фторфенил-1-п-нитробензоиламина-2-(N-этилперидил-4)-этана гидрохлорид, получившее название ниферидил (НФ). Ниферидил является родственным соединением нибентана, обладает похожим механизмом кардиотропного действия, но действует в концентрациях в 10 раз более низких, чем нибентан.
На основании результатов доклинических и электрофизиологических испытаний ниферидила была показана его высокая противоаритмическая и антифибрилляторная активность. Ниферидил в значительно большей степени увеличивал рефрактерность предсердий по сравнению с желудочками [Л.В. Розенштраух, В.В. Федоров и соавт., 2003-2004]. Этот факт позволил предположить, что препарат будет обладать высокой купирующей эффективностью в отношении фибрилляции и трепетания предсердий и пароксизмальных наджелудочковых тахикардий и не будет вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», что обосновало целесообразность исследования его эффективности и безопасности в восстановлении синусового ритма, в том числе у пациентов с персистирующей формой ФП и ТП.
Цель исследования: Изучить эффективность и безопасность внутривенного введения ниферидила в дозах 10, 20 и 30 мкг на 1 кг массы тела для восстановления синусового ритма у больных персистирующей формой фибрилляции и трепетания предсердий.
Задачи исследования:
-
Оценить эффективность ниферидила при его внутривенном введении в различных дозах (10, 20 и 30 мкг/кг массы тела) для восстановления синусового ритма у больных персистирующей формой ФП и ТП.
-
Оценить динамику эффектов препарата в отношении предсердной аритмии (частота импульсации, характер аритмии) перед восстановлением синусового ритма.
-
Оценить динамику интервала QT после введения ниферидила и ее зависимость от дозы.
-
Оценить характер и частоту возможных нежелательных явлений при использовании ниферидила.
Научная новизна.
Впервые проведено изучение эффективности и безопасности нового антиаритмического препарата III класса ниферидила в целях купирования персистирующей формы ФП/ТП. Показана его высокая эффективность (88%) в дозах 10-30 мкг/кг при минимальном количестве побочных эффектов. Это дает основания рассматривать ниферидил как более эффективное и более безопасное средство по сравнению с известными антиаритмическими препаратами того же класса и указывает на имеющиеся новые свойства, предполагающие особенности его электрофизиологического механизма действия.
Впервые при анализе суточной динамики основных электрофизиологических показателей под действием различных доз ниферидила показано, что препарат проявляет отчетливую зависимость от дозы по влиянию на процессы реполяризации миокарда. В то же время выявлены случаи непредсказуемого удлинения реполяризации, нацеливающие на изучение генетических механизмов предрасположенности к аритмогенному действию препарата.
Практическая значимость.
Апробирована и утверждена для клинического применения схема дробного введения ниферидила, позволяющая добиться высокой эффективности кардиоверсии при минимальном риске побочных действий, а именно: препарат следует вводить поэтапно в виде 3-х болюсов по 10 мкг/кг за 3 минуты каждый под контролем ЭКГ непосредственно перед и после окончания введения каждого из болюсов. В случае персистирования аритмии через 15 минут после окончания введения предыдущего болюса, вводится следующий.
Показано, что ниферидил эффективен у пациентов всех категорий с персистирующей формой ФП/ТП вне зависимости от сроков существования аритмии. Это дает основания рекомендовать его в качестве препарата выбора при медикаментозной кардиоверсии персистирующей мерцательной аритмии, которая, в свою очередь, становится еще более реальной альтернативой электроимпульсной терапии.
Внедрение.
Результаты исследования внедрены в научную и практическую работу отдела клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ.
Апробация работы.
Материалы доложены на межотделенческой конференции НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова «РКНПК» Минздравсоцразвития РФ по апробации кандидатских диссертаций 13.06.2012.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 13 печатных работ.
Материалы диссертации были представлены на:
-
Всероссийской конференции «Неотложная кардиология-2010», Москва, 2010 г,
-
14-м Конгрессе международного общества холтеровского мониторирования и неинвазивной электрокардиологии (ISHNE 2011), Москва, апрель 2011 г,
-
IV Всероссийском съезде аритмологов, Москва, июнь 2011 г,
-
Конгрессе EHRA EUROPACE, Мадрид, июнь 2011 г,
-
AHA Scientific sessions 2011, Орландо, ноябрь 2011 г,
-
Конференции World Society of Arrhythmias ICPES, Афины, декабрь 2011 г,
-
X международном славянском конгрессе «Кардиостим», Санкт-Петербург, февраль 2012г,
-
13-м Конгрессе РОХМиНЭ, Калининград, апрель 2012 г,
-
XVI ежегодной сессии НЦ ССХ им. Бакулева РАМН, май 2012 г,
-
Конференции «Кардиология в свете новых достижений медицинской науки», Москва, июнь 2012 г,
-
Конгрессе 18-th World Congress Cardiostim, Ницца, июнь 2012 г.
Объем и структура работы.
