Введение к работе
Актуальность проблемы. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) остается одной из важнейших проблем здравоохранения. Она стоит на четвертом месте по уровню заболеваемости и смертности в США, и предполагается, что она выйдет на пятое место в 2020 г. по ущербу, наносимому болезнями в глобальном масштабе, что вытекает из данных, опубликованных Всемирным банком и Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) (GOLD, 2006).
По официальным данным МЗ РФ в стране насчитывается 1 млн. больных ХОБЛ, в то время как согласно эпидемиологическим исследованиям их должно быть более 11 млн. (Айсонов 3. Р., 2001, Чучалин А. Г. ,1997).
Хроническая обструктивная болезнь легких приводит к инвалидизации в среднем через 10 лет после установления диагноза и более чем в половине случаев это лица моложе 50 лет (Айсонов 3. Р., 2001).
Основой прогрессирования заболевания является активизация хронического воспаления в дыхательных путях при обострении хронической обструктивной болезни легких, что приводит к формированию основных морфологических проявлений болезни (Чучалин А.Г., 1998).
Безусловно, каждое обострение ХОБЛ ухудшает прогноз болезни. С клинической точки зрения все обострения следует рассматривать как фактор прогрессирования заболевания (Miravitlles М, Guerro Т, Mayordomo Т, 2000).
Летальность при обострении ХОБЛ составляет около 5% (American Thoracic Society, 1995), больничная летальность значительно выше и равняется почти 10%, а отдаленные результаты лечения являются неблагоприятными (Rodrigues-Roisin R., 2000).
Установлено, что пациенты, страдающие ХОБЛ, переносят от одного до четырех и более обострений заболеваний в течение года, что для такой страны, как США, суммарно составляет 15-60 млн. эпизодов обострения в течение календарного года (Hagedorn S.D., 1992). Кроме того, обострения ХОБЛ оказывают серьезное негативное воздействие на качество жизни пациентов (Spencer S, Calverley РМ, Burge PS, Jones PW., 2004), функцию легких (Donaldson GC, Seemungal ТА, Bhowmik A, Wedzicha JA., 2002) и увеличивают социально-экономические затраты (Wouters EF., 2003).
Внутригоспитальная летальность пациентов, поступивших в стационар по поводу обострения ХОБЛ, колеблется от 10 до 29% (Weiss SM, Hudson LD., 1994). После выписки из стационара летальность больных ХОБЛ в течение 1 года и 2 лет составляет 43 и 49%, соответственно (Connors AF Jr, Dawson NV, Thomas С et al., 1996), а у больных старше 65 лет она ещё выше (до 59%) (Seneff MG, Wagner DP, Wagner RP, et al., 1995).
Таким образом, лечение обострения ХОБЛ остается одной из самых сложных проблем современной медицины, и каждое обострение заболевания требует обязательного медицинского вмешательства.
Рациональная антибактериальная терапия является одним из ключевых направлений комплексной терапии обострений хронической обструктивной
болезни легких. Выбор антибиотика должен отвечать ряду критериев. Во-первых, этиотропная направленность, базирующаяся на знаниях этиологической структуры актуальных возбудителей. Во-вторых, максимальное стремление к монотерапии. В-третьих, при возможности назначения антибактериальных препаратов с примерно одинаковой антибактериальной активностью предпочтение необходимо отдавать менее дорогому, а при равенстве и этого критерия лекарству с более удобным режимом дозирования. В-четвертых, длительность антибактериальной терапии следует ставить в зависимость от клинического эффекта (главный ориентир при этом характер мокроты), исходной тяжести обострения ХОБЛ, осложнений и сопутствующей соматической патологии. И, безусловно, препарат должен хорошо проникать в ткани бронхов и их содержимое (Дворецкий Л.И., 2001).
Всем этим критериям отвечает антибиотик группы макролидов -кларитромицин. Его высокая эффективность в терапии инфекций дыхательных путей (Буданов СВ., 2000, Long SS, Pickering LK, Prober CG, 1997, Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н., 2000, Бартлетт Дж., 2000, Яковлев СВ. 1997.) связана со спектром антимикробной активности, включающим большинство возбудителей респираторных инфекций; со способностью создавать в очагах воспаления более высокие, чем в сыворотке крови, концентрации антибиотика; с высокой активностью против атипичных возбудителей.
Кроме того, кларитромицин обладает и рядом неантибактериальных свойств (M.Gotfried., 2004).
В настоящее время, как известно, эту группу антибиотиков рекомендуется применять при обострении ХОБЛ у пациентов с I и II стадиями болезни. Вместе с тем, показания к назначению макролидов могут быть расширены, что показывает ряд исследований, в которых назначение кларитромицина больным с более тяжелыми стадиями ХОБЛ (Симонов С.С., 2004, Романовских А.Г., 2009) приводило к уменьшению выраженности клинической симптоматики и по продолжительности периода до следующего обострения его эффективность соответствовала таковому при приеме левофлоксацина (Романовских А.Г., 2009).
Сопоставляя неантибактериальные эффекты макролидов с современной концепцией патогенеза ХОБЛ, в основе которой - персистирующее воспаление, обращает внимание совпадение некоторых ключевых механизмов развития ХОБЛ с неантибактериальными эффектами макролидов, но с противоположной направленностью действия. Например, макролиды при воспалительных процессах угнетают синтез и секрецию провоспалительных цитокинов, уменьшают интенсивность оксидативных реакций, угнетают хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления, уменьшают адгезивные свойства нейтрофилов, увеличивают мукоцилиарный транспорт, уменьшают секрецию слизи бокаловидными клетками, снижают бронхиальную гиперреактивность через уменьшение высвобождения эндотелина-1, угнетение холинергической реакции гладкой мускулатуры
бронхов. Исходя из этого, неантибактериальное воздействие макролидов при ХОБЛ требует дальнейшего изучения, с позиций его влияния на клиническое течение болезни. Изучение воздействия макролидов на эффекторное звено воспаления при ХОБЛ - нейтрофильно-макрофагальное, возможно, даст обоснование к расширению диапазона применения этих лекарственных средств при ХОБЛ.
Отмеченные обстоятельства явились мотивацией к проведению настоящего исследования.
Цель исследования. Сравнение клинического течения обострения хронической обструктивной болезни легких I-II стадий 1 типа и 2 типа обострения у больных с III стадией при лечении кларитромицином и амоксициллин/клавуланатом в сопоставлении с цитобиохимическими маркерами системного и регионального воспаления.
Задачи исследования
Дать оценку сравнительной динамики клинических и функциональных критериев эффективности терапии обострения хронической обструктивной болезни легких при использовании в схемах лечения кларитромицина и амоксициллин/клавуланата.
Изучить динамику биохимических маркеров воспаления в индуцированной мокроте: протеаз/антипротеазной системы (активность эластазы, трипсиноподобных протеиназ, агпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина, кислотостабильных ингибиторов) оксидант/антиоксидантной системы (активность каталазы, сукцинатдегидрогеназы, концентрацию малонового диальдегида) при обострении хронической обструктивной болезни легких Ж—III стадий при терапии кларитромицином с сопоставлении с терапией амоксициллин/клавуланатом.
Исследовать системное влияние кларитромицина в сопоставлении с амоксициллин/клавуланатом на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов путем исследования их соотношения в бронхолегочном регионе, в отпечатке «кожного окна».
Изучить действие кларитромицина на морфофункциональные свойства нейтрофилов (содержание катионных протеинов и миелопероксидазы в нейтрофилах крови, индуцированной мокроты и отпечатке «кожного окна») и апоптоз этих клеток в бронхиальном регионе и в отпечатке «кожного окна» в сравнении с амоксициллин/клавуланатом.
Научная новизна. Впервые проведена оценка неантибактериального действия кларитромицина по данным исследования активности миелопероксидазы, катионного протеина нейтрофилов крови, мокроты, региона асептического воспаления, показателей протеиназ/антипротеиназной
системы индуцированной мокроты, а также по данным цитологического исследования индуцированной мокроты при обострении ХОБЛ I-III стадий.
Показано, что имеются клинико-функциональные различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом при І-Ш стадиях болезни.
Было выявлено, что на фоне терапии кларитромицином изменяются морфофункцональные свойства нейтрофилов различных регионов, характеризующие деструктивный потенциал этих клеток в отношении биоструктур легких: как в нейтрофилах крови, так и в нейтрофилах индуцированной мокроты после лечения отмечается меньшее количество катионных протеинов и миелопероксидазы.
Установлено/что при Ш стадии ХОБЛ при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с терапией амоксициллин/клавуланатом уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».
Впервые было обнаружено, что лечение обострения ХОБЛ I-II стадий кларитромицином инициирует уменьшение содержания нейтрофилов и увеличивает количество макрофагов в индуцированной мокроте.
Получены новые данные устанавливающие, что при лечении обострения ХОБЛ кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени уменьшается активность трипсиноподобных протеаз в бронхиальном регионе при I—II стадии болезни.
В работе показано, что кларитромицин по сравнению с амоксициллин/клавуланатом не имеет преимуществ по влиянию на динамику содержания в бронхиальном регионе эластазы, о/гпротеиназного ингибитора, а2-макроглобулина.
Впервые обнаружено, что лечение ХОБЛ кларитромицином сопровождается значительным уменьшением активности кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте по сравнению с амоксициллин/клавуланатом.
Практическая значимость работы. В результате исследования показано, что кларитромицин является высокоэффективным препаратом при лечении обострения ХОБЛ у пациентов с 1-ІЙ стадиями болезни. Использование результатов работы позволит расширить показания к назначению кларитромицина, в частности он рекомендован для терапии больных III стадией ХОБЛ со 2 типом обострения в дозировке 250 мг 2 раза в сутки. При выборе эмпирической терапии обострения между амоксициллин/клавуланатом и кларитромицином, предпочтение следует отдавать кларитромицину, так как при лечении этим препаратом более выражено уменьшается продукция мокроты, более значимо снижается степень одышки при III стадии, улучшается сатурация крови кислородом у больных 1-І! стадий ХОБЛ.
Положения, выносимые на защиту
При применении в схемах лечения обострения ХОБЛ 1-ІЙ стадий как амоксициллин/клавуланата, так и кларитромицина у всех пациентов достигается положительный клинический эффект, заключающийся в уменьшении респираторных симптомов. Клинические различия результатов лечения обострения ХОБЛ кларитромицином по сравнению с амоксициллин/клавуланатом заключаются в меньшей продукции мокроты при I-III стадиях болезни, меньшей выраженностью одышки при III стадии, а при I—II стадиях большей сатурацией крови кислородом.
Положительная клиническая динамика обострения ХОБЛ при использовании как кларитромицина, так и амоксициллин/клавуланата сопровождается снижением активности эластазы, трипсиноподобных протеиназ в индуцированной мокроте. При лечении кларитромицином, по сравнению с амоксициллин/клавуланатом, в большей степени в бронхиальном регионе уменьшается активность трипсиноподобных протеаз при І-ІІ стадии болезни, активность эластазы к концу лечения снижается меньше. Лечение обострения ХОБЛ кларитромицином не влияет на активность арпротеиназного ингибитора и с^-макроглобулина, при этом значительно уменьшается активность кислотостабильных ингибиторов в индуцированной мокроте.
Кларитромицин при лечении обострения ХОБЛ оказывает системный положительный эффект на нейтрофильный и макрофагальный пулы лейкоцитов вследствие уменьшения деструктивного потенциала нейтрофилов в отношении биоструктур легких: в нейтрофилах крови и индуцированной мокроты уменьшается содержание катионных протеинов и миелопероксидазы; в индуцированной мокроте снижается содержание нейтрофилов и увеличивается количество макрофагов; уменьшается количество апоптотических нейтрофилов в индуцированной мокроте и в отпечатке «кожного окна».
Апробация работы. Материалы исследования доложены и обсуждены на VIII, IX международных конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск 2007, 2008), Европейском ежегодном респираторном конгрессе (Стокгольм, 2007), 9-й Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке (Москва, 2008), на проблемной комиссии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по пульмонологии, на заседаниях кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины.
Внедрение результатов исследования. Полученные результаты используются в работе отделения пульмонологии ОГУЗ Томская областная клиническая больница. Новые научные данные, полученные при выполнении исследования, используются в учебном процессе студентов лечебного факультета на кафедре госпитальной терапии с курсом спортивной медицины и физической реабилитации.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 печатных работ, из них 2 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 143 страницах машинописного текста, содержит 33 таблиц и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материалов и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (третья глава), обсуждения результатов (четвертая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 226 источников литературы, из которых 74 на русском языке, 152 на английском языке.
![Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс]](/i/i/4292/191202.png "Влияние полиморфизма гена CVP2С19 на эффективность лечения больных эрозивной гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью ингибиторами протонного насоса [Электронный ресурс] Морозов Сергей Владимирович")
