Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы. Роль психосоматического статуса в развитии эссенциальной артериальной гипертензии 20-80
1.1. Регуляция артериального давления 20-34
1.1.1. Роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе артериальной гипертензии 20-23
1.1.2. Адренорецепторная регуляция артериального давления 23-28
1.1.3. Депрессорные механизмы регуляции артериального давления 28-34
3.1.2. Патоморфология артериальной гипертензии 34-48
1.2.1. Изменение сосудов при артериальной гипертензии 34-41
1.2.2. Морфо-функциональные особенности ремоделирования сердечнососудистой системы у больных артериальной гипертензией 41-48
1.3. Соматические факторы риска развития артериальной гипертензии 48-80
1.3.1. Влияние основных и ряда дополнительных факторов риска на развитие и поражение органов-мишеней 49-57
1.3.2. Роль психоэмоционального напряжения в развитии эссенциальной артериальной гипертензии. Стресс-реактивность больных артериальной гипертензией 57-70
1.4. Гиперреактивность симпатической нервной системы и симпатолнтическая терапия как фактор, определяющий эффективность лечения гипертензии 71 -80
Глава 2. Материал и методы исследования 81-100
2.1. Клиническая характеристика больных 81 -89
2.2. Методы исследования 90-100
2.2.1. Антропометрия и психофизиологические исследования 90-93
2.2.2. Электроардиографические исследования 93-98
2.2.3. Эхокардиография с цветным дупплексным сканированием 98-100
Глава 3. Результаты собственных исследований 101-293
3.1. Клиническая значимость оценки психосоматического статуса у больных артериальной гипертензией 101 -165
3.1.1. Клинико-функциональный статус у лиц с артериальной гипертензией «белого халата» и больных артериальной гипертензией 101-121
3.1.2. Состояние личностной и реактивной тревожности у здоровых людей и больных артериальной гипертензией 122-127
3.1.3. Данные психологического исследования (тест ММИЛ) у здоровых людей и больных артериальной гипертензией 127-136
3.1.4. Клиническая значимость оценки психофизиологического статуса у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией 137-165
3.2. Частота встречаемости эссенциалыюй артериальной гипертензии и факторов ее риска у сотрудников уголовно-исполнительной системы города Кемерово 166-173
3.3. Взаимосвязь факторов сердечно-сосудистого риска с уровнем офисного артериального давления у сотрудников уголовно-исполнительной системы города Кемерово 174-176
3.4. Клиническая значимость ремоделирования сердечно—сосудистой системы у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией 177-207
3.4.1. Взаимосвязь структурных показателей сердца с клинико— функциональным статусом у больных больных эссенциалыюй артериальной гипертензией 177-188
3.4.2. Центральная гемодинамика у здоровых людей и больных эссенциалыюй артериальной гипертензией 189-199
3.4.3. Диастолическая функция левого желудочка сердца у здоровых людей и больных артериальной гипертензией 199-207
3.5. Клиническая значимость вариабельности ритма сердца и продолжительности интервала Q при холтеровском мониторировании ЭКГ у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией 207-241
3.6. Клиническая значимость ручной дозированной изометрической нагрузки и психоэмоциональной нагрузочной пробы «математический счет» в оценке уровня стрессреактивности здоровых лиц и больных артериалыюй гипертензией 242-274
3.7. Монотерапия селективным Р-блокатором бетаксалолом, агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином и антагонистом ангиотензин рецепторов эпросартана мезилатом у больных с артериальной гипертензией I—II степени, риском 2-3 275-293
Глава 4. Обсуждение 294-348
4.1. Особенности клинико-функционального статуса лиц с артериальной гипертензией «белого халата» и больных эссенциальной артериальной гипертензией 294-300
4.2. Ассоциации психологического профиля с клинико-функциональным статусом у нормотоников и лиц с артериальной гипертензий 300-305
4.3. Состояние психофизиологических функций у людей с артериальной гипертензией и их взаимосвязь с факторами ее риска 305-312
4.4. Факторы риска артериальной гипертензий и их ассоциации у сотрудников уголовно-исполнительной системы города Кемерово 312-317
4.5. Ремоделирование сердечно-сосудистой системы у пациентов с артериальной гипертензией «белого халата» и больных артериальной гипертензией 317-327
4.6. Ассоциации вегетативной регуляции ритма сердца и интервала Q с клинико-функциональным статусом больных артериальной гипертензией 327-336
4.7. Стрессреактивность здоровых людей и больных эссенциальной артериальной гипертензией 336-343
4.8. Клиническая эффективность агониста имидазолиновых рецепторов моксонидина, селективного р-адреноблокатора бетаксалола и антагониста ангиотензин I рецепторов эпросартана мезилата в монотерапии у больных артериальной гипертензией I—II степени риском 2-3 344-348
Заключение 349-355
Выводы 356-358
Практические рекомендации 358-359
Литература 360-419
- Адренорецепторная регуляция артериального давления
- Клиническая значимость оценки психофизиологического статуса у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией
- Монотерапия селективным Р-блокатором бетаксалолом, агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином и антагонистом ангиотензин рецепторов эпросартана мезилатом у больных с артериальной гипертензией I—II степени, риском 2-3
- Стрессреактивность здоровых людей и больных эссенциальной артериальной гипертензией
Адренорецепторная регуляция артериального давления
Одним из мощных существенных регуляторов тонуса сосудов является адренорецепторный аппарат, реализующий действие адреналина (А) и норадреналина (НА) на сосудистую стенку. Это действие определяется, прежде всего, плотностью адренорецепторов в сосудах. Концепция а- и [3-адренорецепторов была выдвинута в конце 1940-х гг., а в 1970-1980 гг. появились методы их непосредственного обнаружения [Шулутко Б.И., 2001]. Оказалось, что стимуляция [Зрадренорецепторов оказывает преимущественно сердечные эффекты, расслабляет мускулатуру кишечника и осуществляет липолиз; р2-адренорецепторов - расширение бронхов, расслабление мускулатуры матки, сосудов и гликогенолиз. Различие этих эффектов заключается в действии аутогенных трансмиттеров адреналина и норадреналина. pi-адренорецепторы имеют близкое сродство к адреналину и норадреналину и опосредуют стимулирующее влияние КА на сердце, рУ-адренорецепторы имеют более выраженное сродство к адреналину, обеспечивая устойчивую бронходилатацию [Коркушко О.В. и соавт., 1988].
f Разделение а-адренорецепторов на два подтипа было в значительной мере основано на их локализации по отношению к синапсам: постсинаптические а\- и пресинапаптические с .адренорецепторы. Последние исследования показали, что такое подразделение слишком упрощено. В постсинаптической области были обнаружены как а так и а2 -адренорецепторы, их стимуляция способствовала сужению кровеносных сосудов. Было показано, что стимуляция а2 -адренорецепторов приводит к существенному поступлению внеклеточного Са24" в клетку, в то время как для стимуляции аі-адренорецепторов этот процесс не столь выражен [Langer S., 1981].
Связь симпатической нервной активности с развитием АГ известна давно. Она может выражаться в возрастании концентрации плазменных катехоламинов, либо в увеличении количества адренергических рецепторов, типичных для АГ [Шулутко Б.И., 2001]. Эта особенность структуры была неоднократно прослежена в лимфоцитах у лиц с пограничной АГ, и в тромбоцитах при АГ [Boon N.A. et al., 1983]. Увеличение плотности а и Р-адренорецепторов было обнаружено и у спонтанно-гипертензивных крыс [Kanezik R. et al., 1989], причем тогда, когда крысы были еще нормотензивными [Sandier A. et al., 1986]. Результаты ряда исследований допускают, что повышение плотности ренальных а ] и (или) аг-рецепторов, приводящее к задержке Na+5 является одним из ранних механизмов развития генетически детерминированной АГ, при этом норадреналин способен вызвать гипертрофию миокардальных клеток in vitro [Шулутко Б.И., 2001].
В культуре клеток было показано, что гипертрофия кардиомиоцитов в ответ на катехоламины опосредуется через агадренорецепторы. В экспериментальных исследованиях установлено, что при гипертрофии сердца, индуцируемой гемодинамическим фактором (констрикцией абдоминального отдела аорты путем введения тирозина и субгипертензивных доз норадреналина) происходит увеличение плотности миокардиальных р 25 рецепторов и это предшествует развитию ГЛЖ [Парфенев Е.В. и соавт., 1991].
Кроме того, у пациентов с АГ найдена характерная позитивная корреляция между плотностью адренергических рецепторов в лимфоцитах и средним АД крови пациентов [Шулутко Б.И., 2001]. У спонтанногипертензивных крыс (SHR) в стадии закрепления АГ плотность сердечных Рі-адренорецепторов избирательно уменьшена, в то время как плотность р2-адренорецепторов не изменена или повышена [Michel N.C. et al., 1987]. Интересны попытки выяснения причин изменения плотности адренорецепторов. Так, у SHR плотность щ и осг-адренорецепторов была значительно выше, чем у нормотензивного контроля [Kanczik R. et al., 1987]. Тоже самое было обнаружено ещё у двух моделей генетически детерминированной АГ: соль-чувствительных [Pettinger W.A. et al., 1982] и SABRA-гипертензивных крыс. С другой стороны, ни в одной экспериментальной модели генетически не детерменированной АГ не наблюдалось повышения плотности ренальных ai и (или) (Хг-адренорецепторов [Kanczik R. et al., 1987].
В то время, как стимуляция почечных аі-адренорецепторов ведет к задержке Na+, функциональное значение ( -адренорецепторов до сих пор однозначно не выяснено. Результаты ряда исследований предполагают, что повышение плотности ренальных ai и (или) а2-адренорецепторов, приводящее к задержке Na+, является одним из ранних механизмов развития генетически детерминированной АГ [Шулутко Б.И., 2001].
Ряд авторов [Архнпова Н.А. и соавт., 1989] показали избыточно высокую активность САС при АГ, изменение регуляции и, очевидно, плотности р2 адренорецепторов. При этом отмечено, что генерализованный дефект р-рецепторной функции связан с поражением органов-мишеней в большей степени, чем с уровнем АД. Показано, что плотность Рг-адренергических рецепторов лимфоцитов уменьшается при инфузии простагландина Ег [Мичунина В.П. и соавт., 1989]. При увеличении возраста количество р-адренорецепторов также уменьшается, и снижается их сродство с агонистами [Коркушко О.В и соавт., 1989]. Было показано, что у больных с АГ с повышенной плотностью р-адренорецепторов в лимфоцитах нормализация АД с помощью антигипертензивных средств, не действующих прямо на Р-адренорецепторы, приводила к понижению их плотности [Brodde O.etal., 1987].
В целом активация СНС прямо и через РААС систему при АГ приводит, прежде всего, к трофическому эффекту на сердце и сосуды, в связи с чем катехоламины называют гормонами «миокардалыюй гипертрофии» [Шляхто Е.В. и соавт., 2003]. Недавно было показано, что уровень экскреции гормонов и медиаторов СНС у больных АГ сопряжен с видом ремоделирования левого желудочка и нарушением его архитектоники [Минушина Л.О. и соавт., 2000; Терентьев В.П. и соавт., 2001].
По мере прогрессирования структурных изменений в сердце происходит снижение чувствительности адренорецепторов. В отличие от генетически обусловленного увеличения плотности а-рецепторов, рост числа Р-рецепторов у больных АГ, по-видимому, является вторичным феноменом [Шулутко Б.И., 2001]. У молодых лиц с АГ было показано, что индекс массы миокарда левого желудочка ассоциировал со снижением плотности и функции р2-рецепторов, вероятно, вследствие компенсаторного механизма при гипертрофированных кардиомиоцитах [Calls J. et al., 2000]. Несколько ранее исследователи установили, что лица с АГ и ГЛЖ имеют нарушение симпатической иннервации в нижних и боковых областях левого желудочка [Kuwahara Т., et al., 1998]. В 2001 г. было подтверждено, что при умеренной и тяжелой АГ ГЛЖ ассоциирует с сердечными симпатическими расстройствами [Greenwood J.P., et al., 2001]. Важность этого положения обуславливает трофическая роль катехоламинов.
Контроль гемодинамики осуществляется не только адренергической, но и эндорфинергической системой [Шулутко Б.И., 2001]. При мягкой АГ уровень р-эндорфина плазмы крови значительно ниже, чем у нормотоников. Нарушение механизмов, контролирующих эти системы, может участвовать как в уменьшении плазменного Р-эндорфина, так и в формировании АГ. Показано, что симпатическая активность меняется в зависимости от уровня центральной дофаминергической активности [Musumeci V. et al., 1989],
Еще одним нейрогенным фактором регуляции гемодинамики считают допаминергическую систему [Шулутко Б.И., 2001]. Допамин обладает способностью влиять на натрийурез, сеть допаминергических нервных окончаний была выявлена в артериолах [Sanada Н., et al., 1997]. Предшественником допамина является дезокосифенилалаланин (ДОФА), а основными стимуляторами - ионы Na+.
Выделено 4 подтипа допаминергических рецепторов, ДА! (постсинаптические) рецепторы локализованы преимущественно в сосудистой стенке, ДДг (пресимпатические) - в нервных окончаниях. Оба эти типа рецепторов ответственны за снижение АД [Aperia A. et al., 1991]. Описывают также ДАз и ДА4-рецепторы, наибольшая их плотность обнаружена в ЮГА, что позволяет их связывать с регуляцией сосудистого тонуса [Sanada Н., et al., 1997]. Недавно были обнаружены ДА5-рецепторы, регулирующие, вероятно, психологические функции [Hollon T.R. et al., 2002]. Показано, что ДА5-рецепторы модулируют нейрональные каналы регуляции АД и могут быть ответственны за развитие некоторых форм АГ у людей.
К другим важным механизмам регуляции АД относится барорецепторный рефлекс. При повышении АД происходит стимуляция барорецепторов, локализированных в каротидном синусе и дуге аорты: сигналы от этих рецепторов передаются в вазомоторный центр, импульсы от которого приводят, в конечном итоге, к «уменьшению» работы сердца, вазодплатации и возвращению АД к нормальным значениям. Снижение АД (менее 60-70 мм. рт. ст.) приводит к «отключению» депрессорного механизма [Шулутко Б.И., 2001]. Высказываются предположения, что при стойком повышении АД изменяются нейрохимические механизмы передачи возбуждения внутри ядра солитарного тракта - области, где локализуются вторичные нейроны барорецепторной рефлекторной дуги [Durgam V. Et al., 1999].
Клиническая значимость оценки психофизиологического статуса у больных эссенциалыюй артериальной гипертензией
Наличие вариабельности в распространенности АГ среди различных групп населения требует существенного внимания в профессиональном отборе и оценке профессиональной пригодности как в период манифестации АГ, так и в стадии «предгипертонии». При этом важное значение приобретает изучение состояния психофизиологических показателей, тесно связанных с функциональным состоянием центральной нервной и сердечнососудистой систем. В связи с возросшим в последнее время интересом к состоянию когнитивных функций при АГ, в работе представлен их подробный анализ.
При оценке психофизиологического статуса обследованных людей были получены следующие результаты (таблица 3.1.4.1). Пациенты с АГ «б/х» отличались от здоровых людей по упомянутым параметрам существенным преобладанием «объема опережений» при оценке РДО, что свидетельствует о превалировании в ЦНС процессов возбуждения. Анализ результатов выполнения психофизиологических тестов у больных АГ продемонстрировал прогрессирующее, ассоциированное со степенью тяжести заболевания увеличение времени зрительно-моторных реакций, снижение их стабильности, ухудшение процессов координации, уровня внимания и объема кратковременной памяти. Обращает на себя внимание U-образная динамика «объема опережений» при оценке РДО. Это свидетельствует о преобладании у больных АГ I—II ст. в ЦНС функции процессов возбуждения и торможения - при тяжелой АГ. Этот факт подтверждается существенным увеличением «объема опаздываний» и их превалированием в РДО при III степени АГ.
С целью оценки взаимосвязей параметров клинического и психофизиологического статуса обследованных лиц был проведен ранговый и линейный корреляционный анализ, результаты которого представлены в таблицах 3.1.4.2-3.1.4.5.
Как видно из таблицы 3.1.4.2, скорость сложной зрительно-моторной реакции, функция внимания (корректурная проба) у здоровых людей находились в прямой корреляционной зависимости с возрастом, офисным АД и ИМТ. СЗМР также прямо ассоциировала с уровнем ЛТ. Координация имела обратные связи с возрастом, а кратковременная память - с возрастом, ИМТ и уровне/M РТ, оцененной с помощью теста «МС». Не было получено достоверных ассоциаций когнитивных функций у здоровых людей с уровнем сахара, фибриногена крови, порогом солевой чувствительности и липидным профилем.
При оценке взаимосвязи профиля ММИЛ с когнитивными функциями здоровых людей выяснилось, что СЗМР достоверно обратно связана с 8-ой шкалой профиля ММИЛ, процессы координации обратно ассоциируют со шкалами «невротической триады», а также 5, б, 7, 8, а функция внимания (корректурная проба) прямо связана с 3, 7, 8, 9 шкалами профиля.
У обследованных с АГ «б/х» (таблица 3.1.4.3) время простой и сложной зрительно-моторной реакции находилось в прямой связи с возрастом, ИМТ, уровнем ЛТ. Стабильность реакций, кроме того, коррелировала с офисным ДАД и отношением ОТ/ОБ. Процессы координации прямо коррелировали с офисным ДАД и обратно - с ОТ/ОБ. «Объем опережений» был прямо взаимосвязан с вкусовой солевой чувствительностью и обратно - с офисным САД, объем опаздываний - также обратно ассоциировал с уровнем офисного САД. Коэффициент точности памяти оказался связан с уровнем офисного ДАД, возрастом и обратно коррелировал с уровнем тревожности, оцененным с помощью теста «индивидуальная минута». Объем информации кратковременной памяти имел обратную связь с индексом ОТ/ОБ. Нарушения функции внимания прямо ассоциировали с возрастом, уровнем офисного САД, отношением ОТ/ОБ, уровнем ЛТ, РТ также с ИМТ и порогом солевой чувствительности.
Уровень ХСЛТШП у лиц с АГ «б/х» был прямо связан с длительностью ПЗМР (г=0,49; р 0,01) и временем корректурной пробы (г=0,32; р 0,05). Уровень ТГ крови прямо ассоциировали с временем ПЗМР (г=0,65; р 0,001), объемом опаздываний в РДО (г=0,37; р 0,05), длительностью корректурной пробы (функция внимания; г=0,50; р 0,01) и количеством ошибок (г=0,43; р 0,01).
На рисунке 3.1.4.1 представлена взаимосвязь времени ПЗМР со шкалами теста ММИЛ у лиц с АГ «б/х».
Стабильность ПЗМР у этих людей прямо коррелировала с 1 шкалой (г=0,36; р 0,05), 5 (г=0,34; р 0,05) и обратно - с 6-ой (г=-0,42; р 0,01).
Время СЗМР у лиц с АГ «б/х» (рисунок 3.1.4.2) было также отрицательно связано с I шкалой ММИЛ (соматизацией тревоги; (г=-0,61; р 0,001), 7 (фиксация тревоги г=-0,69; р 0,001), 4 (реализация эмоциональной напряженности ; г=-0,35; р 0,05) и прямо - с 9 (отрицание тревоги; г=0,41; р 0,05).
Стабильность времени СЗМР у лиц с АГ «б/х» существенно отрицательно коррелировала со 2-ой (г=-0,70; р 0,001), 3 (г=-0,62; р 0,01), 4 (г=-0,46; р 0,01), 6 (г=-0,70; р 0,001), 7 (г=-0,56; р 0,001), 8 (г=-0,88; р 0,001) шкалами профиля ММИЛ.
Координация (рисунок 3.1.4.3) имела существенные прямые связи с 1, 4, 5 шкалами профиля и обратные - с 3, 6, 9, 0 шкалами профиля ММИЛ.
Объем опережений в РДО, характеризующий выраженность процесса возбуждения у этих людей, находился в прямой связи с I (г=0,38; р 0,05), 3 (г=0,46; р 0,01), 7 (г=0,60; р 0,001) шкалами ММИЛ, а объем опаздываний, дающий информацию о функции торможения в ЦНС, отрицательно коррелировал с 3 (г=-0,46; р 0,01), 7 (г=-0,60; р 0,001), 8 (г=-0,68; р 0,001) шкалами и положительно - с 9 и 0 (г=0,53; р=0,58; р 0,001 соответственно) шкалами профиля ММИЛ.
Коэффициент точности памяти (рисунок 3.1.4.4) у обследованных с АГ «б/х» находился в средней прямой и обратной корреляционной связи с 1, 4, 5, 7, а также 3, 6, 9, 0 шкалами ММИЛ соответственно. Такой количественный показатель кратковременной памяти, как объем информации, был отрицательно связан только с 3-ей шкалой ММИЛ (г=-0,47; р 0,001). Время пробы Мюнстерберга, дающее информацию о функции внимания, у лиц с АГ «б/х» прямо коррелировало со 2-ой (г=0,35; р 0,05), 3-ей (г=0,62; р 0,001), 8-ой (г=0,44; р 0,01) шкалами, и обратно - с 5-ой шкалой профиля ММИЛ (г=-0,35; р 0,05). Количество ошибок при этой пробе у людей с АГ «б/х» находилось в обратной зависимости с 1-ой (г=-0,51; р 0,001), 4 (г=-0,54; р 0,001), 5-ой (г=-0,46; р 0,01), 7-ой (г=-0,61; р 0,001) шкалами профиля, психологическим профилем лиц с АГ «б/х» Примечание: значимость R при р 0,001. и в прямой - с 3-ей (г=0,54; р 0,001), 6-ой (г=0,57; р 0,001), 9-ой (г=0,42; р 0,01) и 0 (г=0,59; р 0,001) шкалами ММИЛ. Время корректурной пробы, также оценивающей состояние функции внимания, находилось в обратной связи с 4, 5, 6 и 0 шкалами профиля (г=-0,32; р 0,05; г=-0,34; р 0,05; г=-0,41 При сравнительном анализе полученных результатов видно, что лица с АГ «б/х» отличались от здоровых людей изменением характера, направленности и степени корреляционных психофизиологических взаимосвязей, что выражается в усилении обратных связей времени и стабильности зрительно-моторных реакций с рядом шкал «невротического» профиля ММИЛ, появлении прямых связей координации с 1 и 7-ой шкалами профиля, достоверных ассоциаций реакций опережения и опаздывания в РДО с 2, 3, 6, 7, 8, 0 шкалами профиля.
В отличие от здоровых людей, лица с АГ «б/х» характеризовались достоверными прямыми связями функции кратковременной памяти с 1, 4, 7 шкалами ММИЛ и обратными - с 3-ей, 6, 9, 0 шкалами. Функция внимания при АГ «б/х» оказалась прямо связана с выраженностью шкал «невротической» триады.
В связи с разноречивой информацией о степени связи гипертензивного статуса людей с объемом и выраженностью нарушений когнитивных процессов, в настоящем исследовании представлена развернутая оценка такой взаимосвязи у обследованных людей, начиная с АГ «б/х». На рисунке 3.1.4.6 представлена взаимосвязь СИ САД (т.е. степени ночного снижения САД) с когнитивными функциями у людей с АГ «б/х».
Из рисунка видно, что степень ночного снижения САД у лиц с АГ «б/х» обратно коррелировала с временем, стабильностью зрительно-моторных реакций, выраженностью функции возбуждения в ЦНС и вниманием. Степень ночного снижения ДАД имела достоверную среднюю обратную связь лишь с количеством опережений в РДО (г=-0,71; р 0,001) и ошибок при корректурной пробе (г=-0,55; р 0,001). Это свидетельствует о большей степени связи динамики суточного САД с когнитивными функциями при АГ «б/х» по сравнению с ДАД.
Монотерапия селективным Р-блокатором бетаксалолом, агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином и антагонистом ангиотензин рецепторов эпросартана мезилатом у больных с артериальной гипертензией I—II степени, риском 2-3
Высокая клиническая и прогностическая значимость симпатической гиперактивности и её влияние . на стресс-реактивность у больных эссенциальной артериальной гнпертензией послужили поводом к изучению возможностей коррекции повышенной симпатикотонии. С этой целью была изучена клиническая и стрессмодулирующая эффективность ряда современных препаратов, обладающих, по данным литературы, высокой комплаэнтностыо и симпатолитической активностью — бетаксолола, моксонидина и эпросартана мезилата в монотерапии. В литературе опубликованы единичные сообщения о влиянии бетаксалола и эпросартана на выраженность стрессорных изменений при моделированных физических и психоэмоциональных нагрузочных пробах, при этом отсутствуют данные о влиянии изучаемых препаратов на гемодинамическое обеспечение психоэмоционального стресса.
Группы пациентов, получавших монотерапию симпатолитическими агентами, были сопоставимы по возрасту, полу, индексу массы тела, наличию поражения органов-мишеней и длительности эссенциальной артериальной гипертензии (таблица 3.7.1). При этом больные, получавшие в качестве монотерапии моксонидин, отличались увеличением степени тяжести АГ по данным офисного АД (Р 0,05).
На рисунках 3.7.1-3.7.3 представлена клиническая эффективность изучаемых симпатолитических препаратом при их применении у обследованных людей в течение восьми недель в качестве монотерапии в стандартных дозах.
Из рисунков видно, что существенную клиническую эффективность после 8 - недельного курса монотерапии продемонстрировали моксинидин и бетаксолол. Так, в группе больных, получавших моксонидин, в дозе 0,2 мг уровень офисного САД снизился на 13,6% (Р 0,05), офисного ДАД - на 8,2% (Р 0,05). Среди лиц, получавших бетаксолол, ср. офисное САД уменьшилось на 9,9% (Р 0,05), ср. офисное ДАД на 7,5% (Р 0,05). Больные АГ, получавшие в течение 8 недель эпросартана мезилат в дозе 600 мг, продемонстрировали снижение офисного САД на 7,1% (Р 0,05) и ДАД на 7,4% (Р 0,05).
В таблице 3.7.2 представлены показатели СМАД у больных АГ на фоне лечения исследуемыми препаратами.
Из таблицы видно, что у больных АГ I-II ст, риском 2-3 симпатолитическая монотерапия моксонидином, бетаксололом и антагонистом АТ-1 рецепторов эпросартана мезилатом продемонстрировала высокую эффективность, со снижением средних значений и индексов гипертензии по данным CM-АД, уменьшением показателей вариабельности АД, преимущественно в дневные часы.
Динамика суточной вариабельности ритма сердца и количества желудочковых экстрасистол на фоне 8-недельного приема указанных препаратов представлена в таблице 3.7.3.
Из таблицы видно, что лечение симпатолитическими агентами в течение восьми недель ассоциировало с улучшением показателей вариабельности ритма сердца: увеличением общей мощности спектра, статистически значимым - на фоне монотерапии бетаксололом, мощности низкочастотных и достоверно - высокочастотных составляющих спектра, незначительным ограничением в спектре мощности колебаний очень низких частот. Обращает на себя внимание благоприятная динамика соотношения LF/HF на фоне лечения бетаксололом и эпросартана мезилатом, свидетельствующая об ограничении симпатического влияния на миокард и относительном усилении тонуса блуждающего нерва.
Монотерапия бетаксололом у больных АГ 1-Й ст. привела к статистически достоверному уменьшению количества желудочковых экстрасистол по данным CM-ЭКГ, что отражает его выраженный антиаритмический эффект.
В связи с установленной клинической и прогностической значимостью нагрузочных проб с физической и психоэмоциональной нагрузкой для функционального статуса и тяжести заболевания, а также взаимосвязи уровня симпатической реактивности с психосоматическими особенностями людей, явилась актуальной оценка динамики их стрессреактивности при лечении АГ симпатолитическими препаратами.
В таблице 3.7.4 представлены значения основных неинвазивных маркеров стрессреактивности в процессе восьминедельной монотерапии симпатолитическими агентами - агонистом имидазолиновых рецепторов моксонидином, Р-блокатором бетаксололом и блокатором АТ-1 рецепторов эпросартана мезилатом. Из таблицы видно, что при проведении курсов монотерапии все три препарата статистически высокодостоверно снизили уровень АД как в покое, так и на пике обеих нагрузочных проб.
При анализе показателей ВПМ, дифференцированно маркирующих тонус симпатической и парасимпатической нервной системы, оказалось, что терапия моксонидином была связана с существенным увеличением парасимпатического тонуса при пробе с дозированной физической изометрической нагрузкой. При этом как в состоянии покоя, так и на фоне проб регистрировалась тенденция к уменьшению ИНРС, маркирующего степень централизации регуляции ритма сердца.
Селективный Р-блокатор бетаксолол продемонстрировал в покое четкое достоверное ограничение симпатического тонуса; об этом свидетельствовало увеличение Мо и уменьшение АМо.
Подобный эффект, связанный с уменьшением уровня симпатической активности, был отмечен на фоне психоэмоциональной и физической нагрузочных проб.
Восьминедельная монотерапия антагонистом АТ-1 рецепторов эпросартана мезилатом также ассоциировала с уменьшением показателей симпатического тонуса (АМо, ИНРС) при пробах «МС» и «ИН».
Для изучения степени прироста показателей ВПМ и АД, обусловленных симпатической активацией, т.е. уровня истинной стрессреактнвпости при лечении АГ, был проведен сравнительный анализ динамики Мо, АМо, АХ, ИНРС и АД при пробе «МС» исходно и на фоне 8-недельной монотерапии симпатолитическими препаратами с разным механизмом действия.
На рисунке 3.7.4 представлены изменения основных показателей стресс-реактивности людей при проведении пробы «МС» через 8 недель монотерапии моксонидином.
Обращает на себя внимание статистически достоверное снижение симпатической реактивности на фоне 8-неделыюго приема моксонидина в дозе 0,2 мг/сутки, выражающееся в уменьшении прироста при пробе «МС» ИНРС и снижении АМо как показателя, отражающего симпатический канал регуляции ритмом сердца. При этом степень прироста АД на фоне пробы практически не изменилась и составила 19% САД и 12% ДАД.
На фоне 8-недельного лечения бетаксололом в дозе 10-20 лет (рисунок 3.7.5) было получено выраженное снижение степени прироста показателей, отражающих симпатический тонус в регуляции ритма сердца, без достоверных различий в степени изменения АД на фоне пробы «МС» (в %).
Стрессреактивность здоровых людей и больных эссенциальной артериальной гипертензией
Сравнительный анализ показателей ВПМ, зарегистрированный у обследованных людей перед проведением нагрузочных проб, продемонстрировал повышение тонуса симпатической нервной системы у пациентов с АГ «б/х» по сравнению со здоровыми людьми, без существенных различий при сравнении с больными АГ I ст. Эти данные отличаются от литературных, в которых утверждается, что симпатическая гиперреактивность у пациентов с АГ «б/х» отмечается значительно меньше, чем у больных АГ [Smith Р.А. et al., 2002]. Наиболее существенные изменения в регуляции ритма сердца в покое, оцененные с помощыо метода ВПМ, были выявлены у больных АГ Н-Ш ст. Можно полагать, что это свидетельствует о развитии симпатикотонии с параллельным снижением «защитного» вагусного компонента. Эти данные подтверждают литературные сообщения о том, что для больных АГ характерно развитие кардионейропатии со «стабилизацией» ритма сердца palatini P. et al., 2001; Шляхто Е.В. и соавт., 2003].
Заслуживают внимания данные корреляционного анализа показателей ВПМ с клинико-функциональным статусом обследованных людей. Из него видно, что степень гиперсимпатикотонии и уменьшения тонуса вагусного влияния на сердце существенно коррелируют с возрастом, уровнем офисного АД, давностью заболевания, ИМТ и ожирением по абдоминальному типу, уровнем ОХС, ТГ, ИА и реактивной тревожностью людей. Кроме того, АМо, отражающая степень симпатического влияния на миокард, прямо коррелирует с ММЛЖ, МОК и обратно — с показателем отношения Е/А, характеризующим развитие диастолической дисфункции I типа. Ряд авторов доказали четкую положительную связь гиперсимпатикотонии с наличием диастолической дисфункции при АГ [Martini G. et al., 2001] и у пациентов с феноменом АГ «б/х» [Cardillo С. et al., 1993]. Важным можно считать выявление прямой связи степени централизации ритма сердца с МОК и функцией торможения в ЦНС. Применение дозированной физической изометрической нагрузки и психоэмоциональной пробы «МС» у обследованных людей позволило выявить особенности патофизиологических механизмов, обеспечивающих стресс-реактивность у здоровых людей и больных с различными степенями АГ. Оказалось, что пациенты с АГ «б/х», по сравнению со здоровыми людьми, отличались ограничением их стресс-реактивности. Оно проявлялось в феномене «децентрализации» регуляции ритма сердца с уменьшением в процессе пробы таких показателей, как АМо, АХ и ИНРС. Степень увеличения ЧСС в процессе выполнения обеих проб у лиц с АГ «б/х» не отличалась от таковой у здоровых людей. Однако динамика АД при проведении нагрузочных тестов у с АГ «б/х» продемонстрировала более высокие значения АД на высоте пробы «МС». При этом обратило на себя внимание, что степень прироста как САД, так и ДАД на фоне нагрузочных тестов у лиц с АГ «б\х» не отличалась от здоровых людей, что свидетельствовало об адекватности их стресс-реактивности. В литературе имеются различные мнения по этому поводу: одни авторы утверждают, что эффект АГ «б/х» ассоциирован с измененной реактивностью в ответ на психоэмоциональные стрессы [Lantelme P. et al., 1998], а повышение АД при этом является предиктором будущей АГ [Carroll D. et al., 2003; Schneider G.M. et al., 2003]. Другие исследователи высказывают сомнения в правомочности этой гипотезы, не отмечая различий в реактивности у пациентов с АГ «б/х» и здоровых людей [Tsai P.S., 2003]. Некоторые авторы указывают на снижение симпатической активности у лиц с АГ «б/х» [Smith Р.А. et al., 2002]. Такие полярные мнения обусловлены использованием различных критериев диагностики стресс-реактивности. Одни исследователи судят об этом состоянии по пиковым значениям ЧСС и АД в процессе нагрузочных проб. Другие — по степени их изменений в сравнении с исходным уровнем. Тем не менее, считается установленным, что феномен АГ «б/х» обусловлен активацией симпатической нервной системы [Lantelme P. et al., 1997; Кобалава Ж.Д. и соавт., 2004], повышенным уровнем кортизола, эндотелина и кортикотропин-рилизинг-гормона [Tabeta I. et al., 2002]. Психоэмоциональная проба «МС» может являться его провокационным диагностическим тестом [Nakao М. et al., 1997].
Анализ показателей состояния центральной гемодинамики продемонстрировал увеличение УО, МОК, EF у здоровых людей и лиц с АГ «б/х» на фоне обеих проб, и статистически более значимое снижение ОПСС, у пациентов с АГ «б/х» в процессе выполнения пробы «МС». При этом увеличение сердечного выброса у обследованных людей было связано с повышением сократимости левого желудочка, уменьшением на высоте нагрузок КСО и четкой гиперкинетической перестройкой кровообращения. У здоровых людей было показано, что развитие гиперкинетического типа кровообращения в процессе нагрузочных проб обеспечивает наиболее адекватный уровень кровотока при меньшей энергетической задолженности [Сучков В.В., 1980].
Важным явилось выявление диастолической дисфункции левого желудочка при физическом и психоэмоциональном стрессах у людей с АГ «б/х» с констатацией соотношения Е/А менее 1 и ростом КДД. Существует мнение о связи симпатической гиперреактивности с эндотелиальной дисфункцией у пациентов с АГ «б/х», с одной стороны [Cardillo С. et al., 1998], и зарегистрированной при этом состоянии диастолической дисфункции левого желудочка в покое [Lacour С. et al., 1993] и в процессе нагрузочных проб [Cardillo С. et al., 1999]. Это связывают с увеличением ИМТ у лиц с АГ «б/х» и ранними структурно-функциональными изменениями сердца, предшествующими развитию АГ [Aeschbacher B.C. et al., 2001; Bohlender J. et al., 2001].
В нашем исследовании степень прироста ЧСС, АД и показателей центральной гемодинамики в процессе выполнения обеих проб у больных АГ уменьшалась в зависимости от степени тяжести болезни, в соответствие с правилом S. Wilder «исходной величины» [Власов В.В., 1994; Palatini P. et al., 1997]. При этом уровень симпатикотонии в процессе пробы был максимальным у больных П-Ш ст. АГ с достоверными различиями результатов тестов по ИНРС. Он был выше при выполнении пробы «ИН» у больных АГ II степени, и в процессе пробы «МС» при АГ III степени. Это свидетельствует о значимости этих тестов в диагностике стресс-зависимых патофизиологических сдвигов и возможности их клинического использования.. Ряд авторов, изучая гемодинамические реакции в ответ на психоэмоциональный стресс при «мягкой» АГ, свидетельствовали об их уменьшении по сравнению с пациентами с АГ «б/х» [Deter Н.С. et al., 2002], и не получили существенных различий в уровне АД, ЧСС и ОПСС по сравнению со здоровыми людьми [Tsai P.S. et al., 2003]. Важен, на наш взгляд, выявленный в исследовании факт ухудшения контрактильных свойств миокарда у больных АГ, начиная с I степени заболевания с тенденцией к снижению систолической функции левого желудочка сердца. В связи с этим в ряде недавних исследований было показано, что уже на стадии АГ I степени выявляется ухудшение перфузии сердца с появлением ишемии, возникающей при нагрузочных пробах [Hougton J.L. et al., 2003; Kozakova M. et al., 2003]. Наличие АГ при этом ассоциировано с гипертрофией и фиброзом миокарда, признаками ремоделирования сосудов и нарушением микроциркуляции [Struijker В.Н. et al., 2003], ранним маркером которых может быть микроальбуминурия [Plavinik F.L. et al., 2002].
Обращает на себя внимание факт неадекватного роста ОПСС на 5-ой минуте периода восстановления у лиц с АГ «б/х» и больных тяжелой АГ. Ряд авторов связывает появление этого феномена с явлением «перераспределения» кровотока, имеющимся при сердечно-сосудистых заболеваниях [Лукьянов В.Ф. и соавт., 2003].
При анализе взаимосвязи стресс-реактивности обследованных людей с их клинико-функциональным статусом выяснились следующие моменты: «пиковые» показатели симпатического и парасимпатического тонуса в регуляции сердечного ритма в процессе выполнения обеих проб (АМо и X, а также уровень ЧСС и АД) имели отрицательные корреляционные связи с возрастом, уровнем офисного АД, ИМТ, ожирением по абдоминальному типу. Особенностью психоэмоциональной нагрузочной пробы явилась прямая корреляцинная связь показателей симпатического тонуса на её фоне с ТГ плазмы крови и уровнем РТ. В ряде работ было показано, что концентрация кортизола положительно коррелирует с уровнем ТГ плазмы [Fredrikson М. et al., 1993], а стресс-реактивность - с уровнем ОХС и ХЛПВП, при этом уровень свободных жирных кислот и ТГ обусловлены метаболистическими эффектами симпатической стимуляции [Bacher Е.А. et al., 2002].
