Содержание к диссертации
ВВЕДЕНИЕ 5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 46
ГЛАВА 3 СОДЕРЖАНИЕ АНГИОГЕННЫХ ФАКТОРОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ИБС ДО ОПЕРАЦИИ: КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНЫЕ СОПОСТАВЛЕНИЯ.
3.1. Исходный уровень факторов ангиогенеза 53
3.2. Влияние сопутствующей патологии на экспрессию ангиогенных факторов
3.3. Ангиогенез и состояние коронарного русла: лабораторно - ангиографические параллели 62
3.4. Оценка взаимосвязи между эхо кардиографическими показателями и содержанием ангиогенных цитокинов в плазме крови больных ИБС 65
3.5. Влияние фармакотерапии на уровень ангиогенных факторов в плазме крови больных ИБС 67
ГЛАВА 4 ОПЕРАТИВНОЕ ВМЕШАТЕЛЬСТВО КАК ФАКТОР, ВЛИЯЮЩИЙ НА УРОВЕНЬ АНГИОГЕННЫХ ЦИТОКИНОВ 71
ГЛАВА 5 СОДЕРЖАНИЕ ПРЕДШЕСТВЕННИКОВ НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ В ПЛАЗМЕ КРОВИ БОЛЬНЫХ ИБС ДО И ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ АКШ
4.1. Дооперационный уровень proANP и proBNP у больных ИБС 76
4.2. Динамика уровня предшественников натрийуретических пептидов в плазме крови больных ИБС после операции АКШ в условиях искусственного кровообращения 86
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 90
ВЫВОДЫ 102
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ
Введение к работе
Многочисленные результаты специальных эпидемиологических исследований свидетельствуют, что ишемическая болезнь сердца является на сегодняшний день основной причиной смертности среди взрослого населения, а также возникновения и прогрессирования сердечной недостаточности.. За последние 30 лет структура смертности от сердечнососудистых заболеваний в России практически не изменилась - около 90% случаев приходится на ИБС и мозговой инсульт, что делает заболевания сердечно-сосудистой системы одной из наиболее актуальных проблем современной кардиологии.
Пациенты, у которых стандартная антиангинальная терапия не приносит облегчения, нуждаются в проведении интервенционных процедур, таких как ангиопластика или аорто-коронарное шунтирование. И хотя эффективность хирургического лечения ИБС давно доказана и ни у кого сомнения не вызывает, остается немалое число пациентов, помочь которым подобным способом невозможно ввиду диффузного характера поражения сосудов сердца. Внедрение в клиническую практику так называемого терапевтического ангиогенеза позволило расширить возможности лечения ИБС. Введение в организм ангиогенных факторов способствует развитию коллатерального русла в ишемизированном миокарде, что само по себе или в сочетании с хирургической реваскуляризацией миокарда может явиться альтернативным способом лечения больных, страдающих тяжелой формой ишемической болезни сердца.
Изучение ангиогенеза вышло за рамки эмбриологии и привлекло внимание клиницистов впервые среди онкологов. Идея использования антагонистов факторов роста сосудов в терапевтических целях была предложена J. Folkman в 1971 г 25 ., и заключалась в торможении опухолевого роста путем подавления кровоснабжения опухоли под воздействием анти-ангиогенных факторов. Позже родилась противоположная идея - использовать ангиогенез для улучшения перфузии в зоне ишемии. (Takeshita S., Zheng L., Brogi E, et al. 199411051). Дальнейшие исследования выявили рядцитокинов, ответственных за неореваскуляризацию в опухолевых образованиях, воспалительных очагах и ишемизированных тканях (Folkman J.,1984123 ). Согласно современным представлениям, основными факторами ангиогенеза являются: кислый (aFGF) и основной (bFGF) фибробла-стные факторы роста агнгиопоэтин, гепарин-связанный эпидермальный фактор роста (HB-EGF), трансформирующий бетта фактор роста (TGF-b), сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и некоторые другие. (Freedman S.B., Isner J.M. , 2002 7). Особый интерес представляет семейство факторов VEGF, представленное 7 изоформами и имеющее несколько типов специфических рецепторов, степень экспрессии которых тесно связана с выраженностью тканевой ишемии. Интересно, что эндотелиаль-ные клетки обладают рецепторами для VEGF но продуцируют VEGF только в состоянии аноксии. В отличие от других факторов роста, стимулирующих пролиферацию многих типов клеток, VEGF является селективным митогеном для эндотелия (Ferrara N., Houck К., Jakeman L., 199912 1). Именно представители последнего семейства цитокинов, а также FGF являются наиболее часто используемыми в экспериментах и клинических испытаниях ангиогеными факторами.
Существует несколько теорий, объясняющих антиишемический эффект ангиогенных факторов (в частности VEGF): увеличение плотности сосудов микроциркуляции на единицу ткани; рост перфузионного давления дистальнее развившихся коллатералей; обратное развитие дисфункции эндотелия (улучшение вазодилятации в ответ на внутренние стимулы).
В настоящее время в арсенале исследователей имеются как ре-комбинантные факторы роста сосудов, так и генетические конструкции, содержащие вирусные векторы или плазмидную ДНК, ответственную за синтез ангиогенных факторов и несколько путей их введения: интрамио-кардиальный, внутрикоронарный, внутримышечный и сисіемньїй внутривенный (Losordo D.W., Vale P.R., Symes J.F., et al., 19991691). В испытаниях на животных доказана безопасность этих факторов и их эффективность в устранении экспериментально вызванной ишемии (Takeshita S., Zheng L.P., Brogi Е., et al. 1994 1 5\). Проводимые в настоящее время клинические испытания находятся во второй фазе, некоторые — уже завершены, но уже сейчас полученные результаты позволяют говорить об эффективности терапевтического ангиогенеза (уменьшение зоны ишемии, рост фракции выброса, переход пациентов в более благоприятный функциональный класс стенокардии. (Grines C.L., Watkins M.W., Helmer G., et al 2002р"; Hedman M., Hartikainen J., Syvanne ML, et al, 20031381). Тем не менее, в области исследования терапевтического ангиогенеза остается немало вопросов: какие клинические и лабораторные показатели позволят ожидать максимального эффекта от применения ангиогённных цитоки-нов? В какие сроки после острых коронарных событий лучше их применять? Как влияет сопутствующая патология, по своему патогенезу и этиологии тесно связанная с ИБС, на эффективность проводимой терапии? Какие антиангианльные препараты и как влияют на экспрессию ангиогенных факторов?
Не менее актуальной в клинической практике является своевременная диагностика сердечной недостаточности на ранних стадиях ее разви-тия и в случаях сложных дифференциально-диагностических ситуаций. Хроническая сердечная недостаточность распространена весьма широко, по приблизительным оценкам ею страдают около 2% населения развитых стран, и процент пациентов с сердечной недостаточностью драматически увеличивается с каждым годом. В связи с этим большую актуальность представляет поиск универсального и доступного маркера для диагностики ХСН. Одним из наиболее перспективных направлений в этой области является определение содержания натрийуретических пептидов в плазме крови больных сердечной недостаточностью. Три натрийуретических пептида - предсердный натрийуретический пептид (ANP), мозговой натрийу-ретический пептид (BNP) и С-натрийуретический пепид (CNP) идентифицированы у человека (Sagnella G. А., 1998 D) . Все они являются гормонами, играющими важную роль в регуляции водно-солевого обмена и і поддержании гомеостаза в организме. Известно, что уровень BNP коррелирует с повышением конечно-диастолического давления в полости левого желудочка, что определяет развитие симптомов ХСН, таких как одышка, сниженная толерантность к нагрузкам и развитие отечного синдрома (Maisel А., 2001171 ). В свою очередь продукция ANP определяется степенью растяжения миокарда предсердий, что делает ANP косвенным маркером сердечной недостаточности. (Bucldey М.. et al., 2002f). В настоящее время в арсенале исследователей появилась возможность определять уровень предшественников натрийуретических пептидов — proANP и proBNP. Установлено, что их диагностическая надежность в диагностике ранних стадий СН может быть выше чем у собственно ANP и BNP. Тем не менее крайне мало данных о диагностической ценности proANP и proBNP в раннем послеоперационном периоде после операций на сердце с применением искусственного кровообращения.
Учитывая все вышеизложенное, целью работы было изучение экспрессии ангиогенных факторов и предшественников натрийуретических пептидов у больных с различными формами и вариантами течения ише-мической болезни сердца и определение критериев отбора больных для проведения терапевтического ангиогенеза.
В соответствии с данной целью были поставлены следующие задачи:
1. Выявить зависимость уровня ангиогенных факторов в плазме крови от вариантов течения ИБС, а также наличия сопутствующей патологии (мультифокальный атеросклероз, артериальная гипертензия, сахарный диабет, гиперхолестеринемия).
2. Определить взаимоотношение между содержанием стимулирующих ангиогенез факторов (VEGF, bFGF, PDGF-BB) и клинико- инструментальными данными у больных с различными формами ишемиче-ской болезни сердца.
3. Определить влияние наиболее распространенных фармпрепаратов (нитратов, беттаблокаторов, статинов), применяемых в терапии ИБС, на уровень ангиогенных цитокинов в плазме крови.
4. Оценить возможность применения маркеров сердечной недостаточности - proANP и proBNP у больных ИБС до и после оперативного вмешательства.
5. Изучить влияние хирургической реваскуляризации миокарда на процесс ангиогенеза и уровни предшественников натрийуретиче-ских пептидов (proANP и proBNP).
Научная новизна: впервые в отечественной медицине представлена комплексная оценка экспрессии ангиогенных факторов у больных ИБС в сочетании с такими сопутствующими заболеваниями, как гипертоническая болезнь, гиперхолестеринемия,сахарный диабет; установлено влияние ряда антиангинальных препаратов на уровень ангиогенных факторов в плазме крови больных ИБС. Разработан диагностический алгоритм для отбора пациентов на процедуру терапевтического ангиогенеза.
В результате проведенного анализа установлено, что уровень предшественников натрийуретических пептидов (proANP и proBNP) коррелирует с функциональным классом сердечной недостаточности, фракцией выброса миокарда левого желудочка, индексом массы миокарда ЛЖ, индексированным конечно-диастолическим объемом левого желудочка. Выявлено достоверное повышение концентрации предшественников натрийуретических пептидов на 21 сутки после операции АКШ в отсутствие прогрессирования сердечной недостаточности у прооперированных пациентов.
Автор выражает глубокую благодарность своим научным руководителям академику Лео Антоновичу Бокерия и Марине Викторовне Еремеевой , а также Елене Зеликовне Голуховой за предоставленную возможность выполнить данную работу и всестороннюю поддержку.
