Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Острый коронарный синдром без подъема сегмента ST - современное состояние проблемы (обзор литературы) 17
1.1. Современные взгляды на патогенез острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 17
1.2. Стратификация риска острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 20
1.3. Современные подходы к лечению острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 23
1.3.1. Дезагреганты 23
1.3.1.1. Аспирин 24
1.3.1.2. Клопидогрел 25
1.3.2. Антитромбины 27
1.3.2.1. Нефракционированный гепарин, механизм действия и фармакологические свойства 27
1.3.2.2. Низкомолекулярные гепарины, механизм действия и фармакологические свойства 29
1.3.2.3. Антикоагулянты непрямого действия, механизм действия и фармакологические свойства 31
1.3.3. Ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (статины), механизм действия и фармакологические свойства 33
1.4. Современное представление о патофизиологических механизмах развития хронической сердечной недостаточности как осложнения перенесенного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST и возможностях ее коррекции 38
1.5. Прогноз острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST 43
ГЛАВА 2. Материал и методы исследования 45
2.1. Объект исследования 45
2.1.1. Протокол исследования по первому этапу «Сравнительная эффективность лечения ОКСБП ST в условиях кардиологического и терапевтического отделений многопрофильного стационара»: дизайн исследования, критерии включения в исследование, распределение больных по группам, клиническая характеристика групп 45
2.1.2. Дизайн исследования по второму этапу исследования 49
2.1.3. Общая характеристика основной группы и группы сравнения по второму этапу исследования «Эффективность и безопасность приема кардостена у больных ХСН, перенесших ОКСБП ST» 50
2.2. Методы исследования 55
2.2.1. Методика исследования по первому этапу «Сравнительная эффективность лечения ОКСБП ST в условиях кардиологического и терапевтического отделений многопрофильного стационара» 55
2.2.2. Методы клинического и лабораторно-инструментального обследования по второму этапу исследования «Эффективность и безопасность приема кардостена у больных ХСН, перенесших ОКСБП ST» 57
2.3. Статистическая обработка результатов исследования 58
ГЛАВА 3. Сравнительная эффективность лечения острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST в условиях кардиологического и терапевтического отделений многопрофильного стационара (результаты исследования) 59
3.1. Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ОКСБП STB исследуемых группах 59
3.2. Сравнительная оценка диагностических мероприятий в исследуемых группах, проведенных в условиях кардиологического стационара и терапевтического отделения многопрофильного стационара 62
3.3. Сравнительная оценка лечебных мероприятий в исследуемых группах, проведенных в условиях кардиологического стационара и терапевтического отделения многопрофильного стационара 67
3.4. Сравнительная оценка «конечных точек» в исследуемых группах 71
3.4.1. Сравнительная оценка «конечных точек» на этапе госпитализации 71
3.4.2. Сравнительная оценка «конечных точек» через 1 год после рандомизации 73
3.4.3. Сравнительная оценка «конечных точек» через 5 лет после рандомизации 75
ГЛАВА 4. Оптимизация лечения хронической сердечной недостаточности как осложнения перенесенного острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST (результаты исследования) 79
4.1. Характеристика исходного состояния пациентов основной группы и группы сравнения 79
4.2. Влияние кардостена на клиническое состояние больных, качество жизни и толерантность к физической нагрузке в течение периода наблюдения 81
4.3. Влияние кардостена на морфо-функциональные параметры сердца 86
Обсуждение результатов 89
Выводы 116
Практические рекомендации 118
Список литературы 119
- Современные взгляды на патогенез острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
- Ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (статины), механизм действия и фармакологические свойства
- Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ОКСБП STB исследуемых группах
- Влияние кардостена на клиническое состояние больных, качество жизни и толерантность к физической нагрузке в течение периода наблюдения
Введение к работе
Актуальность темы. Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей патологией в структуре общей заболеваемости, инвалидизации и смертности трудоспособного населения большинства развитых стран. В России сердечнососудистые заболевания составляют 56,5% в общей структуре смертности населения (В.А. Дудко, Р.С. Карпов, 2003; С.А. Бойцов и соавт., 2007). Угроза возникновения неблагоприятных коронарных событий, в том числе и смерти, наиболее высока при обострениях ИБС (Е.И. Чазов, 2002). По результатам регистров ОКС в последние годы увеличилась частота ОКС без подъема сегмента ST (ОКСБП ST) в сравнении с ОКС с подъемом сегмента ST, что, возможно, связано с изменением тактики лечения и проведением профилактики ИБС в течение последних 20-ти лет (К.А. Fox et al., 2002; F.G. Kushner, E.M. Antman, 2003). Прогноз при ОКС остается неблагоприятным: госпитальная летальность выше у больных ИМ с подъемом сегмента ST, чем у больных ОКСБП ST (7% против 5% соответственно), но через 6 месяцев смертность одинакова при обоих состояниях (12% против 13% соответственно) (К.А. Eagle et al, 2004), а через 4 года наблюдения частота смерти в 2 раза выше среди больных, перенесших ОКС (К.А. Fox etal, 2002).
Большинство исследований посвящено вопросам диагностики и лечения нестабильной стенокардии (М.Я. Руда, 2000; А.Р. Burke, A.L. Nang, 1997). Однако остается ряд важных вопросов, которые до сих пор изучены недостаточно: клиническая структура нестабильной стенокардии, продолжительное проспективное наблюдение за больными, перенесшими нестабильную стенокардию; не проводились исследования по сравнительной эффективности оказания медицинской помощи в терапевтическом и специализированном кардиологическом стационарах. Кроме того, в Рекомендациях ВНОК от 2001 г., в Обновлении рекомендаций от 2004 г., а также в Рекомендациях ВНОК от 2008 г., неоднократно подчеркивается положение, согласно которому диагностика и стратегия лечения больных в целом определяется, исходя из возможностей лечебного учреждения. В связи с отставанием российского здравоохранения от современных систем здравоохранения развитых стран встает вопрос о возможности применения этих рекомендаций в условиях реальной практики российского здравоохранения (О.А. Аверков, Н.А. Грацианский, 2002), основной особенностью которой является то, что 80% пациентов указанной категории госпитализируются в терапевтические отделения многопрофильных стационаров. Поэтому был проведен сравнительный анализ диагностических и лечебных мероприятий, а также эффективности лечения по частоте неблагоприятных коронарных событий на этапе госпитализации, через 1 год и через 5 лет наблюдения у больных ОКСБП ST в терапевтическом и специализированном кардиологическом стационарах. Подобные отечественные исследования по сравнительному анализу были проведены лишь в отношении «инвазивных» и «неинвазивных» кардиологических стационаров (А.Д. Эрлих, Н.А. Грацианский и соавт., 2008, 2009).
Процессы ремоделирования ЛЖ у больных, перенесших ОКС, способствуют развитию ХСН, что повышает риск смерти пациентов. Однолетняя смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29% (М.О. Даниелян, 2001). Современная метаболическая концепция ХСН, пришедшая на смену
гемодинамической, предполагает влияние множества нейрогормональных компенсаторных механизмов, активирующих внутриклеточные механизмы, ведущие к прогрессированию дисфункции миокарда, гипертрофии, ремоделированию и апоптозу клеток (А.Т. Тепляков и соавт., 2006, 2007). В последнее время в терапии ХСН предпочтение отдается комбинированной медикаментозной терапии. Одним из возможных объяснений отсутствия значительного снижения смертности больных ХСН в условиях реальной клинической практики при применении иАПФ является то, что они не могут полностью подавить повышенную функциональную активность РААС. До недавнего времени снижение активности РААС было возможно через блокаду ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ), рецепторов ангиотензина II (антагонисты рецепторов ангиотензина II) и рецепторов альдостерона (блокаторы рецепторов альдостерона). В многоцентровых международных проспективных сравнительных исследованиях (TRANSCEND, ONTARGET), посвященных изучению действия сартанов на конечные точки, не было доказано преимуществ сартанов перед иАПФ по действию на конечные точки; не удалось доказать преимуществ комбинированной терапии (иАПФ и сартаны) в сравнении с терапией одними иАПФ (CHARM и ValHeFT). Все вышеизложенное определяет необходимость поиска новых путей влияния на активность РААС. Разработка препаратов, содержащих сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту AT і -рецептора ангиотензина II, представляется одним из возможных путей блокады РААС. Молекулярной мишенью этого препарата является С-концевой фрагмент рецептора ангиотензина II 1-го типа. Внутриклеточный (С-концевой) фрагмент играет важную роль в трансдукции сигнала (фосфорилирование, определяющее долгосрочные эффекты ангиотензина), интернализации рецептора. Эффекты AT II включают долгосрочную регуляцию сосудистого тонуса, процессы ремоделирования сосудистой стенки. Интернализация является важной частью рецепторного цикла и одним из видов регуляции трансдукции сигнала AT П. По данным экспериментальных исследований, этот препарат обладает кардиопротекторным эффектом на модели ХСН. В ходе единичных клинических исследований, проведенных В.В. Иваненко, Н.А. Давыдовой, Ю.М. Лопатиным (2004), изучена эффективность этого препарата у пациентов ХСН. Несмотря на очевидную аналогию с существующими синтетическими блокаторами AT і -рецепторов, антитела к AT і -рецепторам относятся к принципиально новому классу лекарственных препаратов - на основе сверхмалых доз антител, для которых показано сочетание высокой экспериментальной эффективности и безопасности. Однако на сегодняшний день практически нет клинических исследований, позволяющих судить об эффективности препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту AT!-рецептора ангиотензина II (кардостена), при ХСН, развившейся как осложнение ИБС.
Таким образом, высокая смертность, неблагоприятный прогноз определяют актуальность своевременной диагностики с целью оценки степени риска и оптимизации методов лечения ОКСБП ST.
Цель исследования: оценить в сравнительном аспекте лечебно-диагностические мероприятия и частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений за время госпитализации, а также за годовой и пятилетний периоды
наблюдения у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST, госпитализированных в порядке неотложной помощи в терапевтическое отделение многопрофильного стационара и в специализированное кардиологическое отделение с целью оптимизации оказания медицинской помощи указанной категории больных. Задачи исследования:
Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: летальности, рецидивов стенокардии, развития инфаркта миокарда с зубцом Q, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда у больных ОКСБП ST на этапе госпитального периода в условиях специализированного кардиологического отделения и терапевтического отделения многопрофильного стационара.
Изучить частоту развития неблагоприятных коронарных событий: рецидивов стенокардии, повторных инфарктов миокарда, внезапной коронарной смерти, необходимости процедуры реваскуляризации миокарда у больных ОКСБП ST через 1 год и через 5 лет после рандомизации в условиях кардиологического отделения и терапевтического отделения многопрофильного стационара.
Оценить в сравнительном аспекте объем диагностических и лечебных мероприятий, проведенных у больных ОКСБП ST в условиях специализированного кардиологического отделения и терапевтического отделения многопрофильного стационара.
С целью оптимизации оказания медицинской помощи больным ОКСБП ST, течение которого осложнилось развитием хронической сердечной недостаточности, оценить эффективность и безопасность использования принципиально нового препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТУрецептора ангиотензина II, у этой категории больных в добавлении к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности.
Научная новизна. Впервые в сравнительном аспекте проанализирован объем лечебно-диагностических мероприятий для оценки степени риска, эффективности лечения и частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений за время госпитализации, а также за периоды наблюдения 1 год и 5 лет у больных ОКСБП ST, госпитализированных в порядке неотложной помощи в терапевтическое отделение многопрофильного стационара и в специализированное кардиологическое отделение.
Показано, что на этапе госпитализации и через 1 год от госпитализации частота неблагоприятных исходов выше в группе больных, пролеченных в терапевтическом отделении, за счет большей частоты смертельных исходов, инфарктов миокарда и рецидивов стенокардии, чем в кардиологическом отделении. Через 5 лет от госпитализации частота неблагоприятных исходов выше в группе больных, пролеченных в терапевтическом отделении, за счет большей частоты инфарктов миокарда.
Установлено, что объемы обследования и лечения, выполненного пациентам ОКСБП ST в терапевтическом отделении по сравнению с кардиологическим отделением, недостаточны с учетом современных требований, указанных в национальных рекомендациях ВНОК по лечению ОКСБП ST.
Впервые проведено исследование клинической эффективности и безопасности препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТУ рецептора ангиотензина II, и показано, что добавление его к стандартной терапии
хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших ОКСБП ST, приводит к улучшению сократительной функции левого желудочка и клинико-психологического статуса пациентов, тем самым способствуя оптимизации лечения и профилактике прогрессирования хронической сердечной недостаточности.
Практическая значимость. Внедрение результатов исследования позволит повысить эффективность лечения и добиться ранней клинической стабилизации состояния у больных ОКСБП ST с высоким риском ранних коронарных осложнений.
Основные положения, выносимые на защиту:
На этапе госпитализации, а также через 1 год от госпитализации частота неблагоприятных сердечно-сосудистых событий выше в группе больных ОКСБП ST, пролеченных в терапевтическом отделении, за счет большей частоты смертельных исходов, инфарктов миокарда и рецидивов стенокардии.
Частота неблагоприятных коронарных событий через 5 лет от госпитализации в группе больных ОКСБП ST, пролеченных в терапевтическом отделении, выше по сравнению с таковой в группе больных, пролеченных в кардиологическом отделении за счет большей частоты инфаркта миокарда.
Сложившаяся практика обследования и лечения больных ОКСБП ST в реальных условиях практического здравоохранения г. Томска в целом не соответствует современным рекомендациям по лечению этой категории больных.
Оптимизация лечения путем добавления препарата, содержащего сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту ATi-рецептора ангиотензина II, к стандартной терапии хронической сердечной недостаточности у больных, перенесших ОКСБП ST, осложнившегося развитием хронической сердечной недостаточности, приводит к улучшению глобальной сократимости и диастолической функции левого желудочка, а также к улучшению клинического состояния, психологического статуса и улучшению оценки качества жизни.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностическую практику клиник ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ, ММЛПУ «Городская больница №1», а также в педагогический процесс на кафедре терапии усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МОРФ.
Апробация диссертации состоялась на заседании кафедры терапии усовершенствования врачей ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ (протокол №8 от 24.09.2009) и на заседании научно-экспертного совета при диссертационном совете Д 001.036.01 НИИ кардиологии СО РАМН (протокол №271 от 3.11.2009). Диссертация рекомендована к защите.
Основные материалы исследования доложены на XIII научно-практической конференции с международным участием «Актуальные вопросы кардиологии» с симпозиумом «Сердечно-сосудистые заболевания в условиях Севера и Дальнего Востока» (Тюмень, 2006); II Съезде кардиологов Сибирского Федерального округа (Томск, 2007); межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008); VIII Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения в многопрофильном лечебном учреждении» (С-Петербург, 2007); межрегиональной
научно-практической конференции «Актуальные проблемы кардиологии» (Томск, 2008); Итоговых научно-практических конференциях ФГОУ ВПО «Томский военно-медицинский институт» МО РФ (2007, 2008, 2009); Российском Национальном конгрессе кардиологов «Повышение качества и доступности кардиологической помощи» (Москва, 2008); III конгрессе «Сердечная недостаточность-2008» (Москва, 2008); Международном конгрессе по гериатрической кардиологии и неинвазивной визуализации сердца совместно с XVI ежегодной научно-практической конференцией «Актуальные вопросы кардиологии» (Тюмень, 2009); Объединенном съезде кардиологов и кардиохирургов Сибирского федерального округа с международным участием (Томск, 2009); Всероссийской научно-практической конференции «Облитерирующие заболевания сосудов: проблемы и перспективы» (Кемерово, 2009); XV Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов (Москва, 2009); IV конгрессе «Сердечная недостаточность-2009» (Москва, 2009).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 20 научных работ, из них 1 статья - в рецензируемом журнале.
Структура и объем диссертации. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов, 2 глав собственных результатов исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, который содержит 272 источника: 118 отечественных и 154 иностранных, иллюстрирована 31 таблицей и 7 рисунками.
Современные взгляды на патогенез острого коронарного синдрома без подъема сегмента ST
Острый коронарный синдром (ОКС) - это период обострения коронарной болезни сердца. ОКС представляет собой совокупность клинических симптомов, позволяющих заподозрить острый инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию [87]. Исходя из этого определения, ОКС включает в себя все формы острого инфаркта миокарда (ИМ): с подъемом и без подъема сегмента ST, инфаркт миокарда, диагностированный по изменениям ферментов, по биомаркерам, по поздним ЭКГ-признакам, а также нестабильную стенокардию.
В основе всех этих клинических проявлений обострения коронарной болезни сердца лежит единый патофизиологический процесс — тромбоз коронарной артерии в области атеросклеротической бляшки при ее разрыве/эрозии или эрозия эндотелия коронарной артерии с последующими дистальными тромбоэмболиями и с различной степенью дистальной окклюзии пораженной коронарной артерии [162]. Деструкция атеросклеротической бляшки под образовавшимся тромбом выявляется в 75% случаев ОКС [19, 20]. Вероятнее всего, появление симптомов ОКС связано с разрывом или эрозией бляшки и последующим непосредственно за ним процессом тромбообразования в коронарной артерии [42]. Согласно результатам исследований, эрозия атеросклеротических бляшек чаще встречается у женщин, ее выявляют в 40% случаях внезапной коронарной смерти и в 25% случаев острого инфаркта миокарда [162].
Повреждение покрышки атеросклеротической бляшки происходит как вследствие чисто механического воздействия кровотока, так и из-за воздействия на ее покрышку протеолитических ферментов при макрофагеальной инфильтрации бляшки, указывающей на развитие воспалительного процесса в области бляшки [191, 241]. Признаком последнего является определение активированных Т-лимфоцитов в месте разрыва и тучных клеток по краям бляшек [213], а цитокины Т-лимфоцитов способствуют пролиферации гладкомышечньгх клеток в этой зоне [240]. При разрыве атеросклеротической бляшки тромб проникает в глубину бляшки, в связи с чем она быстро увеличивается в размерах, прогрессирует. При эрозии крышки бляшки тромб прикрепляется к поверхности этой бляшки, не проникая в глубокие ее слои. Содержимое бляшки, особенно богатое липидами и тканевым фактором ее ядро, попадая в кровоток при разрыве ее покрышки, приводит к изменению функциональных свойств тромбоцитов и к запуску коагуляционного каскада с образованием тромбина. Тромбоциты активируются через связывание с выделившимся из бляшки коллагеном и фактором Виллебранда, происходит их агрегация, синтез тромбоксана А2, высвобождение аденозиндифосфата и активация гликопротеина ПЬЯПа, который связываясь с фибриногеном, способствует дальнейшей агрегации тромбоцитов [271]. Тромбин активирует V, VIII и XIII факторы свертывания, в результате происходит дополнительная активация тромбоцитов, стабилизация сгустка фибрина, дальнейшее образование тромбина. В результате образуется белый тромб, обогащенный тромбоцитами, или красный тромб.
При фрагментации слабоустойчивого «белого» тромба миграция тромбоэмболов по кровотоку вплоть до артериол и капилляров может привести к развитию мелкоочаговых инфарктов.
При условии полной окклюзии коронарной артерии тромбом развивается ИМ с зубцом Q, при неполной окклюзии — ИМ без зубца Q. В результате спазма коронарной артерии или в сочетании спазма с пристеночным тромбозом, частично окклюзирующим просвет коронарной артерии, развивается клиническая картина нестабильной стенокардии. Таким образом, тромбоз представляется ведущим патогенетическим фактором в развитии ОКС.
Термин «острый коронарный синдром» используется для диагностики и обозначения состояния больных ишемической болезнью сердца в течение периода с момента появления клинических симптомов, характерных этому состоянию, и до установления окончательного диагноза одного из перечисленных состояний. Появление термина «острый коронарный синдром» было вызвано необходимостью терминологически выделить острое состояние этой категории больных, выбирать лечебную тактику до установления окончательного диагноза и подразумевает необходимость лечения этих пациентов как больных инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией.
По клиническим и электрокардиографическим признакам выделяют две основные формы ОКС: с подъемом и без подъема сегмента ST, требующие разной лечебной тактики, т.к., несмотря на возможную некоторую схожесть субъективной клинической симптоматики (боль или дискомфорт в грудной клетке), в основе их лежат разные степени выраженности одного и того же патофизиологического процесса — нарушения кровотока в коронарных артериях. Так, у больных ОКС со стойким подъемом сегмента ST или «новой», впервые возникшей блокадой левой ножки пучка Гиса, имеет место острая полная окклюзия коронарной артерии, требующая срочного восстановления просвета артерии путем проведения эффективной тромболитической терапии или прямой ангиопластики - чрескожного коронарного вмешательства.
У второй категории больных ОКС отсутствует подъем сегмента ST, но вследствие острой ишемии миокарда на ЭКГ могут регистрироваться изменения сегмента ST и зубца Т: стойкие или преходящие депрессия сегмента ST, инверсия, сглаженность или псевдонормализация зубца Т. В ряде случаев на ЭКГ могут вообще отсутствовать «ишемические» проявления. Лечебная тактика в отношении таких больных зависит от степени риска и тяжести состояния больного и заключается в устранении ишемии; при этом отсутствует необходимость в тромболитической терапии, т.к. она не эффективна.
Больные ОКСБП ST должны находиться под наблюдением с целью правильной диагностики итогового состояния в завершении периода острой ишемии миокарда. Острая ишемия миокарда в зависимости от тяжести и продолжительности может завершиться как нестабильная стенокардия, когда в итоге не развивается некроз миокарда, или вследствие продолжительной или очень тяжелой острой ишемии разовьется некроз миокарда, так называемый инфаркт миокарда без подъема сегмента ST, при котором не формируется на ЭКГ зубец Q, или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ. Для правильной диагностики этих состояний и своевременной коррекции лечебной тактики таким больным необходимо динамическое наблюдение за ЭКГ и уровнями маркеров некроза миокарда: сердечными тропонинами и MB креатинфосфокиназы.
Ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А редуктазы (статины), механизм действия и фармакологические свойства
Фермент З-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А-редуктаза (ГМГ-КоА-редуктаза) катализирует начальные и промежуточные стадии биосинтеза холестерина (превращение ГМГ-КоА в мевалонат). Первый ингибитор был получен из пенициллинового грибка Penicillium citrinum. Из этого вещества был получен первый статин — мевастатин. Позже были получены ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — производные грибков («естественные» статины) - ловастатин; симвастатин; правастатин. Затем появились сообщения о синтетических статинах (флувастатин, Novartis Pharma, Швейцария); церивастатин и аторвастатин.
Первичным местом действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы является печень. Подавление синтеза холестерина в печени ведет к увеличению «плотности» рецепторов ЛПНП и катаболизма холестерина ЛПНП, возможно некоторое угнетение образования ЛПНП в результате уменьшения синтеза их предшественников в печени. В результате снижается концентрация холестерина в гепатоцитах.
Доказано, что снижение уровня ЛПНП стабилизирует атеросклеротическую бляшку и препятствует локальному тромбозу, так как окисленные ЛПНП являются одним из основных факторов, способствующих разрыву атеросклеротической бляшки, вызывают повреждение поверхностного слоя бляшки, продукцию медиаторов воспаления и стимуляцию моноцитов [97]. Поэтому окисленные ЛПНП являются мощным стимулятором воспаления и последующих изменений атеросклеротической бляшки. Кроме того, окисленные ЛПНП подавляют транскрипцию тромбомодулина — поверхностного рецептора эндотелия, играющего ключевую роль в комплексе гемостазиологических реакций.
В патогенетической терапии ИБС необходим контроль за показателями липидного спектра [178]. В многочисленных крупных исследованиях доказано, что статины являются эффективными средствами коррекции гипер- и дислипидемии. Быстрый клинический эффект статинов связан, прежде всего, со стабилизацией атеросклеротической бляшки, в том числе за счет улучшения функционального состояния эндотелия сосудов, с уменьшением вероятности спастических реакций, с влиянием статинов на гемостаз и процессы воспаления [22 ,44, 157]. Грацианский Н.А. в обзоре, посвященному анализу эффективности статинов у больных ИБС, пишет о том, что клинический эффект статинов (в частности, уменьшение риска развития ИМ) наступает быстрее, чем достигается стабилизация атеросклеротической бляшки по данным повторных коронароангиографий [22]. Исходя из анализа данных литературы, наиболее вероятной причиной быстрого эффекта этих препаратов является не только снижение уровней ОХ и холестерина ЛПНП, но и так называемые нелипидные или плейотропные эффекты [40, 102]. Наиболее важным является способность статинов влиять на нарушенную функцию артериального эндотелия, причем эндотелиальную дисфункцию статины корригируют опосредованно через нормализацию липидного спектра крови или с помощью прямого воздействия на эндотелий (вне зависимости от воздействия на липидный спектр крови) [90, 102]. Последнее и считается плейотропным эффектом [170]. Ингибирование ГМГ-КоА-редуктазы статинами усиливает экспрессию эндотелиальной NO-синтетазы вне зависимости от гиполипидемической активности препарата [128, 129, 130]. Восстанавливая нормальную функцию эндотелия, симвастатин выступает в роли сосудорасширяющего средства на месте самого препятствия кровотоку [229]. Выявленный феномен может явиться одним из главных объяснений механизма антиишемического действия липидкорригирующей терапии [4, 200]. Также известно, что статины обладают сложным влиянием на пролиферацию гладкомышечных клеток стенки артерии [54]. Способность подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток, а также миоцитов имеет прямое отношение к подавлению наклонности стенки артерии к атеросклерозу, поскольку именно пролиферация клеток стенки артерий является начальным этапом заболевания. В последнее время все больше подтверждений получает гипотеза о важной роли воспаления и иммунных реакций организма в генезе атеросклероза и, особенно, его осложнений и обострений [31]. Практически все известные факторы риска потенцируют развитие воспалительного процесса, основным признаком которого является наличие в липидном пятне (ранние стадии) макрофагов и лейкоцитов и синтез провоспалительных медиаторов (цитокины, молекулы адгезии и другие).
Так как статины, согласно экспериментальным данным, способствуют стабилизации атеросклеротических бляшек не только вследствие снижения содержания липидов крови, но и за счет более быстро развивающихся эффектов, в частности, противовоспалительных и антиагрегантных, эта способность явилась одним из оснований к их применению у больных с ОКС в период госпитализации [172].
Второе и, возможно, даже более веское основание - сведения о том, что начало активной гиполипидемическои терапии во время госпитализации из-за обострения болезни повышает «приверженность» больных к лечению статинами и повышает вероятность длительного применения ими этих средств. Действительно, в это время пациенты психологически наиболее готовы осознать необходимость применения профилактических вмешательств, способных предупредить рецидив обострения и преждевременную смерть [195].
В Российских рекомендациях по лечению ОКСБП ST подчеркивается, что терапия статинами должна быть начата без промедления, в период госпитализации [31] в связи с тем, что при длительном применении они существенно снижают смертность и частоту осложнений у больных с высоким и средним уровнем ХС ЛПНП.
Сравнительная клинико-демографическая характеристика больных ОКСБП STB исследуемых группах
По первому этапу исследования анализ историй болезней осуществлен путем выделения ряда параметров. У всех пациентов учитывались: демографические показатели - пол, возраст; анамнестические данные — стаж ИБС, наличие в анамнезе ИМ, наличие таких факторов риска ИБС, как артериальная гипертензия, сахарный диабет, отягощенная наследственность, курение. Анализу подверглись клинические данные: диагнозы при поступлении и при выписке с установлением класса НС по классификации Е. Braunwald, сроки госпитализации, особенности лечения, наличие ХСН, нарушений ритма, операций реваскуляризации, критериев нестабильности изменений на ЭКГ, показатели периферической крови, биохимические показатели по исследованию липидного спектра, уровня гликемии, определению маркеров некроза миокарда, данные инструментальных методов исследования - ЭхоКГ, ВЭМ, рентгенография органов грудной клетки, холтеровского мониторирования. Показатели были взяты из историй болезней архивов НИИ кардиологии СО РАМН и ММЛПУ «Городская больница №1» в период 2000-2005 годы. Данные по отдаленной летальности были предоставлены областным Управлением статистики Администрации Томской области. Для удобства анализа были использованы такие понятия, как «конечная точка» и «комбинированная точка». Конечными точками (первичные критерии оценки) определены такие документальные события, как смерть, ИМ, PC, потребность в прямой реваскуляризации миокарда (посредствам чрезкожной транслюминальной коронарной ангиопластики - ЧТКА или аортокоронарного шунтирования). Под комбинированной конечной точкой понимали развитие всех случаев в совокупности смерти, и/или крупноочагового ИМ, PC, потребность в прямой реваскуляризации миокарда. Основными критериями эффективности лечения ОКСБП ST считались конечные точки: смерть, ИМ, PC, операция реваскуляризации, а также комбинация исходов на этапах госпитального периода.
Инфаркт миокарда диагностировали в случае появления на ЭКГ новых патологических зубцов Q в двух смежных отведениях, повышения активности КФК более чем на 50% от величины последнего измерения (при условии, что уровень подъема превышал две нормальные величины). PC определяли как любые загрудинные боли, требующие возобновления инфузии нитроглицерина или гепарина. Реваскуляризация была показана больным, у которых выявляли поражение ствола левой коронарной артерии, трехсосудистое поражение, стеноз левой передней нисходящей артерии (75%). Клиническое течение ОКС оценивали по данным общепринятых физического, рентгенологического, электро- и эхокардиографического исследования, лабораторных методов исследования. Вторичным критерием оценки являлась безопасность лечения. Основными признаками этого критерия были сильное и слабое кровотечение, тромбоцитопения (тромбоцитов менее 100,0-109/л), аллергические реакции. Кровотечение классифицировали как сильное, если оно приводило к падению гемоглобина 40 г/л, требовало гемотрансфузии, являлось интракраниальным или кровотечением, повлекшим смерть или прекращение исследуемого лечения. Для оценки малых кровотечений (геморрагических осложнений) измеряли размеры гематом в местах инъекций гепарина на передней брюшной стенке. Слабые (малые) кровотечения определяли, как гематомы в местах подкожных инъекций гепаринов, превышающие в диаметре 5 см. Больные были приглашены на контрольный осмотр через 1 год и 5 лет от госпитализации.
Во всех случаях использовались общеклинические, лабораторные, инструментальные, лучевые и параклинические методы исследования. Динамика клинического состояния пациентов включала оценку жалоб (с учетом изменения частоты приступов стенокардии в неделю, потребности в НТГ, вариабельности АГ, толерантности к физической нагрузке), анамнестических, физических данных. Все пациенты, включенные в исследование, как было указано выше, давали свое информированное согласие на проспективное наблюдение. Использовались следующие инструментальные методы исследования: электрокардиография выполнялась в состоянии покоя в 12 стандартных отведениях в положении «лежа» с помощью аппарата ECG 9130 К фирмы «NIHON KOHDEN», Япония; эхокардиография выполнялась исходно и через 6 месяцев от начала приема препарата в состоянии покоя по стандартной методике (Р.Я. Абдуллаев, 1998; Н.Б. Шиллер, 2005) [108] на аппарате Acuson 128 ХР 10 (США) с помощью линейного датчика с частотой излучения 3,5 МГ [55].
Визуализация структур сердца осуществлялась из левого парастернального и апикального доступов по длинной или короткой осям в положении больного на левом боку и на спине. Использовались М- и Б-модальные режимы и допплерография в импульсном режиме по стандартной методике в соответствии с рекомендациями Американского Эхокардиографического Общества [1,7]. Изучались показатели глобальной систолической функции ЛЖ: степень укорочения передне-заднего размера ЛЖ в систолу (ФУ), фракция выброса (ФВ), ударный объем (УО), минутный объем кровотока (МОК), ударный индекс (УИ), сердечный индекс (СИ), конечный систолический (КСО) и конечный диастолический объемы (КДО). Определялись нарушения локальной сократимости, размеры камер сердца и толщина стенок.
Влияние кардостена на клиническое состояние больных, качество жизни и толерантность к физической нагрузке в течение периода наблюдения
Несмотря на достигнутые успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний и, в частности ИБС, смертность больных ОКС остается высокой [18, 113]. В последнее десятилетие было проведено достаточно значительное количество исследований, многие из которых являются крупными рандомизированными контролируемыми исследованиями, посвященными изучению лечения ОКСБП ST (PRISM, PARAGON, GISTOIV-ASC и др.) [15, 16]. Обычно эти исследования носили характер сравнительных при изучении эффективности отдельных препаратов или схем лечения. Как правило, они не дают верного и полного представления о реальном положении дел по диагностике и лечению больных ОКС в связи с тем, что часть пациентов выпадает из поля зрения этих исследований из-за ограничений выбора больных, регламентирующих отбор больных, согласно строгим критериям, соответствующим каждому из таких исследований.
Регистры острых коронарных синдромов, составленные в последние годы, начиная с 2000 года, у нас в стране и за рубежом обычно включают больных ОКС, прошедших лечение преимущественно в специализированных кардиологических отделениях стационаров или кардиологических научных центрах (Российские регистры ОКС 2000-01 и 2003 годов, РЕКОРД, OASIS, GRACE, PREVENIR, RIKS-ША, PRAIS-UK, EHS-ACS-II, CRUSADE) [17, 165, 187,230,231].
В условиях реального здравоохранения РФ среди госпитализированных больных ОКС лишь небольшая часть больных госпитализируется в кардиологические центры и отделения - немногим более 20%. Основное количество больных ОКСБП ST получают помощь в терапевтических отделениях, куда обычно госпитализируются в порядке скорой помощи [24, 34, 35, 66].
В 2001 году были опубликованы российские рекомендации «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ», разработанные комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов на основе Рекомендаций рабочей группы Европейского кардиологического общества, а в 2004 году опубликовали обновление этих Рекомедаций [49, 58, 189, 190].
Стационары, оказывающие неотложную помощь и проводящие госпитальный этап лечения больных ОКСБП ST, в зависимости от различных условий финансирования и оснащенности имеют разные возможности по выполнению Рекомендаций [14]. Наиболее квалифицированную помощь по диагностике и лечению, разумеется, могут получить больные ОКСБП ST в условиях отделений неотложной кардиологии научных центров, владеющих возможностью проведения инвазивной диагностики и внутрикоронарных вмешательств [185, 186]. В худшей ситуации оказывается основной поток больных ОКСБП ST (около 80%), поступающий в порядке скорой помощи в терапевтические отделения стационаров [26]. А так как именно при ОКСБП ST возможно предупредить ближайшие и отдаленные неблагоприятные исходы заболевания, особенно крупноочаговый инфаркт миокарда и смерть, то качество диагностики и лечения, зависящее от возможностей стационара, играет определяющую роль в развитии исходов ОКСБП ST [238] .
В Рекомендациях по лечению ОКСБП ST указывается, что «выбор лечебной стратегии зависит от риска развития ИМ или смерти». Правильно оценить риск можно с. помощью клинических, электрокардиографических, биохимических, эхо- и ангиографических данных при их неоднократных повторных регистрациях. При этом отсутствие полного комплекса вышеперечисленных, данных, в связи с недостаточными диагностическими возможностями стационара, ведет к недоучету степени риска и, как следствие, к ошибочной тактике лечения [14].
Оценка степени риска (стратификация риска) неблагоприятных событий производится согласно шкалам, в которых регистрируемые факторы оцениваются по балльной системе. Общепризнанными являются шкалы, разработанные на данных международных исследований у больных ОКС — это ТІМІ 11В (Thrombolysis in Myocardial Infarction) [137] и GRACE (Global Registry of Acuta Coronary Events) [187].
Для проведения качественной терапии требуется наличие на оснащении стационара полного набора препаратов в соответствии с Национальными рекомендациями по лечению ОКСБП ST (БАБ и нитраты в растворах для внутривенного введения, НФГ и НМГ, тиенопиридины, инфузоматы для введения гепарина) [58].
Даже полноценная медикаментозная оснащенность стационара не является гарантом качества и рациональности проведения медикаментозной терапии, так как для обеспечения последнего требуется лабораторный мониторинг АЧТВ, мониторинг ЭКГ, АД, неоднократные повторные контрольные анализы маркеров некроза миокарда. При необходимости, при неудаче консервативной терапии, стационар должен иметь возможность оптимально быстрой организации для больного инвазивной диагностической и лечебной тактики.
Одной из целей нашего исследования было оценить и сравнить тактику лечения и частоту неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений за время госпитализации у больных с ОКСБП ST, госпитализированных в порядке неотложной помощи в терапевтическое отделение многопрофильного стационара и в специализированное кардиологическое отделение.
![Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс]](/i/i/4404/191770.png "Диагностика гибернирующего миокарда и прогностические аспекты коронарной эндоваскулярной и консервативной тактики лечения больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST и стабильной стенокардией [Электронный ресурс] Лавров Алексей Геннадьевич")
![Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс]](/i/i/4301/198864.png "Эффективность и безопасность лечения аспирином и сочетания его с оральными антикоагулянтами у больных острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST [Электронный ресурс] Зимина Наталья Николаевна")
